JPS6310718A - 肺表面活性物質製剤の製造法 - Google Patents
肺表面活性物質製剤の製造法Info
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- JPS6310718A JPS6310718A JP61154093A JP15409386A JPS6310718A JP S6310718 A JPS6310718 A JP S6310718A JP 61154093 A JP61154093 A JP 61154093A JP 15409386 A JP15409386 A JP 15409386A JP S6310718 A JPS6310718 A JP S6310718A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１λよ夏■凪Ａ１
本発明は肺表面活性物質製剤の製造法に関する。
更に詳しくは、生理食塩液又は水などの分散媒に数分で
懸濁し、しかも分散粒子径が小さい肺表面活性物質製剤
の！！１造法に関する。
懸濁し、しかも分散粒子径が小さい肺表面活性物質製剤
の！！１造法に関する。
１米り弦庸
肺表面活性物質は肺胞腔を生理的に維持し、肺の呼吸機
能を円滑ならしめる作用を有し、死亡率の高い呼吸窮迫
症候群の治療薬として格別の評価を受けている薬物であ
る。この薬物は、主成分がリン脂質であり、疎水性が高
いという物理的理由、虚脱した肺胞腔内に経気道的に注
入されるという用法上の理由、及び長期間の品質保全の
理由から、用時に生理食塩液又は水に懸濁して用いる無
菌の粉末製剤に調製され、その調製法は一２０℃以下の
凍結乾燥法によるのが通常である。ところが、この扮末
製剤は一般に固結性が高く、加えて肺表面活性物質自体
の疎水性に起因して、生理食塩液等に対する分散性が極
めて悪く、短時間で均一に懸濁させることは困難である
。そこで、従前において懸濁時間の短縮化を図るべく、
肺表面活性物質に糖アルコール又は乳糖などの添加物を
配合せしめ、−２０’Ｃ以下で凍結乾燥して調製する製
剤（以下糖配合剤と略す）が報告された（特開昭６０−
３４９０５号公報）。
能を円滑ならしめる作用を有し、死亡率の高い呼吸窮迫
症候群の治療薬として格別の評価を受けている薬物であ
る。この薬物は、主成分がリン脂質であり、疎水性が高
いという物理的理由、虚脱した肺胞腔内に経気道的に注
入されるという用法上の理由、及び長期間の品質保全の
理由から、用時に生理食塩液又は水に懸濁して用いる無
菌の粉末製剤に調製され、その調製法は一２０℃以下の
凍結乾燥法によるのが通常である。ところが、この扮末
製剤は一般に固結性が高く、加えて肺表面活性物質自体
の疎水性に起因して、生理食塩液等に対する分散性が極
めて悪く、短時間で均一に懸濁させることは困難である
。そこで、従前において懸濁時間の短縮化を図るべく、
肺表面活性物質に糖アルコール又は乳糖などの添加物を
配合せしめ、−２０’Ｃ以下で凍結乾燥して調製する製
剤（以下糖配合剤と略す）が報告された（特開昭６０−
３４９０５号公報）。
発明が解決しようとフる問題点
しかしながら、この糖配合剤は、糖アルコール又は乳糖
などの添加効果により懸濁時間の短縮化は認められるも
のの、それらの添加物は肺胞由来のものとは言えず、し
かも相当量含有するため、肺細胞の浸透圧への悪影響な
ど種々の局所的毒性の発現が懸念される。また、本発明
者らの追試実験によれば、この糖配合剤を２７０ストロ
