JPS63115824A - 安定化された成長ホルモン組成物 - Google Patents

安定化された成長ホルモン組成物

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JPS63115824A
JPS63115824A JP62265203A JP26520387A JPS63115824A JP S63115824 A JPS63115824 A JP S63115824A JP 62265203 A JP62265203 A JP 62265203A JP 26520387 A JP26520387 A JP 26520387A JP S63115824 A JPS63115824 A JP S63115824A
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JP
Japan
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preservative
composition according
growth hormone
sodium
acid
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プラビーン・タイル
ブレンダ・リー・バリント・プロバスコ
スーザン・マンシーニ・キヤデイ
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American Cyanamid Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物工学の最近の発展によって、成長ホルモンの如き生
物学的に活性な巨大分子が、工業的規模での増加した体
重増加及び増加した乳生産の如き有利な効果を得るため
に考慮するのに十分に大量に入手できることを可能とな
った。
現在では、上記の有利な効果を得るための動物への成長
ホルモンの投与は、毎日の注射又は米国特許第４．４４
５２．７７５号に記載の如き長期間成長ホルモンを送り
出す組成物の周期的注射により行なわれている。この米
国特許には種々の成長ホルモンを包含する巨大分子の持
続的放出のためのコレステロールマトリックス放出シス
テムが教示されている。実際上及び便宜上、ホルモン製
剤を使用する場合には、動物の群に貯′ａ製剤（ｓｔｏ
ｃｋｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）が注射されることが多い
。それ故、カビ（ｅａｏｕｌｄ）、カビ・菌Ｕ（ｆｕｎ
ｇｕｓ）及びバクテリアの増殖を防止するための抗バク
テリア剤及び杭カビ・菌剤（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　ａ
ｇｅｎｔｓ）の如き抗微生物性保存剤を含有するｔｉホ
ルモン組成物を提供することが望ましい。
残念なことに、成長ホルモンの如き生物学的に活性な巨
大分子の複雑な作用様式及び複雑な構造により、普通に
保存剤として使用される多くの化合物はこれらのホルモ
ンを妨害し及び／又はこれらのホルモンと相互作用して
、不活性であるか又は予期したレベルの生物学的応答を
与えない組成物をもたらし、一方他の保存剤は食用とし
て使用される動物に使用するためには許容されない。
本発明の目的は、食用として使用される動物に使用する
のに好適であり、ホルモンの所望の生物学的活性を保持
しそしてカビ・菌類及び／又はバクテリアの増殖を防止
する保存剤を含有する成長ホルモン組成物を提供するこ
とである。
本発明は、成長ホルモン、ホルモン放出因子（ｒｅｌｅ
ａｓｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、それらの誘導体、類似体
又は７−７グノントの生物学的に活性な巨大分子と、ソ
ルビン酸、デヒドロ酢酸、ホウ酸又はそれらの酸の薬理
学的又は製薬学的に許容しうる塩、サリチルアニリド、
エチルバニリン、硝酸ナトリワム、亜硝酸ナトリウム又
はそれらの混合物の保存剤とを含有して成ることを特徴
