FI88032C - Mangan(ii)kelat av n,n'-dipyridoxyldiaminderivat och kontrastmedelpreparat foer nmr-tagning daerav - Google Patents
Mangan(ii)kelat av n,n'-dipyridoxyldiaminderivat och kontrastmedelpreparat foer nmr-tagning daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI88032C FI88032C FI882126A FI882126A FI88032C FI 88032 C FI88032 C FI 88032C FI 882126 A FI882126 A FI 882126A FI 882126 A FI882126 A FI 882126A FI 88032 C FI88032 C FI 88032C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bis
- pyridoxal
- acid
- manganese
- chelate
- Prior art date
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 265
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 21
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 190
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 claims description 95
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 claims description 95
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 claims description 94
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 manganese (II) ions Chemical class 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- RICKKZXCGCSLIU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methyl]amino]ethyl-[[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN(CCN(CC(O)=O)CC=2C(=C(C)N=CC=2CO)O)CC(O)=O)=C1O RICKKZXCGCSLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 11
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910018663 Mn O Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910003176 Mn-O Inorganic materials 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 3
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018648 Mn—N Inorganic materials 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- ULEAQRIQMIQDPJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diamine Chemical compound CCC(N)CN ULEAQRIQMIQDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- DBBUVLSRTWYISN-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-cycloheptane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCCC[C@H]1N DBBUVLSRTWYISN-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- MVTAAUNISXMHJU-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-cyclooctane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCCCC[C@H]1N MVTAAUNISXMHJU-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- MYJQGGALXPHWLV-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-cyclopentane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H]1N MYJQGGALXPHWLV-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical class OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXMDRBFGLICTJD-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical class CC1=CC(CO)=CNC1=O SXMDRBFGLICTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000556720 Manga Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- WTBIAPVQQBCLFP-UHFFFAOYSA-N N.N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O Chemical compound N.N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O WTBIAPVQQBCLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIKIZFAWXFMDV-UHFFFAOYSA-N NCCOP(OP(O)=O)=O Chemical compound NCCOP(OP(O)=O)=O LSIKIZFAWXFMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RGTXVXDNHPWPHH-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-diamine Chemical compound CC(N)CCN RGTXVXDNHPWPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- CNFDGXZLMLFIJV-UHFFFAOYSA-L manganese(II) chloride tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Mn+2] CNFDGXZLMLFIJV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003223 pyridoxals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8 8 0 32 N,Ν'-dipyridoksyylidiamiinijohdannaisen mangaani(II)ke-laatti ja sitä sisältävä NMR-kuvauksen varjoainevalmiste Tämä keksintö kohdistuu uusiin mangaani (II)kelaat-5 teihin ja niitä sisältäviin ydinmagneettisessa resonans-sikuvauksessa (NMRI) käytettäviin varjoainevalmisteisiin. Erityisesti tämä keksintö kohdistuu N,N'-dipyridoksyyli-diamiini-N,N'-dietikkahapon mangaani(II)kelaatteihin ja niiden suoloihin ja näitä kelaatteja sisältäviin NMRI-me-10 netelmien varjoainevalmisteisiin.
Kelaatteja on käytetty annettaessa huonosti liukenevia suoloja lääkkeissä ja vasta-aineina poistettaessa myrkkyjä raskasmetallien tai raskasmetalli-isotooppien myrkytystapauksissa. Kelaatteja on myös käytetty jakamaan 15 radioisotooppeja kehon eri alueille kuvausta ja radiote-rapiaa varten. Viime aikoina on esitetty kelaatteja yhdessä paramagneettisten varjoaineiden kanssa käytettäväksi NMRI:n yhteydessä.
Paramagneettiset metalli-ionit ovat säännöllises-20 ti myrkyllisiä konsentraatioissa, joita tarvitaan NMRI- :ssä, niiden tuominen kehoon kelaattien muodossa tekee ne fysiologisesti siedettävämmiksi. Tämä vaatii, että ke-laatti kykenee pitämään metalli-ionin tiukasti kelaatti-rakenteessa, eli kelaatin muodostumisvakion täytyy olla ; 25 erittäin suuri fysiologisessa pH:ssa. Paramagneettisen metallikelaatin täytyy myös olla riittävän liukeneva, jotta kuvausta varten tarvittava määrä voitaisiin antaa järkevinä tilavuuksina. Tavallisia antotapoja ovat oraalinen, suonensisäinen ja peräruiske.
30 Koska jotkut paramagneettiset metalli-ionit voivat vapautua kehossa, jopa sopivista pysyvistä kelaateista, paramagneettiset metalli-ionit, joita luonnostaan esiintyy kehossa, ovat suositeltavia. Mangaania on luonnostaan kehossa pieninä määrinä, ja mangaani(II)ionit olisivat 35 toivottavia paramgneettisia aineita, jos ne voisivat muo- 2 8 G 032 dostaa pysyviä, liukoisia kelaatteja. Koska kuitenkin mangaani(II) on pysymätön joko pelkistävien tai hapettavien aineiden läsnä ollessa, uskottiin kaikkien hapettavan tai pelkistävän ryhmän sisältävien kelatoivien ainei-5 den olevan hyödyttömiä mangaanitII):n kanssa johtuen Mn- (II)-kelaatin hapetus-pelkistysreaktioista.
Tämä keksintö tarjoaa uuden, erittäin pysyvän man-gaani(II)kelaatin, joka täyttää yllä esitetyt vaatimukset.
10 NMRI-varjoaineiden historian ja tekniikan tason yhteenvedon ovat esittäneet Valk, J. et ai., Basic Principles of Nuclear Magnetic Resonance Imaging, Elsevier, New York 1985, s. 109-114. Mainitussa julkaisussa kuvataan myös NMRI:n kuvauslaitteita ja menetelmiä. Julkai-15 sussa kuvataan raudan, mangaanin ja gadoliniumin kelaatteja etyleenidiamiinitetraetikkahapon (EDTA) ja dietyyli-amiinitriamiinipentaetikkahapon (DTPA) kanssa. Gadoli-niumia ei kuitenkaan luonnostaan esiinny kehossa ja sen pitkän ajan myrkyllisyystutkimukset ovat vielä kesken.
20 Tässä julkaisussa lueteltuihin paramagneettisiin materiaaleihin kuuluvat molekyylit, joissa on parittomia elektroneja: typpioksidi (NO); typpidioksidi (N02); ja molekulaarinen happi (02). Näihin kuuluvat myös ionit, joissa on parittomia elektroneja, eli ionit "siirtymäsar-25 jasta". Lueteltuihin ioneihin kuuluvat Mn2*, Mn3*, Fe2*,
Fe3*, Ni2*, Cr2*, Cu2*, lantanidisarja, johon kuuluvat gadolinium ja europium, ja nitroksidin pysyvät vapaat radikaalit (NSFR), kuten pyrrolidiini-NSFR ja piperidiini-NSFR. Myrkyllisyysongelmien on esitetty olevan pääasial-30 linen ongelma monien paramagneettisten materiaalien yhteydessä .
Alkyleenidiamiinikelaattien käyttöä erilaisten paramagneettisten ionien kanssa on kuvattu US-patentissa 4 647 447. Ferrioksamiini-paramagneettisia varjoaineita .35 on kuvattu US-patentissa 4 637 929. Mangaani(II) sisältyy 3 8 G 032 luetteloon sopivista paramagneettisista metalli-ioneista käytettäväksi erilaisten kelatoivien aineiden kuten EDTAn, DTPAn ja aminoetyylidifosfonaatin polysakkaridi-johdannaisten kanssa PCT-hakemusjulkaisussa nro W085/0554 5 (hakemus nro PCT/GB85/00234). Pysyviä radioaktiivisia diagnostisia aineita, jotka sisältävät ""Te:n kelatoituna N-pyridoksaali-alfa-aminohappojen tai pyridoksaalisuolan kanssa, on kuvattu US-patenteissa 4 313 928, 4 440 739 ja 4 489 053.
10 Taliaferro, C. et ai. kuvaavat julkaisussa "New multidentate ligands. 22. N,N'-dipyridoxyethylenediamine-N,N'-diacetic adic: a new chelating ligand for trivalent metal ions", Inorg. Chem. 23 (1984) s. 1188-1192 Ν,Ν'-di-pyridoksietyleeniamiini-N,Ν'-dietikkahapon (PLED) kehi-15 tystä kelatoivana aineena trivalenttisille metalli- ioneille. Muut kuvatut kelatoivat yhdisteet ovat Ν,Ν'-etyleenibis-2-(o-hydroksifenyyli)glysiinin (EHPG) ja N,N'-bis(l-hydroksibentsyyli)etyleenidiamiini-N,N'-dietikkahapon (HBED) Fe(III)-kelaatit. PLEDin, HBEDin, 20 EHPG:n ja EDTAn kelaattien ominaisuuksia kupari-, nikke li-, koboltti-, sinkki-, rauta-, indium- ja galliumionien kanssa vertaillaan. Tutkimuksen PLEDin rakenteesta ovat esittäneet Taliaferro, C. et ai., Inorg. Chem. 24 (1985) s. 2408-2413. Green, M. et ai., Int. J. Nucl. Med. Biol.
