JPS63201190A - 双環状ジペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は双環状ジペプチドに関する。

（発明の目的） 本発明者等は、天然の生理活性ペプチドの活性型配座を
解明するための試薬としてのターン型双環状ジペプチド
の有用性に着目し、種々の可能性につき検討した結果、
新規な型の配座制限類縁体の合成に有用な化合物を見出
し本発明を達成したものである。

（目的を達成するための手段） 本発明の詳細な説明するに、本発明の双環状ジペプチド
としては、 （イ）〔１１式におけるＲがフタルイミド基である、２
−オキソ−３−フタルイミド−８，８−ジメチル・７−
チア−１−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−９−カ
ルボン酸［以下化合物（イ）と略記する］及び、（ロ）
［１Ｆ式におけるＲがｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
である、２−オキソ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−８，訃ジメチルー７−チアー１−アザビシクロＩ”
４．３．０］ノナン−９−カルボン酸［以下化合物（ロ
）と略記する］が挙げられ、いずれも文献未載の新規な
化合物である。

上記の化合物（イ）及び（ロ）は、例えば、テトラヘド
ロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ）２６巻、ＮＯ６５，６４７〜６５４頁（１９８５年
）に記載された既知の化合物である、Ｎ−フタロイル−
し−グルタミン酸−α−メチルエステル−γ−アルデヒ
ドから容易に製造することができる。

即ち、前記本発明の化合物（イ）は次のようにして製造
される。

まず、例えば上記文献に記載されて方法により、Ｎ−フ
タロイル−し−グルタミン酸無水物をジシクロヘキシル
アミンの存在下、フェニルメルカプタンと反応させて、
γ−チオフェニルエステル体とし、次いでαのカルボキ
シル基をジアゾメタンによりメチルエステル体とし、更
にラネー・ニッケルを用いて脱硫還元してγ−カルビノ
ール体とした後、クロロクロム酸ピリジニウムで酸化す
ることにより、上記Ｎ−フタロイル−し−グルタミン酸
−α−メチルエステル−γ−アルデヒドを製造する。

以上のようにして得られたアルデヒド体を、Ｌ−ペニシ
ラミン（β、β−ジメチルシスティン）と縮合させて対
応するチアゾリジン体に誘導した後、ジメチルホルムア
ミド中で加熱することによって化合物（イ）が製造され
る。

また、本発明の化合物（ロ）は、上記で得られた化合物
（イ）を、含水エタノール性抱水ヒドラジンと還流下前
熱することによってフタロイル基を脱離させて遊離型の
ジペプチドとし、次いでジオキサン中でジ−ｔ−ブチル
ジカーボネートと反応させることによって製造される。

（発明の効果） 本発明の双環状ジペプチドは、天然の生理活性ペプチド
の活性型配座を解明するための試薬として有用である。

即ち、本発明の双環状ジペプチドは、ペプチドのターン
部分に疎水性側鎖をもつペプチドのβ−ターン構造を共
有結合によりそのまま固定したような構造をとっている
ので、これを各種の活性ペプチドに組込むことにより、
ターン部分に疎水性アミノ酸残基を含む場合ノベブチド
活性と立体配座（β−ターン構造）との関係について重
要な情報が得られ、生物活性ペプチドの立体構造解析用
試薬としての用途が期待される。

（実施例） 以下、本発明を実施例について更に詳細に説明するが、
本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定
されるものではない、。

実施例１ ２−オキソ−３−フタルイミド−８，８−ジメチル−７
−チア−１−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−９−
カルボン酸の製造 ０．６７　ｇ（４，５−Ｍ）のし−ペニシラミンを当量
の１規定の塩酸に溶解し、５．０−１の蒸留水で希釈し
、窒素雰囲気中で攪拌しながらこれに、予め脱気処理し
たエタノール１５■１にＮ−フタロイル−し−グルタミ
ン酸１．１３　ｇ（４，１ｍＭ）を溶解した溶液を添加
し、室温で２４時間攪拌した０次いで減圧下エタノール
を留去した後、傾斜法により油状物を水層から分離した
。