とする、動物に非経口投与するための組成物に関する。
驚くべきことに、動物に非経口投与するための成長ホル
モン組成物において、ソルビン酸又はデヒドロ酢酸又は
ホウ酸又はそれらの薬理学的又は製薬学的に許容しうる
塩、サリチル７ニリド、エチルバニリン、硝酸ナトリウ
ム、亜硝酸ナトリウム又はそれらの混合物は、これらの
組成物にとって必要な生理学的ＤＨ範囲でのカビ・菌類
及び／又はバクテリアの増殖を効果的に防止することが
できそして組成物の生物学的活性を妨げないことが見出
だされた。
本発明の好ましい組成物は、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
又はホウ酸又はそれらのナトリツム又はカリウム塩、サ
リチルアニリド、エチルバニリン、硝酸ナトリウム、亜
硝酸すＦリウム又はそれらの混合物、最も好ましくはデ
ヒドロ酢酸の塩を重量基準で０．００２％乃至０．２％
含有する。
本発明の保存剤を含有する成長ホルモン組成物は、これ
らの組成物が普通に投与されるｐＨ１［Ｉ囲（即ちｐＨ
７−ｐＨ１０）である約ｐＨ７乃至ｐＨｌ０の生理学的
ｐＨ範囲を含む広いｐＨ範囲にわたり活性を保持するこ
とが、広範な保存剤の比較試験において見出だされた。
更に、これらの保存剤を使用する組成物はそれらの所望
のレベルの生物学的活性を保持することが下垂体を切除
した（ｈｙｐｏｐｈｙｓｅｃｔｏｍｉｚｅｄ）ラットの
比較試験で見出だされた。
本発明の最も好ましい組成物は、生物学的有効性、抗バ
クテリア活性の保持を示したデヒドロ酢酸及びその塩を
使用し、そして更に米国薬局方ＸＸＩに従う微生物学的
保存剤評価に合格する。
下垂体を切除したラットバイオアッセイ及び微生物学的
保存剤評価による評価は、硝酸す）　１７ウム、亜硝酸
ナトリウム又はそれらの混合物、ホウ酸、デヒドロ酢酸
又はそれらの塩、好ましくはデヒドロ酢酸ナトリウムを
含有する本発明の組成物は、下記のことを示す。
１、生育可能なバクテリアの濃度を１４日目までに初期
濃度の０．１％以下に減少させる。
２、生育可能な酵母及びカビの濃度を始めの１４日の間
初ｗ１濃度に保つが又は初Ｍ濃度より低く保つ。
３、各試験像生物の濃度を２８日の試験期間のうちの残
りの期間これらの指定されたレベルに保つか又は指定さ
れたレベルより低く保つ。
本発明を下記の非限定的実施例により更に説明する。
下表１に記載の保存剤を含有する炭酸塩緩衝溶ｆｉ（ｃ
ａｒｂｏｎａｔｅ　　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　　５ａｌｉｎ
ｅ）（Ｎａ　　２ＣＯ３，２，６５ｇ／ｌ、Ｎ　ａ　Ｈ
ＣＯ５，２，１０ｇ／ｌ、Ｎａ　Ｃ１，８，５０ｇ　／
１＞中の水性ウシ成長ホルモン（ｂｏｖｉｎｅ　ｇｒｏ
ｗｔｈ　ｈｏｒｍｏｎｅ）溶液を、８０及び１０ｍｃｇ
　　ｂＳＴＨ／ラット／日の用量で引き続き１０日間、
下垂体を切除したアルピノラット［タコニック飼育場、
スプレィグー・ドーリ−白米の（Ｔ　ａｃｏｎｉｅ　Ｆ
　ａｒ１ｍ８ｗ　　Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　　Ｄ　ａｗｌｅ
ｙｄｅｒｉｖｅｄ）］に皮下注射により投与した。ウシ
成長ホルモンは下垂体を切除したラットにおいて増加し
た成長を生じさせそして、試験期間の全重量増加により
測定した＊ｉ増加（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　　ｇｒｏｗｔ
ｈ）を使用して、種々の保存剤を含有する水性組成物の
生物学的有効性を決定する。
これらの試験の結果は下表■に要約されている。
この表は認可（ａｐｐｒｏｖａｌ）の種類も示しており
、試験された保存剤の各々は、倉４　　　　び　　添■
互）において有するものとしてリストされている。
認可の種類は下記の評価システムに従って１乃至５のス
ケールで評価さ性た。
１　　　　　　（ＧＲＡＳ）一般に安全であると認めら
れる ２　　　　　　Ｉ直接食品添加物 ３　　　　　　間接食品添加物 ４　　　　　　食品接触添加物 ５　　　　　　認可しない （間　　即　　ト　　＋　　へ　　令　　外　　へ　　
