JPS63183527A - グルココルチコイド作用増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はグルココルチコイド作用増強剤、詳しくはグル
ココルチコイド本来のリンパ球減少作用、細胞増殖抑制
作用、タンパク同化抑制作用等を増強し、殊に白血病の
治療剤として有用な新規なグルココルチコイド作用増強
剤に関する。

従来の技術 最近、１．２−ジオクタノイルグリセロールが、細胞内
伝達物質として特異的なタンパク質リン酸化酵素（Ｃキ
ナーゼ）を活性化し、更にこの活性化されたＣキナーゼ
が脳下垂体前葉から分泌されるアドレノコルチコトロピ
ン（ＡＣＴＨ）の分泌を刺激・調節する作用のあること
が、アボウーサムラ（ＡＢＯＵ−３ＡＭＲＡ）等によっ
て報告された（ＦｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇＶ、　　１１
８　（１）　、　　２１２（１９８，６＞）。

上記ＡＣ丁Ｈは、グルココルチコイドの副腎皮質からの
分泌を促進し、血中レベルを上昇させる作用を持つが、
そのレベルがある値以上になると逆にそれが刺激として
下垂体に動き、ＡＣＴＨの分泌量を減少させ、その結果
グルココルチコイドの分泌を抑制する、いわゆるフィー
ドバック（ｆｅｅｄ　　ｂａｃｋ）　機構を有している
。

また、一般に生体内グルココルチコイドや合成グルココ
ルチコイド（ステロイド剤）は、糖新生、タンパク異化
作用、下垂体ＡＣＴＨ分泌抑制作用等を有し、その薬理
作用として抗炎症、抗アレルギー、免疫抑制、造血機能
促進、リンパ球減少、細胞増殖抑制等の作用を有してい
ることが知られており、このような作用を利用して、各
種ステロイド剤が臨床上多くの疾患の治療に用いられ、
現在の医学には不可欠なものとなってきている。

一方、白血病は、造血組織としての９髄、リンパ節、リ
ンパ組織、細胞内皮系全般の腫瘍性増殖による疾患であ
り、造血細胞系による分類によれば、骨髄性白血病、リ
ンパ性白血病、単球性白血病、形質細胞性白血病等に大
別される。上記白血病の治療法としては、従来より一般
に放射線療法、化学療法、免疫療法等が行なわれており
、上記化学療法における薬剤としては、アルキル化剤、
代謝拮抗剤、抗生物質等と共に、ステロイド剤が、グル
ココルチコイド本来のリンパ球減少作用、細胞増殖抑制
作用、タンパク同化抑制作用等を利用して、用いられて
いる（ステロイド療法）。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、ステロイド療法は、しばしば精神変調、
消化性潰瘍、糖尿病、感染症、顔貌円形化、骨多孔症等
の重大な副作用を惹起し、また、ステロイドを連用投与
することにより耐性ができやすい欠点を有している。従
って、ステロイド剤の使用に際しては、充分な注意が必
要とされ、かかる療法は白血病患者に対する薬物療法と
しては、未だ充分とは言い難い実情にある。

本発明の目的は、副作用等の有害作用を惹起するおそれ
がなく、新しい作用機序による白血病治療剤（抗白血病
剤）及び該治療剤に代表される新しいグルココルチコイ
ド作用増強剤を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、従来よりグルココルチコイドの作用を増
強させる活性因子について、鋭意研究を重ねてきたが、
その過程で、１，２−ジオクタノイルグリセロールが、
グルココルチコイド作用増強活性を有するという事実及
びこの作用に基づいて、該化合物が新たに抗白血病剤と
して応用できるという事実を見い出すと共に、１，２−
ジオレオイルグリセロールもまた上記１，２−ジオクタ
ノイルグリセロールと同様の作用を有し、同様に抗白血
病剤として利用できるという事実を見出した。本発明は
かかる新しい知見に基づいて完成されたものである。

即ち、本発明は１，２−ジオクタノイルグリセロール及
び／又は１，２−ジオレオイルグリセロールを有効成分
として含有することを特徴とするグルココルチコイド作
用増強剤及び抗白血病剤に係る。

本発明のグルココルチコイド作用増強剤における「グル
ココルチコイド作用増強活性」とは、それ自身ではグル
ココルチコイド様作用を全く持たないが、生体内に投与
することにより、Ｃキナ−ゼを介してグルココルチコイ
ドの生体内受容体を活性化し、その結果としてグルココ
ルチコイドの作用を増強し得ると云う、極めて特長的な
薬理作用を云う。