一ク／分で２分間、２ｄの生理食塩液に懸濁した場合の
最大分散粒子径は約１．８＃程度と大きく、分散粒子径
が小さくなればなるほど生薬である肺表面活性物質の肺
胞腔内気−液界面への拡散が迅速となり、肺表面張力低
下作用の発現が速やかとなる事実を考慮すれば、まだな
お最大分散粒子径の微小化が必要となる。
などの添加効果により懸濁時間の短縮化は認められるも
のの、それらの添加物は肺胞由来のものとは言えず、し
かも相当量含有するため、肺細胞の浸透圧への悪影響な
ど種々の局所的毒性の発現が懸念される。また、本発明
者らの追試実験によれば、この糖配合剤を２７０ストロ
一ク／分で２分間、２ｄの生理食塩液に懸濁した場合の
最大分散粒子径は約１．８＃程度と大きく、分散粒子径
が小さくなればなるほど生薬である肺表面活性物質の肺
胞腔内気−液界面への拡散が迅速となり、肺表面張力低
下作用の発現が速やかとなる事実を考慮すれば、まだな
お最大分散粒子径の微小化が必要となる。
本発明者らは、局所的毒性の発現の未然防止、懸濁時間
の短縮及び最大分散粒子径の微小化の観点から肺表面活
性物質製剤の製造研究を鋭意行って来たところ、添加物
未配台の肺表面活性物質含有液を凍結乾燥する工程で、
凍結温度を二段階に分けて調整したのち真空乾燥するこ
とにより、これらの問題をすべて解決した製剤が得られ
ることを知り本発明に到達した。
の短縮及び最大分散粒子径の微小化の観点から肺表面活
性物質製剤の製造研究を鋭意行って来たところ、添加物
未配台の肺表面活性物質含有液を凍結乾燥する工程で、
凍結温度を二段階に分けて調整したのち真空乾燥するこ
とにより、これらの問題をすべて解決した製剤が得られ
ることを知り本発明に到達した。
問題点を解決するための手段
本発明によれば、肺表面活性物質を水に均一に分散し、
この懸濁液を−１〜−１０’Ｃで一次凍結し、ついでこ
れを−２１℃以下で二次凍結し、得られる凍結固化物を
真空乾燥することを特徴とする肺表面活性物質製剤の製
造法が提供される。
この懸濁液を−１〜−１０’Ｃで一次凍結し、ついでこ
れを−２１℃以下で二次凍結し、得られる凍結固化物を
真空乾燥することを特徴とする肺表面活性物質製剤の製
造法が提供される。
本発明において、原料となる肺表面活性物質の懸濁液は
水、望ましくは滅菌水に肺表面活性物質を添加し、これ
をマグネテイツクスターラー、回転両刃式ホモジナイザ
ー又はアジター型撹拌装置等を用いて分散相が十分に均
一になるまで撹拌することにより調製する。肺表面活性
物質としては、全体としてリン脂質を４０重Ｍ％以上含
有する種々の公知の物質が使用できる。具体的には、■
咄乳動物の肺臓組織に存在するリン脂質、中性脂質、総
コレステロール、炭水化物及び蛋白質を含有し、かつ乾
燥した最終製品の総重量に対するこれら各成分の重量の
百分率が、リン脂質は７５．０〜９５．５％、中性脂質
は１．８〜１４．０％、総コレステロールは３．０％以
下、炭水化物は０．１〜１．５％及び蛋白質は５．０％
以下である肺表面活性物質（以下本明細書において肺表
面活性物質ＴＡ−５４６と仮称する：特公昭６１−９９
２５号公報）、■主としてシバルミ１〜イルホスフ？チ
ジルコリン及び脂肪アルコールからなるｌｌｌｂ表面活
性薬組成物（特開昭５７−９９５２４号公報）、■浦乳
動物の肺臓組織に存在するリン脂質、中性脂肪、総コレ
ステロール、遊離脂肪酸、炭水化物及び蛋白質を含有す
る表面活性物質であつで、当該物質の乾燥総重量に対す