水層を冷却して１時間放置し、析出した不溶物を遠心分
離により採取して上記の油状物と合してチアプリジン体
を得た。

このチアゾリジン体０．６３（Ｌ、Ｓ　ｍＭ）をジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）１５閣１に溶解し、窒素雰囲
気下、９０℃の油浴中で２４時間加熱した後、減圧下Ｄ
ＭＦを留去し、残渣に少量の酢酸エチルを添加して冷却
下放冷し、析出する結晶を採取した。

この結晶をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て２−オキソ−３−フタルイミド−８，訃ジメチルー７
−チアー１−アザビシクロ［４，３，０］ノナン−９−
カルボン酸５０−８を得た。

本物質の融点、比旋光度及び元素分析値は次の通りであ
った。

融　点　　：２９７℃（着色分解） 比旋光度　：　［α］’３＝　−２０８，８°（Ｃ＝０
．５．ＤＭＦ）元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＯｓＮ　２Ｓ
　−１／２Ｈ２０）　：実施例２ ２−オキソ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８，
８−ジメチル−７−チア−１−アザビシクロ［４，３，
０］ノナン−９−カルボン酸の製造 実施例１で得た２−オキソ−３−フタルイミド・８．訃
ジメチルー７−チアー１−アザビシクロ［４，３，０］
ノナン−９−カルボン酸４４．８−ｇ（０，１２ｍＭ）
を、１．０　ｍｌのエタノールと１．０　ｍｌの蒸留水
の混合液に溶解しこれに、１．５　ｍｌのエタノールに
抱水ヒドラジン５０−ｇ（１，０ｍＭ）を溶解した溶液
を加えて２時間還流下加熱した後、減圧下蒸留して溶媒
を留去し、残渣に水２．０１を加え、冷却下希塩酸を潤
油してｐＨ２に調整した。

生成した沈澱を遠心分離により除去して上清液を採取し
、沈澱を水洗し洗液を上溝液と合した。

得られた上清液を、ＯＨ−型陰イオン交換樹脂のカラム
（直径！、Ｏｃ■、長さＩｏ　ｃａｒ）に流通した。目
的物は吸着され、過剰のヒドラジンは吸着されずに溶出
するので、カラムを水洗後ＩＭの酢酸（溶出液）を通し
て目的物を溶出させ、ニンヒドリン反応陽性の画分を集
めて減圧下蒸留して酢酸を留去し、更に水を加え減圧下
蒸留して完全に酢酸を除去した。

こうして得られた残渣２８　ｍｇ（０，１ｗＭ）を水１
．０１及び！規定の水酸化ナトリウム液０．１　ｍｌに
溶解し、氷冷後これにジ−ｔ−ブチルジカーボネート３
０１ｇ（０，１４ｍＭ）をジオキサン０．５　ｍｌに溶
解した溶液を加えて室温で３．５時閏攪拌した後、２．
０１の水を加え、水冷下１０％のクエン酸を漬加してｐ
Ｈ２〜３に調整した。

次いでこの水溶液を酢酸エチル５１で４回抽出処理し、
酢酸エチル層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、蒸発乾固した。

残渣を少量のエタノールに溶解し、ヘキサンを加えて生
成した沈Ｒ３６１ｇを採取し、これをエタノール・ヘキ
サン混合液で再結晶して２−オキソ−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−８，訃ジメチルー７−チアー！−ア
ザビシクロ［４，３，０コノナン−９−カルボン酸１５
　Ｂを得た。

本物質の融点、比旋光度及び元素分析値は次の通りであ
った。

融　点　　：２５５℃で分解 比旋光度　：〔αコ２３−２１８°（ｃ　＝０−５　＋
メタノール）〕

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）遊離酸の形で、次式［１］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［１］ （式中Ｒはフタルイミド基又はｔ−ブトキシカルボニル
   アミノ基を示す） で示される双環状ジペプチド。