本発明薬剤において、有効成分として利用される１、２
−ジオクタノイルグリセロール及び１゜２−ジオレオイ
ルグリセロールは、上記グルココルチコイド作用増強活
性を有しており、それらのグルココルチコイド受容体活
性化作用は、いずれもＡＣＴＨの分泌量の増減とは仝（
無関係でおる。

即ち本発明有効成分化合物は、ＡＣＴＨに依存するグル
ココルチコイドの血中濃度を増して、上記活性を発現す
るものではない。この事実は後記試験例に示される通り
、副腎摘出ラットにおける実験により証明されており、
従って本発明薬剤は、前述のアホウーサムラ等の報告と
は根本的に技術的思想を異にするものである。

本発明のグルココルチコイド作用増強剤は上記のような
作用機序に基づくグルココルチコイド作用増強活性を有
することにより、殊に白血病の治療に極めて有効である
。

また、白血病患者に対するステロイド療法において、本
発明のグルココルチコイド作用増強剤を併用投与するこ
とにより、ステロイド製剤の投与量を大巾に節約するこ
とができる。かかる本発明薬剤の併用投与により、投与
量を節約できるステロイド剤としては、従来公知の各種
のもの、例えばトリアムシノロンアセトニド、デキサメ
タシン、ベタメタシン、プレドニゾロン等を挙げること
ができる。

更に、本発明のグルココルチコイド作用増強剤は、その
単独投与又は上記ステロイド剤との併用投与を問わず、
しかも有効成分とする１、２−ジオクタノイルグリセロ
ール及び１．２−ジオレオイルグリセロールがグルココ
ルチコイドの作用を増強するにもかかわらず、体重減少
を含めたステロイド特有の副作用を全く増強しないと云
う極めて優れた特長を有している。

このように、本発明のグルココルチコイド作用増強剤は
従来の薬剤のようにそれ自身のもっ薬理活性に基づいて
治療するものではなく、生体が本来持っているホルモン
受容体の感受性を高めて薬理作用を発現させると云う全
く新しいタイプの治療剤である。

本発明薬剤において有効成分として利用される１、２−
ジオクタノイルグリセロール及び１，２−ジオレオイル
グリセロールは、Ｓ一体、Ｒ一体及びＲ８一体のいずれ
の形態でも、上記特有の薬理作用を発現できる。更にこ
れらは薬理学的に許容される塩の形態でも、同様の作用
を発現できるものであり、本発明は、かかる薬理学的に
許容される塩の形態での、上記有効成分化合物の利用を
、当然に包合するものである。勿論上記各有効成分化合
物はそれらを単独で用いることもでき、また両者を併用
することもできる。

本発明のグルココルチコイド作用増強剤は、上記有効成
分化合物及びその薬理学的に許容される塩から選ばれた
少なくとも１種を有効成分として、常法により、製剤担
体を利用して、投与方法に応じた各種製剤形態に調製さ
れる。ここで製剤担体としては使用形態に応じた薬剤を
調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を使用できる。

本発明薬剤の製剤形態としては、例えば注射剤（皮下、
静脈内、筋肉内、腹腔的注射剤）、外用剤（軟膏、クリ
ーム、ゲル、ローション）、半割等の非経口投与剤等の
各種形態をいずれも採用できるが、注射剤による投与が
好ましい。

上記非経口投与用の注射剤形態は、例えば水、エチルア
ルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコ
ール、１，３−ブチレングリコ−ル、ポリエチレングリ
コール等の有効成分を溶解させるための溶剤：ソルビタ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素
添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン
等の界面活性剤：カルボキシメチルナトリウム塩、メチ
ルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラ
ビアゴム等の天然ゴム類等の懸濁剤：パラオキシ安息香
酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等
の保存剤等を適宜使用して、常法に従い調製される。ま
た軟膏、クリームゲル等の外用剤の形態は、例えばプロ
ピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン
、ポリエチレングリコール等の水性基剤及び／又は流動
パラフィン、ワセリン、ゴマ油、オリーブ油、蜜ロウ、
イソプロピルミリステート、ステアリン酸、ステアリル
アルコール等の油性基斉盆カルボキシビニルポリマー、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラ
ビアゴム等の増粘剤ニラウリル硫酸ナトリウム、ポリソ
ルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０等の乳化
剤二更に通常の保存剤等を用いて調製される。ローショ
ンは、例えば前記の水性基剤及び／又は油性基剤に通常
の界面活性剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、香料等を用
いて調製される。半割もまた、例えばポリエチレングリ
コール、ラノリン、ココナツト油等の通常の半割用担体
を使用して、常法に従い調製される。