' 25 .12(5) (1985) s. 381-386, kuvaavat PLEDiä kelatoivana ai neena valmistettaessa galliumista ja indiumista radiofar-maseuttisia aineita, ja esittävät yhteenvedon PLEDin kelaattien ominaisuuksista Ga(III):n, In(III):n ja Fe- (III):n kanssa.
30 Tämän keksinnön mukaisia kelaatteja muodostavissa yhdisteissä on aromaattinen hydroksiryhmä, minkä vuoksi niiden käyttökelpoisuus kelatoivina aineina mangaanit II)-ioneille ei ollut odotettua; tällaisten aromaattisten hydroksiryhmien voisi odottaa reagoivan oksidanttina man-35 gaani(II)ionin kanssa tavanomaisella tavalla hapettaen 4 8 C 032 mangaani(II)ionin korkeampaan valenssiin. Frost, et al., J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) s.530, kuvaavat Mn(II)-kelaa-tln muodostusta EHPG:n kanssa alhaisessa pH:ssa, mutta he havaitsivat, että yritykset valmistaa pysyviä mangaani-5 (II)komplekseja EHPG:n kanssa korkeammissa pH-arvoissa (yli 5) olivat hyödyttömiä, koska mangaani(II)ioni hapettui irreversiibelisti. Tämä hapettuminen tapahtui jopa inerteissä ilmakehissä, ja kirjoittajat päättelivät, että hapetus tapahtui ligandin tai liuottimen kustannuksella. 10 Anderegg, G. et ai., Helv. Chim. Acta. 47 (1964) s. 1067, havaitsivat, että Fe(III):n EHPG-kelaatin suuri pysyvyys johtuu Fe(II)ionin suuresta affiniteetista ionisoidussa ligandissa olevaa kahta fenolaattiryhmää kohtaan.
L'Eplathenier, F. et ai., J. Am. Chem. Soc. 89 15 (1967) s. 837, kuvaavat HBED:a koskevia tutkimuksia, jot ka käsittävät HBED:n happotitrauksia erilaisten metalli-ionien, mangaani(II) mukaanlukien, läsnä ollessa. Mitään mangaanikelaattia ei eristetty, eikä mangaanituotteita karakterisoitu. Patch et ai:n [Inorg. Chem. 21(8) (1982) 20 s. 2972-2977] työn perusteella on selvää, että mangaaniin )ioni hapettui fenolisen ligandin vaikutuksesta L'Eplathenier et ai:n titrausten aikana. Patch et ai. valmistivat Mn(III)-kompleksia antamalla Mn(II)-suolojen regoida EHPG:n kanssa, ja päättelivät, että reaktioon si-25 sältyi ligandin hapetus irreversiibelissä reaktiossa. Kyvyn pitää Mn(III) hapetustilassa +3 sanottiin olevan EHPG-molekyylin ainutlaatuinen ominaisuus. US-patentissa 3 632 637 kuvataan fenolisia kelatoivia aineita kuten N,N'-di(o-hydroksibentsyyli)etyleenidiamiini-N,N'-dietik-30 kahappoa ja niiden käyttöä kelatoitaessa trivalenttisia ja tetravalenttisia metalleja, jotka ovat tavallisesti pysyviä aromaattisten hydroksiryhmien läsnä ollessa. Yhdisteen, jossa on aromaattisia hydroksiryhmiä, käyttöä kelatoivana aineena mangaani(II)ioneille ei ole kuvattu • 35 näissä julkaisuissa, mikä vahvistaa yleisen tiedon aro- ο ^ Γ\ί n
5 uouoZ
maattisen hydroksiryhmän hapettavista vaikutuksista man-gaaniyhdisteisiin, erityisesti mangaani(II)ioneihin.
Tämän keksinnön mukaiset uudet kelaatit ovat yhdisteen, jolla on kaava (I) 5
O
II
HOCCH, R, x / N R-,— N v / \ 10 9H2 cH2
hoch2 ^ °H HO . Jx. CH70H
uC w sn/nch3 h3c An/ 15 (I) jossa
Ri on vety tai CH2C00H; ja R3 on alkyleeni, jossa on 1-4 hiiliatomia, 1,2-sykloal-20 kyleeni, jossa on 5 - 8 hiiliatomia, tai 1,2-aryleeni, jossa on 6 hiiliatomia, mangaani(II)kelaatteja. Näiden kelaattien farmaseuttisesti hyväksyttävät veteen liukenevat suolat sisältyvät myös tämän keksinnön mukaisiin ke-laatteihin.
25 Kuviossa 1 on isometrinen esitys PLED-Mn2*-kelaat- tikompleksin molekyylimallista, joka on määritetty esimerkissä 7, ja se osoittaa avaruussuhteet niiden ryhmien välillä, joilla on kemialliset sidokset mangaani(11)-ioniin.
30 Tämä keksintö perustuu havaintoon, että mangaa niin) muodostaa erittäin pysyvän kelaatin PLEDin, ja PLED-johdannaisten kanssa. Vastoin odotuksia, jotka perustuivat aromaattisten hydroksiyhdisteiden Ja mangaaniin )ionien tunnettuihin vuorovaikutuksiin, mangaani(11)-. 35 ioni ei hapetu korkeampaan hapetustilaan PLED-kelaateis- sa.
- 3 032 o
Suhteellisen harvoja mangaanitII)kelaattiyhdiste-itä tunnetaan, ja vain osa näistä on karakterisoitu mm. yksittäisen kiteen röntgendiffraktiolla. Useimmissa rakenteellisesti karakterisoiduissa Mn(II)-komplekseissa on 5 erilaisia mono- ja bihampaisia ligandeja koordinoituneina metallikeskusatomiin. Mn(II)-kompleksit PLED:n ja läheisten 1,2-sykloalkyyleeni- Ja 1,2-aryleeniyhdisteiden kanssa ovat ensimmäiset Mn(II)kompleksit, joissa on erittäin kiinteä kuusihampainen ligandi. Tällä konfiguraatiolla 10 saadaan pysyvämpi ja tehokkaampi muoto mangaanitII):n tuomiseksi kehoon NMRI-varjoaineena.
Termi "1,2-sykloalkyleeni" tässä käytettynä käsittää sekä cis- että trans-sykloalkyyliryhmät ja alkyylillä substituoidut sykloalkyyliryhmät, jotka ovat liittyneet 15 1,2-asemissa vastaaviin typpiatomeihin, ja niiden alkyy-lisubstituoidut johdannaiset, joissa on 5 - 8 hiiliatomia. Termi "1,2-aryleeni, jossa on 6 hiiliatomia" tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on liittynyt 1,2-asemissa vastaaviin typpiatomeihin.
20 Selvyyden vuoksi tämän keksinnön mukaiset kelaatit kuvataan tästä lähtien PLEDin mangaani(II)ionikelaatteinä. Tämä on kuitenkin tarkoitettu selventämään selitystä eikä millään tavalla rajoittamaan, ja kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden mangaani(II)kelaatit sisältyvät tä-25 män keksinnön piiriin.
Koska kaikki kelaattien happamat protonit eivät ole substituoituja paramagneettisella keskusionilla, ke-laatin liukoisuutta voidaan suurentaa, jos jäljellä olevat protonit muutetaan konjugoidun emäksen suoloiksi fy-30 siologisesti bioyhteensopivien epäorgaanisten ja/tai or gaanisten emästen tai aminohappojen kationien kanssa. Esimerkiksi litiumioni, kaliumioni, natriumioni ja erityisesti kalsiumioni ovat sopivia epäorgaanisia kationeja. Sopivia orgaanisia emäksiä ovat esimerkiksi etanol-35 amiini, dietanolamiini, morfoliini, glukamiini, N,N-dime- 7 33032 tyyliglukamiini ja N-metyyliglukamiini. Lysiini, arginii-ni tai ornitiini ovat sopivia aminohappojen kationeja, samoin yleensä muiden luonnossa esiintyvien happojen emäskationit.