る各成分の重量百分率が、リン脂質は６８．６〜９０．
７％、中性脂肪は０．３〜１３．０％、総コレステロー
ルは０．０〜８．０％、遊離脂肪酸は１．０〜２７．７
％、炭水化物は０．１〜２．０％及び蛋白質はＯ１Ｏ〜
３．５％である表面活性物質（以下本明細書において表
面活性物質５−ＴＡと仮称する：特公昭６１−９９２４
号公報）、■リン脂質ホスファチジルコリンと不飽和脂
肪酸またはそのエステルを主成分とし、該ホスファチジ
ルコリンが全体の５５〜８０重量％を占める合成肺表面
活性物質（特開昭５８−１３５８１３号公報）、■全体
の８０重量％以上からなり、実質的に蛋白質を含まない
肺表面活性物質（特開昭５８−１６４５１３号公報）、
■哺乳動物の肺臓から抽出されたリン脂質、中性脂質、
コレステロール及び炭水化物を含有し、かつ乾燥後の組
成がリン脂質７０〜９５重口％、中性脂質１〜１０重量
％、総コレステロール３．０重量％以下及び炭水化物０
．３重量％以下であって、蛋白質を実質的に含まない肺
表面活性物質（特開昭５８−１８３６２０＠公報）、■
リン脂質ホスフ７チジルコリンとカルシオリピンを主成
分とし、該ホスファチジルコリンが全体の５５〜８０重
量％を占める合成肺表面活性物質（特開昭５８−２２２
０２２号公報）、■ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン４０〜４５重量％、ジホスフ７チジルグリセリン５〜
１０重量％及び糖５０重黴％の含量を有する肺用界面活
性剤（特開昭５９−４４３１４号公報）、■リン脂質で
あるホスファチジルコリンとカルシオリピン及び／又は
ホスファデジルグリセロールが全体の８０〜９５重回％
、中性脂質が全体の５〜２０重用％、かつ脂肪酸が全体
の０〜１０重量％を占めるところの合成肺表面活性物質
（以下本明細書においてサーファクタントＣＬと仮称す
る；特開昭５９−９５２１９号公報、日本界面医学会雑
誌 １４巻 １号 ５９頁 １９８３年）、［株］コリ
ンホスホグリセリド、酸性リン脂質、脂肪酸類及び浦乳
動物の肺臓由来のリポ蛋白質を主に含有し、総ｆｆ１ｆ
ｆｉに対するこれらの含量が、コリンホスホグリセリド
は５０．６〜８５．０％（−／旧、酸性リン脂質は４．
５〜３７．６％（Ｗ／Ｗ）、脂肪酸類は４゜６〜２４．
６％（Ｗ／Ｗ）、リポ蛋白質は０．１〜１０．０％（Ｗ
／Ｗ）であるサーフアクタン１〜（以下本明細書におい
てサーファクタントＴＡと仮称する：特開昭５９−１６
４７２４月公報）、■飽和の直鎖脂肪酸残基を２個有す
るホスファチジルコリンが全体の５５〜８０５〜８０重
用の直鎖脂肪酸残基を２個有するホスファチジルグリセ
ロールが全体の１０〜３５重但％、重量脂質が全体の５
〜２０重量％含まれるところの合成肺表面活性物質（特
開昭５９−１８１２１６号公報）、＠リン脂質含量４０
〜７０％、タンパク質含量１．５％未満、コレステロー
ル含ｆｆ１ｌｏ〜４０％、中性脂質含量５〜３０％であ
る作用物質混合物（特開昭６０−２３７０２３号公報）
、［相］コリンホスホグリセリド、酸性リン脂質及び脂
肪酸類を主に含有し、総重量に対するこれらの含量がコ
リンホスホグリセリドは５３．９〜８７．８％（Ｗ／Ｗ
）、酸性リン脂質は４．８〜３８．２％（臀／Ｗ）、脂
肪酸類は７．０〜２６．２％（Ｗ／Ｗ）である合成サー
ファクタント（以下本明細書において合成サーファクタ
ントＸと仮称する；特開昭６１−６５８２１号公報）又
は［株］ブタの肺胞洗浄液から抽出した脂質に塩化カル
シウムを添加した物質（以下本明細書においてサーフア