石　ε　　　　　）　　へ　　）−）Ｕ ウシ成長ホルモン（９００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１
１９，３１１１ｇ　）　、炭酸水素ナトリウム（２８３
，５１１１１１）及び種々のレベルでの保存剤を含有す
る試料を、水９０ｍ１に溶解する。溶液を凍結乾燥しそ
して室温で、２．５ミリラド（ａｕｒａｄｓ）でγ線照
射し、次いで照射された生理的食塩水（０，８５％ｗ　
／ｖ　Ｎａ　Ｃｌ　）で再構成して１０ｍｇ／ｍＮのホ
ルモン溶液を得た。このように調製された試料を次ぎに
下記の試験方法に示された如き米国薬局方ＸＸＩに従う
微生物学的保存剤評価に付す。
ＸＸＩに　う′　　　宅迫怨ｍ月１ １、培養物当たり試験された試料の量：２０グラム又は
ｍｌ ２、試験中のインキュベージコンの温度：２０−２５℃ ３、指示された間隔でのプレートカウントにより数えら
れた生存生物 生存生物はカビ・菌類に対しては３０−３５℃で回収さ
れた。カウント＝コロニー形成単位（ｅｆｕ）の数／グ
ラム又は鋤！ 下表■−■に要約されるこれらの試験の結果は、カビ・
菌類及び／又はバクテリアの増殖を抑制するための、本
発明の組成物中の、ソルビン酸、デヒドロ酢酸及びこれ
らの酸の塩及びサリチル７二リドの有効性を示す。
表■ デヒドロａ酸０．１％ 接ｆｉｌ躯Ｊ卯μｄはａ 黄色ブドウ球菌（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）　　　　　　　
　　　　　　　１８５，０００大腸薗（Ｅ、　ｅｏｌｉ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５０．０
００緑ＩＩ菌（Ｐｓ、鰭聾紅貌跣）　　　　　　　　　
　　　　　１０５．５００カンジグ・アルビカンス（Ｃ
，ａｌｂｉｃａｎｓ）　　　　　　　　　１５６，００
０アスヘルギルス・二１ｆ−（Ａ、　ｎｊｌ（ｃｒ）　
　　　　　　　　　２２０．ＱＯＯ表■ デヒドロ酢酸ナトリウム０．１ 長ｌＵ恕９麺蛙 黄色ブドウ球菌（Ｓ、性阻駐）　　　　　　　　　　　
　　　１８５，０００大腸ＩＩ（Ｅ、直）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４５０．０００緑！１ｗ
１（Ｐｓ、蚊聾紅貌■）　　　　　　　　　　　　　　
　１０５＋５００カンノダ・アルビカンス（ｑ、！乃」
ｌ臣）　　　　　　　　　１５６．０００７スペルギル
ス・二〃−（ん１ｒ−）　　　　　　　　　　　２２０
．０００Ｗ／Ｖ ヱ旧−１土１１　　　　２１匡　　　　ｌ１迂６３．５
　　　　　　　＜　１　　　　　　　　＜　１　　　　
　　　　　＜　１＜１　　　　　　　　＜１　　　　　
　　　＜１　　　　　　　　　＜１＜１　　　　　　　
　＜１　　　　　　　　＜１　　　　　　　　＜１１０
．８５０　　　　　４，５５０　　　　　１．４７０　
　　　　　１．１３０１６０．０００　　　　２３０．
０００　　　　　６５．０００　　　　　１５０，００
０；％　Ｗ／Ｖ 胆　　　　１土１１　　　　２１匡　　　　２８Ｂ２４
５　　　　　　　　＜　１　　　　　　　　＜　１　　
　　　　　　　＜　１＜１　　　　　　　　＜１　　　
　　　　　＜１　　　　　　　　＜１＜１　　　　　　
　　＜１　　　　　　　　＜１　　　　　　　　＜１７
　、５００　　　　　３　、５５０　　　　　１．５５
５　　　　　　１．２５０２２Ｇ、０００　　　　２１
５．０００　　　　１１５．０００　　　　　１９０．
０００表■ ソルビンｆｉｏ、２％　１ ／　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　挟種１
川す懸回」α黄色ブドウ球菌（Ｓ、、規担翌’）　　　
　　　　　　　　　　　１９７．５０Ｇ大腸薗（旦、蚊
柱）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３０，
０００＆＆膿菌（Ｐｓ、μコ撫）　　　　　　　　　　
　　　１８５．０００カンノグ・アルビカンス（Ｃ，ａ
ｌｂｉｅａｎｓ）　　　　　　　　　５２０．０００７