5 Tämän keksinnön mukaisia kelaatteja voidaan kuvata kaavoilla II ja III.
HOCCH, CH,COH
il 2 ✓ 2 il
K-R,— H
10 'Λ\ ca2 ch2
hoch2^ CH,0H
H3c 15 (II) HOCCH, H 2
20 N- R3—NH
Ά \ V \ ch2 ✓ CH2
1 I
hoch2 ^ o 0 ^ . CH,0H
25 \N/^CH3 H3C /nN^ (III)
Kaavoissa II ja III Z on metalli-ioni ja R3 mer-30 kitsee samaa kuin kaavan I yhteydessä on esitetty. Katkoviivat kuviossa edustavat mahdollista sidosta happi- ja typpiatomien ja metalli-ionin välillä. Kuten kuviosta 1 voidaan nähdä, toinen kaavan II asetyyliryhmistä (hydrok-sikarbonyylimetyyliryhmistä tai niiden suoloista) on aro-35 maattisten pyridiinirenkaiden tason yläpuolella ja toinen 8 --3 032 asetyyliryhmistä aromaattisten pyridiinirenkaiden tason alapuolella, niin että metalli-ioni on tiukemmin kiinni tämän keksinnön mukaisen dikarboksyyliryhmät sisältävän kelaattisuolakompleksin sisällä.
5 Tämän keksinnön mukaisia kelaatteja voidaan val mistaa kaavan I mukaisista kelaatteja muodostavista yhdisteistä tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä. Yleensä näihin menetelmiin sisältyy mangaani(II)suolan (esimerkiksi kloridin tai karbonaatin) liuottaminen tai sus-10 pendointi veteen tai alempaan alkoholiin kuuteen metano-liin, etanoliin tai isopropanoliin. Tähän liuokseen tai suspensioon lisätään ekvimolaarinen määrä kelatoivaa happoa vedessä tai alemmassa alkoholissa, ja seosta sekoitetaan ja tarvittaessa kuumennetaan lievästi tai kiehumis-15 lämpötilaan, kunnes reaktio on lopussa. Jos muodostunut kelaattisuola on liukenematon käytettyyn liuottimeen, reaktiotuote eristetään suodattamlla. Jos se on liukoinen, reaktiotuote eristetään haihduttamalla liuotin kuiviin, esimerkiksi sumukuivaamalla tai lyofilisoimalla.
20 Jos saadussa kelaatissa on vielä jäljellä vapaita happoryhmiä, on edullista muuttaa hapan kelaattisuola neutraaliksi kelaattisuolaksi reaktiolla epäorgaanisten ja/tai orgaanisten emästen kanssa tai aminohappojen kanssa, jotka muodostavat fysiologisesti bioyhteensopivia ka-25 tioneja, ja eristää se. Tämä on usein välttämätöntä, koska pH:n muutos valmistuksen aikana muuttaa kelaattisuolan dissosiaatiota kohti neutraalisuutta niin paljon, että vain tällä tavalla homogeenisten tuotteiden eristäminen tai ainakin niihen puhdistaminen on mahdollista. Valmis-30 tus suoritetaan edullisesti orgaanisten emästen tai emäksisten aminohappojen kanssa. Voi olla kuitenkin myös edullista suorittaa neutralointi natriumin, kaliumin tai litiumin epäorgaanisten emästen (hydroksidien, karbonaattien tai bikarbonaattien) avulla.
I; 9 o 3 0 32
Neutraalien suolojen valmistamiseksi voidaan haluttua emästä lisätä happamaan kelaattiin vesipitoisessa liuoksessa tai suspensiossa niin paljon, että neutraali-suuspiste saavutetaan. Saatu liuos voidaan sitten väko-5 vöidä vakuumissa. On usein edullista saostaa neutraalit suolat lisäämällä veteen liukoisia liuottimia, esimerkiksi alempia alkoholeja (metyyli-, etyyli-, isopropyylialko-holeja jne), alempia ketoneja (asetonia jne), polaarisia eettereitä (tetrahydrofuraania, 1,2-dimetoksietaania jne), 10 ja saadaan kiteitä, jotka eristyvät helposti ja puhdistuvat hyvin. On havaittu erityisen edulliseksi lisätä haluttuja emäksiä reaktioseokseen jopa kelatoinnin aikana, jolloin eliminoidaan reaktiovaihe. Muita tavanomaisia puhdistusmenetelmiä kuten pylväskromatografiaa voidaan käyt-15 tää.
Koska kaavan II mukaisissa kelaattisuoloissa on kaksi karboksyylihapporyhmää, on mahdollista valmistaa neutraaleja sekoitettuja suoloja, jotka sisältävät sekä epäorgaanisia että orgaanisia fysiologisesti bioyhteen-20 sopivia kationeja vasta-ioneina. Tämä voidaan tehdä esimerkiksi antamalla vesipitoisessa suspensiossa tai liuoksessa olevien kompleksoivien happojen reagoida keskusionin tuovan alkuaineen oksidin tai suolan tai vähemmän kuin : neutrolointiin tarvittavan koko määrän, esim. puolen, ·'·_· 25 orgaanista happoa kanssa, eristämällä näin muodostunut ____ kelaattisuola, puhdistamalla se haluttaessa ja lisäämällä se sitten täydellistä neutralointia varten tarvittavaan määrään epäorgaanista emästä. Emästen lisäysten järjestys voidaan muuttaa.
30 Annosteluun tarkoitettu diagnostinen väliaine voi daan valmistaa käyttäen fysiologisesti hyväksyttävää (\ r» <» > r\ <:> ν-U j I ι ο väliainetta alalla tunnetulla tavalla. Esimerkiksi kelaattisuolat, mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa, suspendoidaan tai liuotetaan vesipitoiseen väliaineeseen, ja sitten liuos tai 5 suspensio steriloidaan. Sopivia lisäaineita ovat esimerkiksi fysiologisesti bioyhteensopivat puskurit (kuten esimerkiksi trimetamiinihydrokloridi), pienet määrät muita kelatoivia aineita (kuten esimerkiksi dietyleeni-triamiinipentaetikkahappo) tai haluttaessa kalsiumsuolat ^o (esimerkiksi kalsiumkloridi, kalsiumlaktaatti, kalsium-glukonaatti tai kalsiumaskorbaatti).
Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön mukainen diagnostinen väliaine voidaan valmistaa eristämättä kelaattisuo-loja. Tässä tapauksessa erityistä huolellisuutta on nou-^5 datettava kelatoinnissa niin, että keksinnön mukaiset suolat ja suolaliuokset ovat oleellisesti vapaita kela-toitumattomista, mahdollisesti myrkyllisistä metalli-ioneista. Tämä voidaan varmistaa esimerkiksi käyttämällä väri-indikaattoreita kuten ksylenolioranssia kontrolli-20 titrauksissa valmistusprosessin aikana. Eristetyn suola-kelaatin puhdistus voidaan myös suorittaa lopullisena turvallisuusmittana.
Jos kelaattisuolojen suspensiot vedessä tai fysio-: : logisissa suolaliuoksissa on tarkoitettu oraaliseen an- 25 nosteluun, pieni määrä liukoista kelaattisuolaa sekoite-____: taan yhden tai useamman inaktiivisen aineen, jota tavallisesti on mukana oraalisissa liuoksissa, ja/tai pinta-aktiivisen aineen ja/tai makua antavan aromiaineen kanssa. ; . Edullisin tapa antaa paramagneettisia metallike- 20 laatteja varjoaineina NMRI-analyysissä on suonensisäinen annostelu. Suonensisäisten liuosten täytyy olla steriilejä, vapaita fysiologisesti ei-hyväksyttävistä aineis-: ta, ja niiden tulee olla isotonisia tai iso-osmoottisia, .···. jotta minimoitaisiin ärsytys tai muut haittavaikutukset ’- 25 annostelun yhteydessä. Sopivia väliaineita ovat vesi- 1λ o ^ '.I o z pitoiset väliaineet, joita tavallisesti käytetään annettaessa parenteraalisia liuoksia, kuten natriumkloridi-injektio, Ringer1 in injektio, dekstroosi-injektio, dekst-roosi- ja natriumkloridi-injektio, laktasoitu Ringer1in 5 injektio, ja muut liuokset, joita on esimerkiksi kuvattu julkaisussa REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES.
15th Ed., Easton: Mack Publishing Co. ss 1405-1412 ja 1461-1487 (1975) ja THE NATIONAL FORMULARY XIV. 14th Ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975), 10 joiden sisältö on tähän sisällytetty viitteinä. Liuokset voivat sisältää säilöntäaineita, antimikrobisiä aineita, puskureita ja antioksidantteja, joita tavallisesti käytetään parenteraalisissa liuoksissa, valiten täyteaineet ja muut lisäaineet, jotka ovat yhteensopivia kelaattien 15 kanssa eivätkä vaikuta tuotteiden valmistukseen, varastointiin eivätkä käyttöön.
