JPS6326727B2

JPS6326727B2 -

Info

Publication number: JPS6326727B2
Application number: JP54112641A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Kikumoto; Akihiro Tobe; Jiichi Fukami; Kunihiro Ninomya; Mitsuo Egawa
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1979-09-03
Filing date: 1979-09-03
Publication date: 1988-05-31
Also published as: JPS5636414A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なω−アミノアルコキシスチルベ
ン類またはその酸付加塩を有効成分とする抗ケイ
レン剤に関するものである。 ω−アミノアルコキシスチルベンとしては、ア
ルコキシ基としてエトキシ基、プロポキシ基のも
のが知られている。（特公昭51−13146号公報、特
公昭51−13147号公報、特公昭51−13148号公報、
特公昭51−13149号公報参照）これらの公知化合
物は鎭痛作用を有し、本発明化合物に特徴的であ
る抗ケイレン作用が極めて弱い。すなわち本発明化合物は下記一般式（）上記一般式（）中Ｒは

【式】（式中 R¹及びR²はそれぞれ独立して水素原子またはC₁
〜C₅のアルキル基を示す。）または

【式】（式中ｎは２〜８の整数であり、（−CH₂−）ｎの中の１つの−CH₂−が、

【式】（式中R³はC₁〜C₅のアルキル基を示す）、

【式】及び

【式】（式中R⁴は水素原子、C₁〜C₅のアルキル基またはヒドロキシ基で
置換されたC₁〜C₅のアルキル基を示す。）からな
る群から選択される１つの基で置き換えられても
よい。）を示す。）で表わされるω−アミノアルコ
キシスチルベン類および／またはその酸付加塩を
有効成分とする抗ケイレン剤に存する。以下本発明を詳細に説明する。一般式（）の化合物について以下に説明す
る。 (イ) −Ｒが

【式】の場合 R¹及びR²は水素原子またはC₁〜C₅のアルキル
基を示す。アルキル基としては具体的にメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基等を示し、R¹とR²はそれぞれ同一であつても
異なつていてもよい。

【式】としては具体的にアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基等が
挙げられ、具体的化合物としては２−（４−アミノブトキシ）スチルベン２−（４−メチルアミノブトキシ）スチルベン２−（４−ジメチルアミノブトキシ）スチルベ
ン２−（４−エチルアミノブトキシ）スチルベン２−（４−ジエチルアミノブトキシ）スチルベ
ン２−（４−プロピルアミノブトキシ）スチルベ
ン２−（４−ジプロピルアミノブトキシ）スチル
ベン等が挙げられる。 (ロ) −Ｒが