クタン１〜ＣＫと仮称する；口本界面医学会雑誌 １２
巻１号 １頁 １９８１年、同 １４Ｗ ２＠ ２１２
頁 １９８３年）などが挙げられる。なお、肺表面活性
物質の分散濃度としては、７．０〜４０．０ｍ３７ｍ１
が適当である。
水、望ましくは滅菌水に肺表面活性物質を添加し、これ
をマグネテイツクスターラー、回転両刃式ホモジナイザ
ー又はアジター型撹拌装置等を用いて分散相が十分に均
一になるまで撹拌することにより調製する。肺表面活性
物質としては、全体としてリン脂質を４０重Ｍ％以上含
有する種々の公知の物質が使用できる。具体的には、■
咄乳動物の肺臓組織に存在するリン脂質、中性脂質、総
コレステロール、炭水化物及び蛋白質を含有し、かつ乾
燥した最終製品の総重量に対するこれら各成分の重量の
百分率が、リン脂質は７５．０〜９５．５％、中性脂質
は１．８〜１４．０％、総コレステロールは３．０％以
下、炭水化物は０．１〜１．５％及び蛋白質は５．０％
以下である肺表面活性物質（以下本明細書において肺表
面活性物質ＴＡ−５４６と仮称する：特公昭６１−９９
２５号公報）、■主としてシバルミ１〜イルホスフ？チ
ジルコリン及び脂肪アルコールからなるｌｌｌｂ表面活
性薬組成物（特開昭５７−９９５２４号公報）、■浦乳
動物の肺臓組織に存在するリン脂質、中性脂肪、総コレ
ステロール、遊離脂肪酸、炭水化物及び蛋白質を含有す
る表面活性物質であつで、当該物質の乾燥総重量に対す
る各成分の重量百分率が、リン脂質は６８．６〜９０．
７％、中性脂肪は０．３〜１３．０％、総コレステロー
ルは０．０〜８．０％、遊離脂肪酸は１．０〜２７．７
％、炭水化物は０．１〜２．０％及び蛋白質はＯ１Ｏ〜
３．５％である表面活性物質（以下本明細書において表
面活性物質５−ＴＡと仮称する：特公昭６１−９９２４
号公報）、■リン脂質ホスファチジルコリンと不飽和脂
肪酸またはそのエステルを主成分とし、該ホスファチジ
ルコリンが全体の５５〜８０重量％を占める合成肺表面
活性物質（特開昭５８−１３５８１３号公報）、■全体
の８０重量％以上からなり、実質的に蛋白質を含まない
肺表面活性物質（特開昭５８−１６４５１３号公報）、
■哺乳動物の肺臓から抽出されたリン脂質、中性脂質、
コレステロール及び炭水化物を含有し、かつ乾燥後の組
成がリン脂質７０〜９５重口％、中性脂質１〜１０重量
％、総コレステロール３．０重量％以下及び炭水化物０
．３重量％以下であって、蛋白質を実質的に含まない肺
表面活性物質（特開昭５８−１８３６２０＠公報）、■
リン脂質ホスフ７チジルコリンとカルシオリピンを主成
分とし、該ホスファチジルコリンが全体の５５〜８０重
量％を占める合成肺表面活性物質（特開昭５８−２２２
０２２号公報）、■ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン４０〜４５重量％、ジホスフ７チジルグリセリン５〜
１０重量％及び糖５０重黴％の含量を有する肺用界面活
性剤（特開昭５９−４４３１４号公報）、■リン脂質で
あるホスファチジルコリンとカルシオリピン及び／又は
ホスファデジルグリセロールが全体の８０〜９５重回％
、中性脂質が全体の５〜２０重用％、かつ脂肪酸が全体
の０〜１０重量％を占めるところの合成肺表面活性物質
（以下本明細書においてサーファクタントＣＬと仮称す
る；特開昭５９−９５２１９号公報、日本界面医学会雑
誌 １４巻 １号 ５９頁 １９８３年）、［株］コリ