本発明のグルココルチコイド作用増強剤の投与量は、患
者の年齢、体重、感受性、疾患の程度、併用薬剤等によ
り異なるが、通常各形態中の有効成分量として１日体重
１　Ｋｇ当たり、約０．０１〜２００ｍｇ、好ましくは
約０．０２〜１００ｍｇとするのがよい。勿論必要に応
じて上記範囲外の量を用いることもできる。

実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため試験例を挙げる
。

試験例１ 本発明有効成分化合物１，２−ジオクタノイルグリセロ
ール（以下ｒＤＯＧＩＪという）の単独投与による腫瘍
抑制効果実験 培養リンパ芽球細胞Ｌ５１７８Ｙの１Ｘ１０”個を体重
的２０ｙ　（６週令）のＤＢＡ／２系マウス（１群１０
匹）の腋下部皮下に接種した。接種後２４時時間上り、
ｎ−ヘキサン中に溶解したＤＯＧｌを更に生理食塩液に
用時溶解し、下記第１表に示す割合で、１日１回連続７
日間、マウス臀部に筋注した。

腫瘍細胞接種後８日目に、各供試動物から腫瘍を摘出し
、その重量を測定してＤＯＧｌを投与しない群（対照群
）の平均腫瘍重量（Ｃ）を基準として、これに対するＤ
ＯＧ１投与群の平均腫瘍重量（Ｔ＞を測定し、Ｔ／Ｃを
算出した。

得られた結果を第１表に示す。

第　　１　　表 上記第１表より、本発明の有効成分化合物であるＤＯＧ
ｌは、非常に少量で優れたグルココルチコイド作用増強
活性を示し、その結果として抗腫瘍効果を発現し、しか
もこの作用は、投与Ｍ１２μ９で顕著な効果を発現した
。

試験例２ 本発明有効成分化合物１，２−ジオレオイルグリセロー
ル（以下ｒＤＯＧ２Ｊという）の単独投与による腫瘍抑
制効果実験 試験例１において、ＤＯＧｌにかえてＤＯＧ２を用いて
同一試験を行なった。

得られた結果を第２表に示す。

第　　２　　表 上記第２表より、本発明の有効成分化合物であるＤＯＧ
２は、非常に少量で優れたグルココルチコイド作用増強
活性を示し、その結果として抗腫瘍効果を発現し、しか
もこの作用は、投与量１５μ９から顕著な用量反応相関
を示していることが判る。

試験例３ ステロイドとの併用投与による腫瘍抑制効果実験 試験例１と同様に、１群１０匹の担癌動物を作成し、腫
瘍細胞接種後２４時時間上り本発明有効成分化合物であ
るＤＯＧｌを、試験例１と同様にして投与した。

投与開始２日目よりステロイドであるトリアムシノロン
アセトニド（以下ｒＴＡＪという）を２０μＪ／匹の割
合で６日間に亘り、ＤＯＧｌと共に投与した。

腫瘍細胞接種後８日目に、各供試動物から腫瘍を摘出し
、その重量を測定して、ＴＡ単独投与群（対照群）の平
均腫瘍重量（Ｃ）を基準に、以下試験例１と同様にして
、各投与群の平均腫瘍重量及びＴ／Ｃを算出した。

得られた結果を第３表に示す。

第　　３　　表 上記第３表より、単独では何らの抑制効果を発現しない
少量のステロイドと、ＤＯＧｌを併用投与することによ
って、ステロイド本来の抗腫瘍効果をＤＯＧＩが増強し
、しかもこの作用は投与量１２μｑで顕著な効果を発現
した。このことは、ＤＯＧｌをステロイドと併用するこ
とによりステロイドの投与量を大巾に節約できることを
示唆している。

従って、本発明のグルココルチコイド作用増強剤は、全
く新しいタイプの白血病治療剤として有効である。

試験例４ 酵素誘導による作用機序の検討実験 以下の実験は、グルココルチコイドによって誘導される
肝酵素のチロシンアミノトランスフェラーゼ（以下ｒＴ
ＡＴＪという）の誘導増強活性を、副腎摘出ラットを用
いて調べることにより、本則（ＤＯＧＩ　）の作用メカ
ニズムを検討したものである。