Tämän keksinnön mukainen dignostinen väliaine voi sisältää kelaattisuolaa 0,001-5,0 moolia litraa kohti ja edullisesti 0,1 - 0,5 moolia litraa kohti.
20 Tämän keksinnön mukaisia kelaatteja annetaan poti laille kuvausta varten määrinä, jotka ovat riittäviä aikaansaamaan halutun kontrastin. Yleensä annokset välillä 0,001 - 5,0 mmoolia varjoainetta potilaan painokiloa koh-: : · ti ovat tehokkaita aikaansaamaan pienenemisen relaksivi- : 25 teetti-ajoissa. Edulliset annokset useimpiin NMRI-sovel- ____: lutuksiin ovat 0,05-0,5 mmoolia varjoainetta potilaan - painokiloa kohti.
; . Menetelmiä antaa varjoaineita parantamaan NMRI- ; ; kuvia, laitteistoja ja toimintamenetelmiä ovat kuvanneet 30 Valk, J. et ai, yllä. Varjoaineet voidaan antaa suun kautta tai suonensisäisesti.
Uudessa NMRI-sovellutuksessa varjoaineita voidaan johtaa kohdun kaulakanavaan, kohtuun ja munatorviin.
. - NMRI-kuvaus voidaan sitten suorittaa, jotta havaittaisiin 35 hedelmättömyyden syyt, kuten tukkeumat ja viat munatorvien sisäpinnalla, jotka voivat vaikuttaa hedelmöittyneen munasolun liikkuvuuteen.
12 33032
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla vastaavan pyridoksaalin (3-hydroksi-2-metyyli- 4-pyridiinikarboksialdehydi), jota edustaa kaava IV, reagoida kaavan V mukaisen diamiinin kanssa menetelmällä, 5 jonka Taliaferro, C. et ai. ovat kuvanneet PLEDin valmistamiseksi, Inorg. Chem. 23:1188-1192 (1984).
CHO
H0CH2 0H + H2N-R3-NH2 io TOL (v) ^n^^ch3 (IV)
Kaavan V mukaisissa yhdisteissä on alkyleeni, 1,2-15 sykloalkyleeniryhmä, jossa on 5-8 hiiliatomia, tai 1,2-aryleeniryhmä, jossa on 6 hiiliatomia. Pyridoksaali, kaavan IV mukainen yhdiste, ja kaavan V mukaiset alky-leenidiamiini, sykloalkyleeni ja aryleeni ovat hyvin tunnettuja yhdisteitä, joita on helposti saatavissa kau-20 pallisesti, ja niitä voidaan helposti syntetisoida alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan V mukaisten diamiinien aminoryhmien reaktio pyridoksaalin aldehydiryhmän kanssa voidaan suorittaa . .·. alkoholissa, kuten metanolissa lämpötilassa välillä 25 0-60°C. Muodostuneella tuotteella on kaava VI.
N- R, - N
// W
CH CH
hoch2 oh h0 ch2oh ' ” ιΟΓ To; \nach3 h3c \ (VI) 35 Kaavan VI mukaisissa di-imiineissä R^ on sama kuin kaa- 13 ' C O o 2 van I mukaisissa yhdisteissä. Kaavan VI mukaiset N,N'-dipyridoksylideenialkyleenidi-imiinit, 4-(N-(2-metyyli- 3-hydroksi-5-hydroksimetyyli-4-pyridinyyli-metylidi)alky-leeni-iminometyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-5-pyridyylimeta-5 nolit; N,N'-dipyridoksylideeni-1,2-sykloalkyleenidi-imii- nit; 4-(N-(2-metyyli-3-hydroksi-5-hydroksimetyyli-4-pyri-dinyylimetylidi)-1,2-sykloalkyleeni-iminometyyli)-2-hydr-oksi-3-metyyli-5-pyridyylimetanolit; ja N,N'-pyridoksyli-deeni-1,2-aryleenidi-imiinit, 4-(N-(2-metyyli-3-hydroksi-10 5-hydroksimetyyli-4-pyridinyylimetylidi)-1,2-aryleenidi- iminometyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-5-pyridyylimetanolit ovat liukenemattomia alkoholiin, ja ne voidaan eristää suodattamalla.
Kaavan VI mukaiset di-imiinit sitten hydrataan ta-15 vanomaisilla menetelmillä käyttäen palladium- tai platina- katalyyttiä, jolloin saadaan kaavan VII mukaisia diamii- ne ja.
HN - R3 -NH
/ \ 2 0 ch2 ch2
HOCH, . , OH HO v. , CHoOH
PC Cp \n^ch3 H3c/^N^ ; 25 (VII) / Kaavan VII mukaisissa yhdisteissä on sama kuin kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Kaavan VII mukaiset Ν,Ν'-di-30 pyridoksyylialkyleenidiamiinit, 4-(N-(2-metyyli-3-hydr- oksi-5-hydroksimetyyli-4-pyridinyylimetyyli)alkyleeni-aminometyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-5-pyridyylimetanolit; NjN'-dipyridoksyyli-l^-sykloalkyleenidiamiini, 4—{N—(2— : metyyli-3-hydroksi-5-hydroksimetyyli-4-pyridinyylimetyy- *:*’ 35 li) -1,2-sykloalkyleeniaminometyyli) -2-hydroksi-3-metyyli- 14 83 032 5-pyridyylimetanolit; ja Ν,Ν'-dipyridoksaali-1,2-ary-leenidiamiinit, 4-(N-(2-metyyli-3-hydroksi-5-hydroksi-metyyli-4-pyridinyylimetyyli)-1,2-aryleeniaminometyyli)- 2-hydroksi-3-metyyli-5-pyridyylimetanolit voidaan jättää 5 liuokseen tai eristää.
Kaavan I mukaisia monoetikkahappo- ja dietikkahappo-yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan VII mukaisten amiinien reagoida halogeenietikkahapon, edullisesti bromietikkahapon kanssa, bromietikkahapon ja diamiinin 10 moolisuhde määräytyy sen mukaan ovatko molemmat vaiko vain toinen amiineista konjugoitunut etikkahapporyhmiin.
Sitten kaavan I mukaiset N,N'-bis(3-hydroksi-2-met-yyli-5-hydroksimetyyli-4-pyridyylimetyyli)alkyleenidiamii-ni-N,N'-dietikkahapot, N,N 1-bis(3-hydroksi-2-metyyli-5-15 hydroksimetyyli-4-pyridyylimetyyli)-1,2-sykloalkyleenidi- amiini-Ν,Ν1-dietikkahapot, N,N'-bis(3-hydroksi-2-metyyli- 5-hydroksimetyyli-4-pyridyylimetyyli)-1,2-aryleenidiamii-ni-N,N1-dietikkahapot, N,N1-bis(3-hydroksi-2-metyyli-5-hydroksimetyyli-4-pyridyylimetyyli)alkyleenidiamiini-N-20 etikkahapot, N,N'-bis(3-hydroksi-2-metyyli-5-hydroksi- metyyli-4-pyridyylimetyyli)-1,2-sykloalkyleenidiamiini-N-etikkahapot ja N,N'-bis(3-hydroksi-2-metyyli-5-hydrok-simetyyli-4-pyridyylimetyyli)-1,2-aryleenidiamiini-N-etik- - kahapot voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla ta- 25 voilla, kuten anioninvaihtokromatografiällä tai uudelleen- kiteyttämällä.
Tätä keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraa-villa yksityiskohtaisilla, mutta ei rajoittavilla esi- - merkeillä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina ja vä-30 kevyydet painoprosentteina, ellei toisin ole mainittu.
Menetelmät, jotka on rakenteellisesti sovitettu käytäntöön tässä, on kuvattu nykyajassa, ja menetelmät, jotka • on suoritettu laboratoriossa, on esitetty menneessä ajassa.
• · - Esimerkki 1 ' 35 N,N1-bis(pyridoksaali)etyleenidi-imiini
25 g (0,123 moolia) pyridoksaalihydrokloridia lie-tettiin 100 ml:aan metanolia ja 4,88 g (0,123 moolia) NaOH
I: r* ** - o '.· o U O l lisättiin. Kun liuos oli homogeenista, 3,75 g 1,2-di-aminoetaania (Aldrich Chem. Co.) lisättiin nopeasti ja voimakkaasti sekoittaen. Imiinituotetta, N,N'-bis(pyrid-oksaali)etyleenidi-imiiniä tai 4-(N-(2-metyyli-3-hydrok-5 si-5-hydroksimetyyli-4-pyridinyylimetylidi)etyleeni-imino- metyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-5-pyridyylimetanolia sekoitettiin 1 tunti, ja saatu liete suodatettiin. Tuote pestiin metanolilla (2 x 50 ml) ja dietyylieetterillä ( 2 x 50 ml), ja kuivattiin 40°C:ssa vakuumissa, jolloin saa-10 tiin tuotetta 23,6 g (89 %:n saanto). TR (KBr pel letti) : 1625 cm ^ (C=N).