ンホスホグリセリド、酸性リン脂質、脂肪酸類及び浦乳
動物の肺臓由来のリポ蛋白質を主に含有し、総ｆｆ１ｆ
ｆｉに対するこれらの含量が、コリンホスホグリセリド
は５０．６〜８５．０％（−／旧、酸性リン脂質は４．
５〜３７．６％（Ｗ／Ｗ）、脂肪酸類は４゜６〜２４．
６％（Ｗ／Ｗ）、リポ蛋白質は０．１〜１０．０％（Ｗ
／Ｗ）であるサーフアクタン１〜（以下本明細書におい
てサーファクタントＴＡと仮称する：特開昭５９−１６
４７２４月公報）、■飽和の直鎖脂肪酸残基を２個有す
るホスファチジルコリンが全体の５５〜８０５〜８０重
用の直鎖脂肪酸残基を２個有するホスファチジルグリセ
ロールが全体の１０〜３５重但％、重量脂質が全体の５
〜２０重量％含まれるところの合成肺表面活性物質（特
開昭５９−１８１２１６号公報）、＠リン脂質含量４０
〜７０％、タンパク質含量１．５％未満、コレステロー
ル含ｆｆ１ｌｏ〜４０％、中性脂質含量５〜３０％であ
る作用物質混合物（特開昭６０−２３７０２３号公報）
、［相］コリンホスホグリセリド、酸性リン脂質及び脂
肪酸類を主に含有し、総重量に対するこれらの含量がコ
リンホスホグリセリドは５３．９〜８７．８％（Ｗ／Ｗ
）、酸性リン脂質は４．８〜３８．２％（臀／Ｗ）、脂
肪酸類は７．０〜２６．２％（Ｗ／Ｗ）である合成サー
ファクタント（以下本明細書において合成サーファクタ
ントＸと仮称する；特開昭６１−６５８２１号公報）又
は［株］ブタの肺胞洗浄液から抽出した脂質に塩化カル
シウムを添加した物質（以下本明細書においてサーフア
クタン１〜ＣＫと仮称する；口本界面医学会雑誌 １２
巻１号 １頁 １９８１年、同 １４Ｗ ２＠ ２１２
頁 １９８３年）などが挙げられる。なお、肺表面活性
物質の分散濃度としては、７．０〜４０．０ｍ３７ｍ１
が適当である。
調製された懸濁液の一次凍結は−１〜−１０℃、望まし
くは−１〜−５℃で行う。これら範囲外の温度、即ち一
１℃を越える温度では十分な凍結が達成されず、また−
１０℃未満の温度では１ｑられる製剤の懸濁時間が長く
なる傾向が認められた。凍結時間は、当該懸濁液の凍結
が完了するまでの時間、通常は凍結温度が一１℃から一
５℃の場合は１〜２４時間、望ましくは５〜１６時間が
、−５℃未満から一１０℃の場合は３０分〜１５時間、
望ましくは３〜９時間が適当である。なお、一次凍結の
処理において、−１〜−１０℃で凍結棚の空気を循環す
ることにより、むらの無い凍結物が得られるとともに凍
結時間の短縮が可能となる。
くは−１〜−５℃で行う。これら範囲外の温度、即ち一
１℃を越える温度では十分な凍結が達成されず、また−
１０℃未満の温度では１ｑられる製剤の懸濁時間が長く
なる傾向が認められた。凍結時間は、当該懸濁液の凍結
が完了するまでの時間、通常は凍結温度が一１℃から一
５℃の場合は１〜２４時間、望ましくは５〜１６時間が
、−５℃未満から一１０℃の場合は３０分〜１５時間、
望ましくは３〜９時間が適当である。なお、一次凍結の
処理において、−１〜−１０℃で凍結棚の空気を循環す
ることにより、むらの無い凍結物が得られるとともに凍
結時間の短縮が可能となる。
一次凍結で得られた固化物の二次凍結は、−２１℃以下
、通常は−２５〜−４０℃で、１０分〜６時間、望まし
くは３０分〜３時間かけて行う。この−２１℃以下での
二次凍結により、次の真空乾燥工程での突沸を抑制し、
製剤の飛散防止が可能となる。
、通常は−２５〜−４０℃で、１０分〜６時間、望まし
くは３０分〜３時間かけて行う。この−２１℃以下での