スベルイルス・二ｆｆ−（Ａ、註鰭ｒ）　　　　　　　
　　　　１３０．０００表Ｖ ソルビンＬ１！！カリツム０．２ニ ー虹Ｊ−佼１匡如曽山１ 黄色ブドウ球Ｗ（多−０鋭阻頭）　　　　　　　　　　
　　　　１９７．Ｇｏ。
大腸菌（旦、ｃｏｌｉ）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４３０＄０００＆＆簾薗（Ｐｓ、箪五３ユ）
　　　　　　　　　　　　　１８５，５００カンノダ・
アルビカンス（Ｃ，ａｌｂｉｅａｎｓ）　　　　　　　
　　５２０＋ＯＯＯアスペルギルス・二Ｎ−（Ａ、　１
酊ｍ）　　　　　　　　　　　１３０，０００Ｎ／Ｖ Ｌ匡　　　　、ＬコＬ旦−Ｆ−１」コー　　　　２８日
４５００　　　　　　　８０　　　　　　　　＜　１　
　　　　　　　　＜　１３５　　　　　　　２３．５　
　　　　　＜１　　　　　　　　＜１３５　　　　　　
　１８　　　　　　　１７　　　　　　　　＜１５．５
００　　　　　　　１００　　　　　　　　＜１　　　
　　　　　　＜！４０、ＯＯｏ　　　　　２０５＋ＯＯ
Ｏ１８５，０００２１０，０００％　Ｗ／Ｖ ７８　　　　１土旦−２１迂　　　　２８８１０００　
　　　　　　２０　　　　　　　　＜　１　　　　　　
　　＜　１＜　ｔｏ　　　　　　　　　ａ　　　　　　
　　＜　ｔ　　　　　　　　　＜　＋２０　　　　　　
　　＜１　　　　　　　１７　　　　　　　　＜１２２
５．０００　　　　１９０．０００　　　　２５５．Ｇ
ｏｏ　　　　　２４０．０００１５０、Ｇｏｏ　　　　
　２２５，０００　　　　１３０．０００　　　　　８
５，０００黄色ブドウ球′ｒｉ（ジ、蜆刈吸） 大腸菌（旦、直） 緑膿菌り５．牲聾れ匣旺） カンシダ・アルビカンス（Ｃ，ａｌｂｉｃａｑｓ）アス
ペルギルス◆二、？−（Ａ、耐ｆｆ１）表■

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、成長ホルモン、ホルモン放出因子、それらの誘導体
    、類似体又はフラグメントの生物学的に活性な巨大分子
    と、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、ホウ酸又はそれらの薬
    理学的又は製薬学的に許容しうる塩、サリチルアニリド
    、エチルバニリン、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム
    又はそれらの混合物の保存剤とを含有して成ることを特
    徴とする、動物に非経口投与するための組成物。 ２、成長ホルモンがウシ成長ホルモンである特許請求の
    範囲第１項記載の組成物。 ３、重量対容量基準で保存剤０．００２％乃至０．２％
    を含有して成る特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４、保存剤が硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム又はそ
    れらの混合物である特許請求の範囲第３項記載の組成物
    。 ５、保存剤が亜硝酸ナトリウムである特許請求の範囲第
    ４項記載の組成物。 ６、保存剤が硝酸ナトリウムと亜硝酸ナトリウムとの混
    合物である特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ７、保存剤がホウ酸又はホウ砂である特許請求の範囲第
    ３項記載の組成物。 ８、保存剤がホウ砂である特許請求の範囲第７項記載の
    組成物。 ９、保存剤がデヒドロ酢酸又はその製薬学的に及び薬理
    学的に許容しうる塩である特許請求の範囲第３項記載の
    組成物。 １０、保存剤がデヒドロ酢酸ナトリウム又はデヒドロ酢
    酸カリウムである特許請求の範囲第９項記載の組成物。
JP62265203A 1986-10-20 1987-10-20 安定化された成長ホルモン組成物 Pending JPS63115824A (ja)

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