Esimerkki 2 N,N'-bis(pyridoksaali)alkyyli-imiinit Toistamalla esimerkin 1 menetelmä, mutta korvaa-15 maila 1,2-diaminoetaani 1,3-diamino-n-propaanilla, 1.2- diamino-n-propaanilla, 1,2-diaminoisopropaani11a, 1.2- diamino-n-butaanilla, 1,4-n-butaanilla, 1,3-diami-no-n-butaanilla, 1,2-diamino-3-metyylipropaanilla saadaan vastaavat 20 N,N'-bis(pyridoksaali)-1,3-(n-propyleeni)-di-imiini, N,N'-bis(pyridoksaali)-1,2-(n-propyleeni)-di-imiini, N,N’-bis(pyridoksaali)-1,2-isopropyIcon idi-imiin i, N,N 1-bis(pyridoksaali)-1,2-(n-butyleeni)-di-imi i n i, N,N'-bis(pyridoksaali)-1,4-(n-butyleeni)-di-imiini, 25 N,N'-bis(pyridoksaali)-1,3-(n-butyleeni)-di-imiini, ja N,N'-bis(pyridoksaali)-1,2-(3-metyleeni)propyylidi-imiini.
· Esimerkki 3 N,N'-bis(pyridoksaali)etyleenidiamiini Esimerkin 1 di-imiini laitettiin yhden litran .·. 30 3-kaulaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, sulatettu putkikuplija ja 3-teinen sulkijahana. Sitten lisättiin 250 ml deionisoitua vettä, ja sitten 250 ml metanolia. Muodostunutta liuosta sekoitettiin typpi-atmosfäärissä. Sitten lisättiin 2 g 5-prosent t i st a 35 Pt-hiiltä (Aldrich Chem. Co.), ja laitteistoon johdot- 16 · 3 3 0.5 2 tiin vetyä. Reaktion annettiin tapahtua 5 tuntia, ja koko ajan lisättiin vetyä. Täydellinen pelkistys amiiniksi määritettiin HPLC-analyysillä. Reaktioseokseen johdettiin typpeä 15 minuutin ajan ja sitten se suodatettiin 5 Celiten läpi. Suodos väkevöitiin vakuumissa 60°C:ssa noin 100 ml:ksi. Liuos, joka sisälsi N,N'-bis(pyridoksaa-li)etyleenidiamiinia tai 4-(N-(2-metyyli-3-hydroksi-5-hydroksimetyyli-4-pyridinyyli-metyyli)etyleeniaminometyyli) -2-hydroksi-3-metyyli-5-pyridyylimetanolia, voidaan 10 käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa, tai tuote voidaan eristää kiteyttämällä vedestä. 1H NMR (D,-DMSO, 400 MHz)
O
delta 7,80 (s, pyr-H), 4,44 (s, pyr-CH2OH), 4,01 (s, NCH2-CH2N), e,70 (s, N-CH2-pyr), 2,30 (s, pyr-CH^).
Esimerkki 4 15 N,N'-bis(pyridoksaali)alkyylidiamiinit
Toistamalla esimerkin 3 menetelmä,mutta korvaamalla esimerkin 2 tuotteilla esimerkin 1 di-imiinituote saadaan N,N'-bis(py r idoksaa1i)-1,3-(n-propylocn i)d iam i i n i, N,N'-bis(pyridoksaali)-1,2-(n-propyleeni)diami ini, 20 N,N'-bis(pyridoksaali)-1,2-isopropyleenidiamiini, N,N'-bis(pyridoksaali)-1,2-(n-butyleeni)diamiini, N,N'-bis(pyridoksaali)-1,4-(n-butyleeni)diamiini, N,N'-bis(pyridoksaali)-1,3-(n-butyleeni)diamiini, ja --· N,N' -bis (pyridoksaali) -1,2-( 3-metyleeni) propyyliamiini .
- ' ^ Esimerkki 5 PLEDin synteesi
Esimerkin 3 diamiini laitettiin 500 ml:n 4-kaulai-seen pulloon, joka oli varustettu kahdella lisäyssuppi-lolla, pH-elektrodilla, lämpömittarilla ja sekoitussauval-la. 12,0 g (0,3 moolia) NaOH liuotettiin 25 ml:aan de-ionisoitua vettä, ja 15,4 g (0,11 moolia) bromietikkahap- poa (Sigma Chem. Co.) liuotettiin 25 mlraan deionisoitua vettä. Kumpikin liuos laitettiin lisäyssuppiloon. Diamiini-'...· liuokseen lisättiin niin paljon NaOH-liuosta, että pH:ksi 35 saatiin 11. Reaktioseoksen lämpötila nostettiin 42°C:seen, 17 ^032 ja bromietikkahappoa ja NaOH-liuosta lisättiin samanaikaisesti pitäen pH arvossa 11. Lisäys lopetettiin 45 minuutin kuluttua, ja reaktion kulku tarkastettiin HPLC:n avulla. Bromietikkahapon ja NaOH:n lisäystä 5 jatkettiin, ja reaktion kulkua tarkistettiin 60 ja 75 minuutin kohdalla. Kaikki bromietikkahappo oli lisätty, ja reaktion täydellisyys varmistettiin HPLC-analyysillä. 65 g kationinvaihtohartsia (AMBERLITE IRC-50) lisättiin ja seos laitettiin jääkaappiin 14 tunniksi. Hartsi pois-10 tettiin suodattamalla, ja suodosta käsiteltiin 15 g:11a kationinvaihtohartsia (DOWEX 50W-X8). Hartsi poistettiin suodattamalla, ja liuos väkevöitiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin N,N'-bis(pyridoksaalietyleenidiamiini-N,N1-dietikkahappoa tai N,N'-bis(3-hydroksi-2-metyyli-15 5-hydroksimetyyli-4-pyridyylimetyyli)etyleenidiamiini- N,N'-dietikkahappoa (PLED). Tuote uudelleenkiteytettiin ves i/metanol ista. ^H NMR (D,-DMSO, 400 MH/.) della 7,73 o (s, pyr-H) , 4,57 (s, pyr-C^OH) , 4,18 (s, Ν0Η2€Η2Ν) , 3,27 (s, CH2-COOH), 2,98 (s, N-CH2~pyr), 2,30 (s, pyr-20 CH3).
Esimerkki 6
Mangaani (II)-PLED-kelaatin natriumsuola 4,16 g:n (6,25 mmoolia) osa PLEDiä esimerkistä ' 5 liuotettiin 50 mlraan vettä, josta oli voimakkaasti 25 poistettu kaasu, lisäämällä 0,5 g (12,5 mmoolia) NaOH.
.··' 1,25 g (6,25 mmoolia) mangaanidikloriditetrahydraattia lisättiin. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, 0,25 g (6,25 mmoolia) kiinteää NaOH lisättiin, jotta pH:ksi saatiin 6,5. Sitten lisättiin 0,15 g (1,0 mmoolia) kal-30 siumklori dia, ja sitten lisättiin vettä, josta kaasu oli poistettu, niin paljon, että tilavuudeksi saatiin 250 ml. Liuos steriloitiin suodattamalla 0,2 mikronin suodattimen läpi, jolloin saatiin N,N'-bis-pyridoksaali-etyleenidiamiini-Ν,Ν'-dietikkahapon (PLED) mangaanike-____: 35 laattikompleksin natriumsuolaa.
v- C 3 3 2 18
Esimerkki 7 Μη(II)-PLEDin rakenteen karakterisointi Μη(II)-PLED-kiteitä kasvatettiin vesiliuoksessa pllrsso 7. Oranssinväristen kiteiden todettiin menottä-5 vän kidevetensä kuivassa ilmassa. Sopiva kide, jonka mitat olivat 0,57 x 0,50 x 0,32 mm, asetettiin kosteaan, ohutseinämäiseen lasikapillaariin, ja sille suoritettiin röntgensädetutkimus. Intesiteettitiedot analysoitiin ja kiteen rakenne, joka on kaavamaisesti esitetty kaavassa 10 II ja kuviossa 1, määritettiin.
Kiderakenne osoittaa, että Μη (11)-kelaatti koostuu erillisistä mangaani (II)-PLED-molekyyleistä. Mn(II)-PLED ja vesimolekyylit muodostavat määräämättömän polymeerisen verkon eri vetysidosten kautta.