実験は体重的１８０〜２００ｇのウィスター系雄性ラッ
ト（１群６匹）を用いて行なった。

実験群としては、２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ＞を含む生理食塩液に溶解したＤＯＧ１投与群、生理
食塩液に溶解したデキサメタシン・リン酸ナトリウム塩
の投与群、及び２０％ＤＭＳＯを含む生理食塩液に溶解
したＤＯＧ１とデキサメタシン・リン酸ナトリウム塩の
併用投与群の３群を利用した。

実験開始７〜８日前に、すべての供試動物の副腎を摘出
した。そして実験期間中は動物飼料と生理食塩液を自由
摂取させた。投与は、副腎摘出ラットの腹腔内に、ＤＯ
Ｇ１投与群ではＤＯＧＩの８０μｇ／１００ｇ体重を、
デキサメタシン・リン酸ナトリウム塩投与群ではその４
μｇ／ｌ　００９体重を、また両者の併用投与群では、
ＤＯＧｌの８０μ９／１０（Ｅ？体重及びデキサメタシ
ン・リン酸ナトリウム塩の４μｙ／１００９体重を、そ
れぞれ供試動物に注射することにより行なった。

各投与薬剤の生物活性は、グルココルチコイドであるデ
キサメタシンによって誘導されるＴＡ丁の誘導増強活性
を経時的に測定することにより求めた。なお、ＴＡ丁の
アッセイは、各群の供試動物を薬剤投与２，４，６，８
，１０．１２時間後に層殺し、肝を摘出して肝の６倍量
のＭ耐液（組成：ｐＨ７，５の０．０５Ｍリン酸カリウ
ム液、０．２５Ｍのスクロース、１ｍＭの２−オキソグ
ルタレート及び４８μＭのリン酸ピリドキサール）を用
いてホモジナイズした後、ローゼンら（Ｒｏｓｅｎ、　
ｅｔ　　ａｌ、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ　、　Ｃｈｅｍ　、　
２３８゜３７２５　（１９６３））の方法に準じて行な
った。

結果を第１図に示す。

第１図は横軸に投与後時間（時間）をとり、縦軸をＴＡ
Ｔ活性（ｍｕ／ｍ！ｊ蛋白〉として、各投与群における
薬剤投与所定時間後の丁ＡＴ活性測定結果をプロットし
たものであり、図中（１）は併用投与群を、（２）はデ
キサメタシン単独投与群を、（３）はＤＯＧ１単独投与
群を夫々示している。

第１図より、デキサメタシンのみを腹腔内に投与した場
合は、グラフ（２）として示す通り、ＴＡＴの誘導活性
は１〜２時間のタイムラグをおいて増強しはじめ、６時
間後に最大値を示し、１２時間後に再び初期値近くまで
低下するのに対し、上記デキサメタシンとＤＯＧｌとを
併用投与した場合には、グラフ（１）として示す通り、
上記ＴＡＴの誘導を著しく増強することができ、その時
間的な推移は、デキサメタシン単独投与群（２）と同様
であることが判る。更に第１図より、ＤＯＧ１単独投与
では、グラフ（３）として示す通り、ＴＡＴの誘導は全
く認められないことが明らかである。

副腎摘出ラットにおけるこれらの結果は、本則（ＤＯＧ
ｌ　＞がＡＣＴＨを介してグルココルチコイドの血中濃
度レベルを上昇させて、ＴＡＴの誘導を増強するもので
はなく、直接グルココルチコイドに作用して、ＴＡＴの
誘導を増強することを明らかにしている。

即ち、（イ）本実験においては副腎を摘出しているため
、内因性の血中グルココルチコイドはないこと及び（ロ
）合成グルココルチコイドであるデキサメタシンを単独
投与した場合と、ＤＯＧｌを併用投与した場合の血中グ
ルココルチコイドの濃度は同一でおること、を考慮すれ
ば、デキサメタシンの単独投与に比し、ＤＯＧｌを併用
投与した方が著しいＴＡＴ誘導増強活性を示した。この
事実は、本則（ＤＯＧｌ　＞がＡＣＴＨとは無関係に、
Ｃキナーゼを介して直接グルココルチコイドの受容体を
活性化することによりグルココルチコイド作用を増強し
たことを示したものであると結論することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は副腎摘出ラットを用い、デキサメタシンによっ
て誘導されるチロシンアミノトランスフェラーゼの誘導
増強活性を経時的に測定したグラフである。 （以　上）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）１，２−ジオクタノイルグリセロール及び／又は
   １，２−ジオレオイルグリセロールを有効成分として含
   有することを特徴とするグルココルチコイド作用増強剤
   。
2. （２）抗白血病剤である特許請求の範囲第１項に記載の
   グルココルチコイド作用増強剤。