【式】の場合式中ｎは２〜８の整数を示す。すなわち３員環
から９員環の複素環を示す。また（−CH₂−）ｎ
の中の１つのメチレン基−CH₂−は

【式】（R³ はC₁〜C₅のアルキル基を示す。）で示されるアル
キルメチレン基、

【式】で示されるヒドロキシメチレン基、及び

【式】（R⁴は水素原子、C₁ 〜C₅のアルキル基またはヒドロキシ基で置換さ
れたC₁〜C₅のアルキル基を示す。）で示されるイ
ミノ基、アルキルイミノ基あるいはヒドロキシア
ルキルイミノ基から選択される１つの基で置き換
えられても良い。具体的な基を示せばアジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピ
ロリジニル基、ピペリジノ基、４−メチルピペリ
ジノ基、４−ヒドロキシビペリジノ基、３−ヒド
ロキシピペリジノ基、ヘキサヒドロ−１−アゼピ
ニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−
プロピルピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル基、１−イミダゾリ
ジニル基、３−メチル−１−イミダゾリジニル
基、４−メチルヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピ
ニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒ
ドロ−１，４−ジアゼピニル基、等が挙げられ
る。具体的化合物としては、２−（４−ピロリジニルブトキシ）スチルベン２−〔４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブトキ
シ〕スチルベン２−（４−ピペリジノブトキシ）スチルベン２−〔４−（４−メチルピペリジノ）ブトキシ〕
スチルベン２−〔４−（４−エチルピペリジノ）ブトキシ〕
スチルベン２−（４−ヘキサヒドロ−１−アゼピニルブト
キシ）スチルベン２−（４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブトキ
シ）スチルベン２−〔４−（３−ヒドロキシピペリジノ）ブトキ
シ〕スチルベン２−〔４−（４−プロピルピペリジノ）ブトキ
シ〕スチルベン２−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブ
トキシ〕スチルベン２−〔４−（４−エチル−１−ピペラジニル）ブ
トキシ〕スチルベン２−〔４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）
ブトキシ〕スチルベン２−〔４−（４−ヒドロキシエチル−１−ピペラ
ジニル）ブトキシ〕スチルベン２−〔４−（４−ヒドロキシプロピル−１−ピペ
ラジニル）ブトキシ〕スチルベン２−〔４−（２−メチル−１−ピラゾリジニル）
ブトキシ〕スチルベン２−〔４−（４−メチルヘキサヒドロ−１，４−
ジアゼピニル）ブトキシ〕スチルベン２−｛４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ヘキ
サヒドロ−１，４−ジアゼピニル〕ブトキシ｝ス
チルベン等が挙げられる。また、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付
加塩も使用し得る。上記の酸付加塩として塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、蓚酸、コハク
酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられ
る。次に一般式（）の化合物の製造法について説
明する。 ω−アミノアルコキシスチルベン類は下記一般
式（）（上記一般式（）中Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表わされるω−ハロゲノアルコキシスチルベン
と下記一般式（）Ｒ−Ｈ ………（）（上記一般式（）中Ｒは一般式（）中のＲと
同義である。）で表わされるアミン類を反応させ
て製造される。上記製造法を詳細に説明すると、原料の１つで
あるω−ハロゲノアルコキシスチルベン類（）
は、相当するヒドロキシスチルベン類と、１，４
−ジハロゲノブタンを塩基の存在下反応させて得
られる。上記反応で消費されるアミン類（）は２−
（ω−ハロゲノアルコキシ）スチルベン１モルに
対し１モルである。過剰のアミン類を使用すれば
さらに反応速度を高めることができる。通常、ア
ミン類は２−（ω−ハロゲノアルコキシ）スチル
ベン１モルに対し１〜100モル使用される。反応は無溶媒中でも十分進行するが、反応を均
一系で行うために不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、低級アルコールまた
はこれら２種以上の溶媒の混合物が用いられる。反応温度は特に限定されないが、通常室温から
150℃である。反応時間は、反応温度および原料の反応性によ
り異なるが通常40時間以下である。また、反応により生ずるハロゲン化水素を捕集
して反応を促進させるために塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
無機塩基類、ピリジン、トリエチルアミン等の第
三級アミン類が使用される。塩基類の使用量は２
−（ω−ハロゲノアルコキシ）スチルベン１モル
に対し通常１〜５モルである。上記した塩基類を添加しない場合には、２−
（ω−アミノアルコキシ）スチルベン類は、反応
で生成するハロゲン化水素とさらに反応してその
酸付加塩に変化する。望ましい酸付加塩を得るた
めには過剰のアミン類および溶媒を留去し、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基水溶液
を加えて２−（ω−アミノアルコキシ）スチルベ
ン類の酸付加塩を遊離の２−（ω−アミノアルコ
キシ）ジフエニルエーテル類とし、エーテル、ク
ロロホルム、ベンゼン等の溶媒でこれを抽出す
る。さらに望ましい酸ましい酸を加えて中和する
と、目的とする２−（ω−アミノアルコキシ）ス
チルベン類の酸付加塩を得ることができる。上記反応によつて得られる２−（ω−アミノア
ルコキシ）スチルベン類およびその酸付加塩はア
ルコール−エーテル等の適当な溶媒を用いて再結
晶することにより精製される。次に２−（ω−アミノアルコキシ）スチルベン
類およびその酸付加塩の薬理効果について説明す
る。本化合物は抗ケイレン作用を有し中でも以下に
示す化合物が特にその効果が著しい。すなわち一般式（）で示される化合物中、Ｒ
が