15 Mn(II) sijaitsee keskellä vääristynyttä oktahed- ronia, joka muodostuu kahdesta aromaattisesta hydroksin happiatomista (01, 01'), kahdesta karboksyylisestä happiatomista (03, 03') ja kahdesta tertiäärisestä typpiatomis-ta (N2, N2'), kuten on esitetty kuviossa 1. Kaikki neljä 20 koordionoivaa happiatomia ovat negatiivisesti varautuneita. Kuitenkin aromaattisen renkaan kaksi typpiatomia (Nl, Nl') ovat protonoituja, pienentäen ligandin koko-naisvarauksen -2 reen, mikä osoittaa, että mangaaniato-min varaus on +2.
25 Tätä olettamusta vahvistaa Mn-O- ja Mn-N-sidoksen etäisyyksien tarkastelu. Heksakoordinoidun mangaanin io- ··· nisäde pienenee metalliatomin varauksen kasvaessa. Niin- + 3 pä olisi odotettavissa, että Mn -O-etäisyys olisi +2 2,1080 Angströmia ja Mn -O-etäisyydet olisivat korkein- 30 taan 1,995. Molemmat Mn-O-erotuksen Mn(II)-PLEDissä (mn-01 2,0907 Angströmia ja Mn-03 2,2434 Angströmia) olivat pi- + 3 temmat kuin olisi ollut odotettavissa Mn rlle ja jäivät ·.· +2 • Mn rlle odotettujen arvojen sisälle.
Edelleen havaitut Mn-O-erotuksen tässä kiteessä + 2 35 käyvät hyvin yksiin aiemmin esitettyjen Mn -O-etäisyyk-sien kanssa: Mn-0 (amidi 2,19 Angströmia (Neupert-Laves, 19 '> Λ ^ λ
Ο ο U Ο I
et ai., Helv. Chem. Acta. 60:1861 (1977)), Mn-0 (SC^) 2,282 Angströmia (Gott, G. et ai., J.Chem, Soc, Chem, Commun., 1283 (1984)), Mn-0 (0(Ph3) 2,084 ja 2,147 Angströmia (Gott, G. et ai., yllä). Kuten odotettiin, 5 Mn-01 etäisyys Μη (II)-PLEDissä on pienempi kuin Mn-03 etäisyys johtuen laajemmasta varauksen jakautumisesta karboksyylihapposysteemissä.
Sitä, että mangaaniatomi on +2 hapetustilassa, tukee myös Mn-N2:n ja Mn-N-etäisyyksien vertailu diva-10 lenttiselle mangaanille (Garret, T. et ai, Acta. Cryst.
C39 : 1027 (1983)).
Esimerkki 8 N,N'-bis-(pyridoksaali)-alkyylidiamiini-N,N'-di-etikkahapot 15 Toistamalla esimerkin 5 menetelmä, mutta korvaa malla esimerkin 3 diamiini esimerkin 4 tuotteilla saadaan N,N'-bis(pyridoksaali)-1,3-(n-propyleeni)-N,N'-dietikka-happo , 20 N,N-bis-(pyridoksaali)-1,2-(n-propyleeni)-N,N-dietikka- happo, N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-isopropyleeni-N,N'-dietikka-happo , N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(n-butyleeni)-N,N'-dietikka-: : : 2 5 happo, ‘ N,N1-bis-(pyridoksaali)-1,4-(n-butyleeni)-N,N'-dietikka- . . : happo, N,N'-bis-(pyridoksaali)^1,3-(n-butyleeni)-N,N'-dietikka-happo , j a 30 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(3-metyleeni)propyy]i-N,N'- dietikkahappo.
Esimerkki 9 Mn(II)-kelaatit
Toistamalla esimerkin 6 menetelmä, mutta korvaa-35 maila N,N'-bis-(pyridoksaali)etyleenidiamiini-N,N’-dietik-
O "» ·Λ -7 O
20 '·; ό U o l kahappo ekvimolaarisilla määrillä esimerkin 8 mukaisesti valmistettuja kelaatteja muodostavia yhdisteitä saadaan vastaavia N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,3-(n-propyleeni)-N,N'-dietikka- 5 hapon, N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(n-propyleeni)-N,N'-dietikka-hapon , N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-isopropyleeni-N,N'-dietikkaha-pon, 10 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(n-butyleeni)-N,N'-dietikka- hapon , N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,4-(n-butyleeni)-N,N 1-dietikka-hapon, N,N1-bis-(pyridoksaali)-1,3-(n-butyleeni)-N,N'-dietikka-15 hapon, ja N,N1-bis-(pyridoksaali)-1,2-(3-metyleeni)-propyleeni-N,N'-dietikkahapon Mn(II)-kelaatteja.
Esimerkki 10 N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheksyleoni-20 di-imiini 26,5 g (0,1 moolia) pyridoksaalihydrokloridia liuotettiin 200 ml:aan metanolia, ja 20 ml 5N NaOH lisättiin. Sitten lisättiin 5,71 g (0,05 moolia) trans- 1,2-diaminosykloheksaania samalla sekoittaen, ja liuok-25 sen tilavuus pienennettiin 100 mlraan vakuumissa. 0°C: seen jäähdytyksen jälkeen imiini eristettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä, ja kuivattiin vakuumissa, :. i jolloin saatiin N,N' -bis- (pyridoksaali)-trans-1,2-syklo- • ' heksyleenidi-imiiniä ja 4-(N-(2-metyyli-3-hydroksi-5- 30 hydroksimetyyli-4-pyridinyylimetylidi) -1,2-sykloheksylee- ni-iminometyyli)-2-hydroksi-3-metyyli-5-pyridyylimetano-.·. : lia.
. ‘. Esimerkki 11 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(sykloalkyleeni) tai ... 35 (aryleeni) -di-imiinit 2ΐ ·:.ϋά2
Toistamalla esimerkin 10 menetelmä, mutta korvaamalla trans-1,2- diaminosykloheksaani trans-1,2-diami-nosyklopentaanilla, trans-1,2-diaminosykloheptaanilla, trans-1,2-diaminosyklo-oktaanilla, o-aminoaniliinilla ja 5 cis-1,2-diaminosykloheksaanilla, saadaan vastaavat N,N'-bis- (pyridoksaali)-trans-1,2-syklopentyleenidi-imiini, N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheptyleenidi-imiini, N,N *-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklo-oktyleenidi-imiini, N,N1-bis-(pyridoksaali)-1,2-fenyleenidi-imiini, ja 10 N,N‘-bis-(pyridoksaali)-cis-1,2-sykloheksyleenidi-imiini. Esimerkki 12 N,N’-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheksyleeni-diamiini 14 g:n osa (0,02 moolia) esimerkin 10 di-imiini-15 tuotetta liuotetaan 200 ml:aan veden ja metanolin seosta (1:1). Saatua liuosta käsitellään argonilla ja 1,0 g 5-prosenttista platinahiiltä lisätään. Systeemin läpi johdetaan vetyä. Vetypaine nostetaan 446 kPa:iin (50 psig:iin) 16 tunniksi 25°C:ssa. Reaktiotuote suodatetaan CELITEn läpi, ja 20 saatu N,N 1-bis-(pyridoksaali)-trans-l,2-syklohoksyloonid i-amii n i n ta i 4-(N-(2-metyy1i-3-hydroksi-5-hydroksi motyy1i- 4-pyridinyylimetyyli)-1,2-sykloheksyleeniaminometyy1i)-2-hydroksi-3-metyyli-5-pyridyylimetanolin liuosta varastoidaan 0°C:ssa, kunnes se käytetään esimerkissä 14.
25 Esimerkki 13 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(sykloalkyleeni tai aryleeni)diamiinit
Toistamalla esimerkin 12 menetelmä, mutta korvaamalla esimerkin 10 di-imiinituote esimerkin 11 mukaisesti 30 valmistetuilla di-imiinituotteilla saadaan vastaavat diamiinit: N,N’-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklopentyleenidiami ini, N,N'-bi s-(pyridoksaa1i)-trans-l,2-syk1ohepty1ooni diamii n i, N, N ' -b i s - (pyr idoksaa 1 i ) -1 rans-1 , 2-syk 1 o-ok ty 1 een id i am i. ini, : 35 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-fenyleenidiamiini, ja N,N'-bis-(pyridoksaali)-cis-1,2-sykloheksyleenidiamiini.