二次凍結により、次の真空乾燥工程での突沸を抑制し、
製剤の飛散防止が可能となる。
二次凍結で１９られた固化物の乾燥は、二次凍結温度を
保持したまま、又は常法に従って加温下に真空乾燥する
ことにより行う。なお、肺表面活性物質製剤は無菌であ
ることが要求されることがら、各工程における操作は無
菌条件下で行うことは言うまでもないことである。
保持したまま、又は常法に従って加温下に真空乾燥する
ことにより行う。なお、肺表面活性物質製剤は無菌であ
ることが要求されることがら、各工程における操作は無
菌条件下で行うことは言うまでもないことである。
１囲
次に、本発明方法で調製される肺表面活性物質製剤の懸
濁性について説明する。懸濁性の評価は、懸濁開始後所
定時間ごとにおける分散率と懸濁開始後１２０秒経過し
た時の最大分散粒子径との二方向から行った。試験に供
した試料は後述実施例１により調製したものを用いた。
濁性について説明する。懸濁性の評価は、懸濁開始後所
定時間ごとにおける分散率と懸濁開始後１２０秒経過し
た時の最大分散粒子径との二方向から行った。試験に供
した試料は後述実施例１により調製したものを用いた。
分散率の試験は、一次凍結温度ごとの試料台３０本に開
封することなく生理食塩液２ｒｒｄｌを個々に注入し、
当該試料をイワキＫＭシェーカー■−８型撮盪器（イワ
キ株式会社製）に装置して２７０ス１〜ロー９７分で振
盪し、振盪開始後２分までは２０秒ごとに、２分以降４
分までは３０秒ごとに、更に４分以降１０分までは２分
ごとに各試料の分散状態を容器外からルーペを通して肉
眼で観察することにより行った。分散状態の判定は各時
間ごとに各試料１０本ずつ三名で行い、懸濁したか否か
の判断は容器内に小塊を全く認めず、製剤が生理食塩液
中に均一に分散して白色のやや粘稠性の懸濁液が形成さ
れたか否かで行った。分散率は各人が各時間ごとに懸濁
が完了した試料の全本数（１０本）に対する百分率を求
め、これの三名による平均値で表示した。また、最大分
散粒子径は一次凍結温度ごとの試料台１本に開封するこ
となく生理食塩液４ｄを注入し、上述と同一の振盪条件
で１２０秒間連続撮盪振盪得られる内容液中の最大粒子
を顕微鏡を用いて探し出し、その直径をノギスで測定す
ることにより求めた。試験結果を第１表に示す。なお同
表には、肺表面活性物質１重量部に対してマンニト−ル
を２重回部配合した糖配合剤（特開昭６０−３４９０５
号公報記載の製剤の代表例）の懸濁性を上述と同様の方
法で試験し、そこでｊｑられた結果を比較のために併記
した。
封することなく生理食塩液２ｒｒｄｌを個々に注入し、
当該試料をイワキＫＭシェーカー■−８型撮盪器（イワ
キ株式会社製）に装置して２７０ス１〜ロー９７分で振
盪し、振盪開始後２分までは２０秒ごとに、２分以降４
分までは３０秒ごとに、更に４分以降１０分までは２分
ごとに各試料の分散状態を容器外からルーペを通して肉
眼で観察することにより行った。分散状態の判定は各時
間ごとに各試料１０本ずつ三名で行い、懸濁したか否か
の判断は容器内に小塊を全く認めず、製剤が生理食塩液
中に均一に分散して白色のやや粘稠性の懸濁液が形成さ
れたか否かで行った。分散率は各人が各時間ごとに懸濁
が完了した試料の全本数（１０本）に対する百分率を求
め、これの三名による平均値で表示した。また、最大分
散粒子径は一次凍結温度ごとの試料台１本に開封するこ
となく生理食塩液４ｄを注入し、上述と同一の振盪条件
で１２０秒間連続撮盪振盪得られる内容液中の最大粒子