【式】で示される化合物では殊にR¹、 R²がそれぞれC₁〜C₃のアルキルである場合が、
そしてＲが

【式】で示される化合物では、ｎが３〜６、すなわち４員環から７員環
の化合物、殊にｎが４〜５すなわち５員環または
６員環のものが優れている。また（−CH₂−）ｎ
の中の１つの−CH₂−がヒドロキシメチレン基、
C₁〜C₃のアルキルメチレン基または、C₁〜C₃の
アルキルイミノ基あるいはヒドロキシ基で置換さ
れたC₁〜C₃のアルキルイミノ基で置き換えられ
た化合物も優れた抗ケイレン作用を示す。特に優れた抗ケイレン作用を有する化合物を以
下に示す。２−（４−ジメチルアミノブトキシ）スチルベ
ン２−（４−メチルアミノブトキシ）スチルベン２−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブ
トキシ〕スチルベン２−〔４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル）ブトキシ〕スチルベン２−（４−ピペリジノブトキシ）スチルベン２−（４−（３−ヒドロキシピペリジノ）ブトキ
シ）スチルベン２−（４−ピロリジニルブトキシ）スチルベン２−（４−（４−プロピル−１−ピペラジニル）
ブトキシ）スチルベン本発明の抗ケイレン剤はいかなる方法でも投与
できるが、好適には以下のような方法が実施され
る。すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。一般的に有効成分の１日投与量は0.5〜50mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。抗ケイレン剤を経口投与する場合は錠剤、カプ
セル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、
また非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺
菌した液状の形体で用いられる。上述の様な形体
で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のな
い製剤的担体が組成に含まれ得る。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは、25〜250mgの有効成分を含有するのが
よい。液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。以上説明したように本発明の抗ケイレン剤は優
れた薬理作用を示し、てんかんの治療に有効に利
用される。以下本発明を実施例により説明する。なお抗ケイレン作用は以下の方法で測定した。てんかん治療薬として公知の、大発作に有効な
メソトイン（methotoin）、小発作に有効なトリ
メサジオン（Trimethadione）の抗ケイレン効果
と共に結果を表−２に示す。動物はddy系雄性マウス（20−22ｇ）ならびに
ウイスター（Wistar）系雄性ラツト（150−170
ｇ）を用いた。抗ケイレン作用はマウス一群８匹
を用い、ペンチレンテトラゾール
（Pentylentetrazol）ケイレン（以下PTZと略）
および最大電気シヨクケイレン（以下MESと略）
に対する抑制作用により検討した。抗−PTZ作
用はPTZ100mg／Kgi.p投与により発現する強直性
伸展（トニツクエクステンサー（tonic
extensor、TE）に対する抑制から判定した。
（K.Nakamura、K.Ohashi、K.Nakatsuji、T.
Hirooka、K.Fujimoto、S.Ose、アーカイブズ
インターナシヨナルフアイルマコダイナミツク
ス（Arch.int.Pharmacodyn.）、156、261（1965））
抗−MES作用はマウスの耳翼に装着した電極を
介してシヨツクを与えた時に発現する強直性伸展
に対する抑制から判定した。（J.J.Piala、J.P.
High、G.L.Hassert、J.R.、J.C.Burke、B.N.
Craver、ジヤーナルオブフアルマコロジイー
エンドエクスペリメンタルテラピユウテツク
ス（J.Pharmacol.exp.Therap.）、127、55
（1959））結果は50％有効量（ED50、mg／KgP₀）
あるいは一定用量における抑制率であらわした。
LD50はリツチフイールドウイルコキソン
（Litchfield−Wilcoxon）法を用いて求めた。（J.
T.Litchfield and F.Wilcoxon、J.Pharmacol.
exp.Therap.、96、99（1949））。実施例１２−（４−ブロモブトキシ）スチルベン５ｇを
50mlのテトラヒドロフランおよび50mlの50％ジメ
チルアミン水溶液に溶解し、室温下20時間撹拌す
る。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に
2N NaOH水溶液を加え、エーテルで抽出する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで
乾燥したのち、20％HCl／エタノールを加え、生
ずる２−（４−ジメチルアミノブトキシ）スチル
ベン塩酸塩を漏取し、エタノール−エーテルから
再結晶する。収量4.6ｇ（収率92％）。融点60〜68
℃ 元素分析C₂₀H₂₅NO・HClとしてＣＨＮ計算値 72.38 7.90 4.38 実験値 72.20 8.23 4.30 各種２−（ω−アミノアルコキシ）スチルベン
類を上記実施例に従つて合成した。結果を表−１
に示す。

【表】

【表】表−２に示したように、表−２中の殊に１、
３、６などにTrimethadione、methotoinに優る
強い抗ケイレン作用が認められたが、なかでも
１、３は低毒性であることから安全域の広い薬物
であると推測される。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）上記一般式（）中Ｒは【式】（式中 R¹及びR²はそれぞれ独立して水素原子またはC₁
〜C₅のアルキル基を示す。）または
【式】（式中ｎは２〜８の整数であり、（−CH₂−）ｎの中の１つの−CH₂−が、
【式】（式中R³はC₁〜C₅のアルキル基を示す）【式】及び【式】（式中R⁴は水素原子、C₁ 〜C₅のアルキル基またはヒドロキシ基で置換さ
れたC₁〜C₅のアルキル基を示す。）からなる郡か
ら選択される１つの基で置き換えられてもよい。）
を示す。）で表わされるω−アミノアルコキシス
チルベン類および／またはその酸付加塩を有効成
分とする抗ケイレン剤。