22 e C 032
Esimerkki 14 N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheksylee- nidiamiini-Ν,Ν'-dietikkahappo
Esimerkin 12 diamiini laitetaan yhden litran 3-kau-5 laiseen pulloon, ja pH säädetään arvoon 11 5N:lla. Sitten 5,6 g (0,04 moolia) bromietikkahappoa liuotetaan 10 ml:aan vettä ja lisätään tipoittain sekoitettuun diamiiniliuok-seen pitäen samalla pH arvossa 11. Reaktio lämmitetään 50°C:seen ja sekoitetaan 16 tuntia. Sitten lisätään 50 g 10 heikosti hapanta kationinvaihtohartsia, (AMBERLITE IRC-50). Hartsi poistettiin suodattamalla, ja 15 g kationinvaihtohartsia (DOWEX 50W-X8) lisätään.
Liuos suodatetaan, ja kaikki liuottimet poistetaan haihduttamalla suodoksesta. Kiinteä aine liuotetaan 30 ml: 15 aan 88-%:ista muurahaishappoa, ja tuote saostetaan lisäämällä 150 ml metanolia ja sitten 150 ml etanolia. Liuotin-seos kaadetaan pois saostuman päältä ja heitetään pois. Kiinteä aine liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään deionisoitua vettä (noin 100 ml), ja tuotteen annetaan 20 seistä yön yli 25°C:ssa. Tuote eristetään suodattamalla, pestään 50 mltlla kylmää vettä, 25 ml:lla etanolia ja sitten kuivataan vakuumissa tuotteen saamiseksi. Yhdiste uudelleenkiteytetään samalla menetelmällä, jolloin saadaan Ν,Ν'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheksyleeni-25 diamiini-N,N'-dietikkahappoa tai N,N'-bis-(3-hydroksi-2-* metyyli-5-hydroksimetyyli-4-pyridyylimetyyli)-trans-1,2- sykloheksyleenidiamiini-N,N'-dietikkahappoa.
Esimerkki 15 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(sykloalkyleeni tai 30 aryleeni)diamiini-N,N1-dietikkahappoja
Toistamalla esimerkin 14 menetelmä, mutta korvaamalla esimerkin 12 diamiini esimerkin 13 diamiineilla saadaan vastaavat: N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklopentyleenidiamii-35 ni-N,N 1-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklopentyleenidiamiini-N, N '-dietikkahappo, 23 CC032 Ν,Ν'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheptyleenidiamiini-N, N'-dietikkahappo, N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklo-oktyleenidiamiini-Ν,Ν' -dietikkahappo, 5 N,Ν'-bis-(pyridoksaali)-1,2-fenyleenidiamiini-N,N'-dietikkahappo ja N,Ν'-bis-(pyridoksaali)-cis-1,2-sykloheksyleenidiamiini-N,N'-dietikkahappo.
Esimerkki 16 10 Mangaani (II)-kelaatit
Toistamalla esimerkin 6 menetelmä, mutta korvaamalla N,N'-bis-(pyridoksaali)etyleenidiamiini-Ν,Ν'-dietikkahappo ekvimolaarisilla määrillä esimerkkien 14 ja 15 mukaisesti valmistettuja kelaatteja muodostavia yhdis-15 teitä saadaan vastaavia N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheksyIcon idiami ini-Ν,Ν '-diet ikkahapon, N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklopontylaenidiamiin i-N,N'-d i et i kkahapon, 20 Ν,Ν'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheptyleenidiamiini- N,N'-dietikkahapon, Ν,Ν'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklo-oktyleenidiamiini-Ν,Ν' -dietikkahapon, ’ ' N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-fenyleenidiamiini-N,N'-dietik- 25 kahapon ja N,N'-bis-(pyridoksaali)-cis-1,2-sykloheksyleeni-diamiini-N,N'-dietikkahapon Mn(II)-kelaatteja.
Esimerkki 17 PLED-(mono) etikkahappo . Toistamalla esimerkin 5 menetelmä, mutta käyttä- 30 mällä vain yksi mooli ekvivalentti bromietikkahappoa saa-. . daan vastaava monoetikkahappoyhdiste, N,N'-bis-pyridoksaa- lietyleenidiamiini-N-etikkahappo tai N,N'-bis-(3-hydroks i- 2-metyyli-5-hydroksimetyyli-4-pyridyylimetyyli)-ety lee-: : nidiamiini-N-etikkahappo.
, Q ^ o 2 O
2 4 o o υ ό Z
Samalla tavalla toistamalla esimerkkien 8, 14 ja 15 menetelmät yhdellä mooliekvivalentilla bromietikka-happoa saadaan vastaavia monoetikkahappoyhdisteitä: N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,3-(n-propyleeni)-N-etikkahappo, 5 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(n-propyleeni)-N-etikkahappo, N,N’-bis-(pyridoksaali)-1,2-isopropyleeni-N-etikkahappo, N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(n-butyleeni)-N-etikkahappo, N,NLbis-(pyridoksaali)-1,4-(n-butyleeni)-N-etikkahappo, N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,3-(n-butyleeni)-N-etikkahappo, 10 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(3-metylecni)propyy1i-N-ctik- kahappo, N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheksyleenidiamiini-N-etikkahappo, N,N1-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklopentyleenidiamii-15 ni-N-etikkahappo, N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheptyleenidiamii-ni-N-etikkahappo, N,N'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklo-oktyleenidiamiini-N-etikkahappo, 20 N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-fenyleenidiamiini-N-etikka happo, ja Ν,Ν-bis-(pyridoksaali)-cis-1,2-sykloheksyleenidiamiini-N-etikkahappo.
Esimerkki 18 • 25 Mangaani(II)-kelaatit
Toistamalla esimerkin 6 menetelmä, mutta korvaamalla N,N'-bis-(pyridoksaali)etyleenidiamiini-N,N'-di-etikkahappo ekvimolaarisilla määrillä esimerkin 17 mukaisesti valmistettavia kelaatteja muodostavia yhdistei-• 30 tä saadaan vastaavat N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,3-(n-propyleeni)-N-etikkahapon, N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-(n-propyleeni)-N-etikkahapon, N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-isopropyleeni-N -etikkahapon, N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,4-(n-butyleeni)-N-etikkahapon, 35 N,N’-bis-(pyridoksaali)-1,3-(n-butyleeni)-N-etikkahapon, l 25 33032 Ν,Ν1-bis-(pyridoksaali)-1,2-(3-metyleeni)propyyli-N-etikkahapon, Ν,Ν1-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheksyleenidiamii-ni-N-etikkahapon, 5 N,N1-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklopentyleenidiamiini- N-etikkahapon, Ν,Ν'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-sykloheptyleenidiamiini-N-etikkahapon, Ν,Ν'-bis-(pyridoksaali)-trans-1,2-syklo-oktyIconidiamiini-10 N-etikkahapon, N,N'-bis-(pyridoksaali)-1,2-fenyleenidiamiini-N-etikkaha-pon, ja Ν,Ν'-bis-(pyridoksaali)-cis-1,2-sykloheksyleenidiamiini-N-etikkahapon Mn(II)-kelaatteja.
Claims (5)
1. Yhdisteen, jolla on kaava (I) 5 » HOCCH, Rt \ / / 3 \ ch2 CH2 HOCH-, \ /OH HO . X. . CH,OH %% w ^ N CH3 H3C (I) 15 jossa Rx on vety tai CH2COOH; ja R3 on alkyleeni, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 1,2-sykloal-kyleeni, jossa on 5 - 8 hiiliatomia, tai 1,2-aryleeni, jossa on 6 hiiliatomia, mangaani(II)kelaatti ja sen far-20 maseuttisesti hyväksyttävät veteen liukenevat suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen mangaanit II)ke-laatti, tunnettu siitä, että mangaanit II)kelaa-tin kelatoiva yhdiste on N,N'-bis(pyridoksaali)alkyleenidiamiini-N,N'-di-25 etikkahappo, kuten N,N'-bis(pyridoksaali)etyleenidiamii- ni-N,N'-dietikkahappo tai sen suola, ..... N,N'-bis(pyridoksaali)-l,2-sykloalkyleenidiamiini- N,N'-dietikkahappo, kuten N,N'-bis(pyridoksaali)-l,2-syk-loheksyleenidiamiini-N,N'-dietikkahappo tai sen suola; 30 tai N,N'-bis(pyridoksaali)-1,2-aryleenidiamiini-N,N'-dietikkahappo, kuten N,N'-bis(pyridoksaali)-l,2-fenylee-nidiamiini-N,N'-dietikkahappo tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen mangaani- 35 (Il)kelaatti käytettäväksi NMR-kuvauksen varjoaineena. I- 27 33032
4. NMR-kuvauksen varjoainevalmiste, tunnet-t u siitä, että se koostuu oleellisesti patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisesta mangaani(II)kelaatista ja farmaseuttisesti hyväksyttävästä yhteensopivasta täyteai- 5 neesta.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen NMR-kuvauksen varjoainevalmiste, tunnettu siitä, että kelaatin konsentraatio väliaineessa on 0,001 - 5,0 moolia litraa kohti, edullisesti 0,1 - 0,5 moolia litraa kohti. 28 "3052
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4758487 | 1987-05-08 | ||
| US07/047,584 US4935518A (en) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | Manganese(II), chelate contrast agents derived from N,N'-bis-(pyridoxal ethylene diamine-N,N')-diacetic acid and derivatives thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882126A0 FI882126A0 (fi) | 1988-05-06 |
| FI882126A FI882126A (fi) | 1988-11-09 |
| FI88032B FI88032B (fi) | 1992-12-15 |
| FI88032C true FI88032C (fi) | 1993-03-25 |
Family
ID=21949817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882126A FI88032C (fi) | 1987-05-08 | 1988-05-06 | Mangan(ii)kelat av n,n'-dipyridoxyldiaminderivat och kontrastmedelpreparat foer nmr-tagning daerav |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4935518A (fi) |
| EP (1) | EP0292761B1 (fi) |
| JP (1) | JP2773870B2 (fi) |
| AR (1) | AR244208A1 (fi) |
| AT (1) | ATE101158T1 (fi) |
| CA (1) | CA1312867C (fi) |
| DE (1) | DE3887566T2 (fi) |
| DK (1) | DK251588A (fi) |
| ES (1) | ES2061546T3 (fi) |
| FI (1) | FI88032C (fi) |
| IE (1) | IE63425B1 (fi) |
| IL (1) | IL86299A (fi) |
| NO (1) | NO174710C (fi) |
| NZ (1) | NZ224531A (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US5250285A (en) * | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US5130437A (en) * | 1987-05-08 | 1992-07-14 | Salutar, Inc. | N,N'-bis-(pyridoxal)ethylenediamine-N,N'-diacetic acid derivatives |
| AR246956A1 (es) | 1987-05-08 | 1994-10-31 | Salutar Inc | Compuesto quelante, un intermediario para preparar el mismo, y un procedimiento para preparar una composicion de medio de contraste. |
| US5531978A (en) * | 1987-07-16 | 1996-07-02 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| IE61746B1 (en) * | 1987-07-16 | 1994-11-30 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| US4889931A (en) * | 1988-09-27 | 1989-12-26 | Salutar, Inc. | Manganese (II) chelate manufacture |
| US5155224A (en) * | 1988-09-27 | 1992-10-13 | Salutar, Inc. | Manganese (II) chelates |
| WO1992013841A1 (de) * | 1991-02-08 | 1992-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Komplexbildner |
| DE4107570A1 (de) * | 1991-03-07 | 1992-11-19 | Diagnostikforschung Inst | Chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie |
| US5463030A (en) * | 1991-05-03 | 1995-10-31 | Research Foundation Of The State Of New York | Metal chelating agents for medical application |
| EP0594640A4 (en) * | 1991-05-23 | 1998-06-03 | Evan C Unger | Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging |
| US5385719A (en) * | 1991-09-24 | 1995-01-31 | Unger; Evan C. | Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications |
| EP0648209A1 (de) * | 1992-07-01 | 1995-04-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Kontrastmittel für die mr diagnostik |
| US5364953A (en) * | 1992-11-05 | 1994-11-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | High relaxivity, paramagnetic, metal clusters for magnetic resonance imaging |
| US5330743A (en) * | 1992-11-12 | 1994-07-19 | Magnetic Research, Inc. | Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| TW319763B (fi) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| GB9613182D0 (en) * | 1996-06-24 | 1996-08-28 | Nycomed Imaging As | Method |
| GB9727224D0 (en) * | 1997-12-23 | 1998-02-25 | Nycomed Imaging As | Method |
| ATE277038T1 (de) * | 1997-12-23 | 2004-10-15 | Amersham Health As | Stickstoffoxid freisetzende chelatbildner und ihre therapeutische verwendung |
| GB2333704A (en) * | 1998-01-31 | 1999-08-04 | Procter & Gamble | Contrasting compositions for magnetic resonance imaging comprising a complex of ethylene diamine disuccinic acid and one or more paramagnetic metal ions |
| WO2010133907A1 (en) * | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Carlo Ghisalberti | Hexadentate chelators in inflammatory bowel disease |
| WO2014068514A1 (en) * | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Pledpharma Ab | Cancer treatment methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322361A (en) * | 1980-03-03 | 1982-03-30 | The Dow Chemical Company | Method of preparing a manganese chelate having improved properties |
| GB8413849D0 (en) * | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Amersham Int Plc | Nmr contrast agents |
-
1987
- 1987-05-08 US US07/047,584 patent/US4935518A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-28 CA CA000565426A patent/CA1312867C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-04 AR AR88310756A patent/AR244208A1/es active
- 1988-05-06 ES ES88107335T patent/ES2061546T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 FI FI882126A patent/FI88032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 AT AT88107335T patent/ATE101158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 NO NO882003A patent/NO174710C/no unknown
- 1988-05-06 IE IE136788A patent/IE63425B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-06 EP EP88107335A patent/EP0292761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-06 DK DK251588A patent/DK251588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-06 NZ NZ224531A patent/NZ224531A/en unknown
- 1988-05-06 DE DE88107335T patent/DE3887566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-06 IL IL86299A patent/IL86299A/xx unknown
- 1988-05-07 JP JP63109930A patent/JP2773870B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO882003L (no) | 1988-11-09 |
| NZ224531A (en) | 1993-05-26 |
| FI88032B (fi) | 1992-12-15 |
| US4935518A (en) | 1990-06-19 |
| DE3887566D1 (de) | 1994-03-17 |
| AU612647B2 (en) | 1991-07-18 |
| IL86299A (en) | 1993-01-14 |
| NO174710C (no) | 1994-06-22 |
| NO174710B (no) | 1994-03-14 |
| IE63425B1 (en) | 1995-04-19 |
| IL86299A0 (en) | 1988-11-15 |
| DE3887566T2 (de) | 1994-05-11 |
| CA1312867C (en) | 1993-01-19 |
| NO882003D0 (no) | 1988-05-06 |
| AR244208A1 (es) | 1993-10-29 |
| FI882126A0 (fi) | 1988-05-06 |
| JPS63287791A (ja) | 1988-11-24 |
| ES2061546T3 (es) | 1994-12-16 |
| IE881367L (en) | 1988-11-08 |
| ATE101158T1 (de) | 1994-02-15 |
| DK251588D0 (da) | 1988-05-06 |
| AU1568188A (en) | 1989-11-09 |
| DK251588A (da) | 1988-11-09 |
| JP2773870B2 (ja) | 1998-07-09 |
| EP0292761A3 (en) | 1991-01-30 |
| EP0292761B1 (en) | 1994-02-02 |
| FI882126A (fi) | 1988-11-09 |
| EP0292761A2 (en) | 1988-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88032C (fi) | Mangan(ii)kelat av n,n'-dipyridoxyldiaminderivat och kontrastmedelpreparat foer nmr-tagning daerav | |
| FI88164B (fi) | Metalljonskelat med en kelaterande dipyridoxalfosfatfoerening | |
| FI96416C (fi) | Heterosykliset kelaatin muodostavat yhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät diagnostiset aineet | |
| IE890160L (en) | Process for the preparation of complex compounds | |
| US5130437A (en) | N,N'-bis-(pyridoxal)ethylenediamine-N,N'-diacetic acid derivatives | |
| DE69120826T2 (de) | Chelatbildende mittel | |
| US4994259A (en) | Improvement in the method of NMR imaging employing a manganese II chelates of N,N'-bis[pyridoxal-alkylene (or cycloalkylene) (or arylene)]-N,N'-diacetic acid derivatives | |
| US5223243A (en) | Dipyridoxyl phosphate chelating compound intermediates useful as NMRI contrast agents | |
| US5091169A (en) | Dipyridoxyl phosphate NMRI contrast agent compositions | |
| NZ240097A (en) | Pyridine ring-containing chelating compounds useful as contrast agents | |
| US4992555A (en) | Certain dipyridylphosphate chelatable compounds capable of forming metal ion chelates | |
| US5130431A (en) | Dipyriodoxyl phosphate chelating compound intermediates | |
| US4992554A (en) | Dipyridoxyl phosphate chelating compounds | |
| CA2973643C (en) | Ethylenediaminetetraacetic acid bis(amide) derivatives and their respective complexes with mn(ii) ion for use as mri contrast agent | |
| Zhang | Bioinorganic chemistry of aluminum, gallium. and indium complexes of 1-aryl-3-oxy-4-pyridinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SALUTAR, INC. |