を顕微鏡を用いて探し出し、その直径をノギスで測定す
ることにより求めた。試験結果を第１表に示す。なお同
表には、肺表面活性物質１重量部に対してマンニト−ル
を２重回部配合した糖配合剤（特開昭６０−３４９０５
号公報記載の製剤の代表例）の懸濁性を上述と同様の方
法で試験し、そこでｊｑられた結果を比較のために併記
した。
（以下余白）
第１表から明白なように、本発明方法により調製される
肺表面活性物質は、大部分が１００秒以内に、速いもの
では２０秒以内に懸濁が終了し、しかもその最大分散粒
子径は０．９１ｒＩＩＦ１以下と微小であることが認め
られる。
肺表面活性物質は、大部分が１００秒以内に、速いもの
では２０秒以内に懸濁が終了し、しかもその最大分散粒
子径は０．９１ｒＩＩＦ１以下と微小であることが認め
られる。
以下本発明を実施例をもって更に説明する。なお、各実
施例におけるすべての調製操作は無菌条件下で行った。
施例におけるすべての調製操作は無菌条件下で行った。
Ｘ匹血ユ
表面活性物質Ｓ −Ｔ Ａ ３７．８０ ｇを滅菌水８
００ｍに添加し、マグネティツクスターラーを用いて均
一な分散相を呈するまで撹拌した。この液に滅菌水を数
回に分けて撹拌下に注入し、全量を正確に２２０５ｍｆ
ｆとした。この懸濁液を正確に７ｍｌ１ずつ２０ｍ容量
のバイアル瓶３１０本に分注した。このバイアル瓶３１
本を冷却装置付恒温槽に静置し、内容液を一１℃で１６
時間、空気循環下（１〜３ｍ１秒）に一次凍結させた。
００ｍに添加し、マグネティツクスターラーを用いて均
一な分散相を呈するまで撹拌した。この液に滅菌水を数
回に分けて撹拌下に注入し、全量を正確に２２０５ｍｆ
ｆとした。この懸濁液を正確に７ｍｌ１ずつ２０ｍ容量
のバイアル瓶３１０本に分注した。このバイアル瓶３１
本を冷却装置付恒温槽に静置し、内容液を一１℃で１６
時間、空気循環下（１〜３ｍ１秒）に一次凍結させた。
ついで、この一次凍結物を更に一３６℃で２時間かけて
二次凍結させた。得られた凍結固化物を真空下に４０時
間かけて乾燥固結させたのら、圧検巻締法によりバイア
ル瓶を密封した。
二次凍結させた。得られた凍結固化物を真空下に４０時
間かけて乾燥固結させたのら、圧検巻締法によりバイア
ル瓶を密封した。
残った凍結未処理のバイアル瓶のうち１２４本を用い、
−１℃で１６時間という一次凍結条件を、−２℃で１２
時間、−５℃で８時間、−８℃で６時間又は−１０℃で
５時間という条件に夫々変更した以外は上述と全く同様
に操作し、各温度ごとに３１本ずつ製剤を調製した。
−１℃で１６時間という一次凍結条件を、−２℃で１２
時間、−５℃で８時間、−８℃で６時間又は−１０℃で
５時間という条件に夫々変更した以外は上述と全く同様
に操作し、各温度ごとに３１本ずつ製剤を調製した。
また更に残った凍結未処理のバイアル瓶のうち１２４本
は、これを４分し、一次凍結条件を１部は一１１℃で５
時間、もう１部は一１５℃で３時間、更にもう１部は一
２０℃で２時間とし、ついで上述と同一条件で二次凍結
して真空乾燥した。そして最後の１部は凍結温度を二段
階に変えることなく一３６℃で３時間急速凍結させたの
ら真空乾燥した。
は、これを４分し、一次凍結条件を１部は一１１℃で５
時間、もう１部は一１５℃で３時間、更にもう１部は一
２０℃で２時間とし、ついで上述と同一条件で二次凍結
して真空乾燥した。そして最後の１部は凍結温度を二段
階に変えることなく一３６℃で３時間急速凍結させたの
ら真空乾燥した。
ここで得られた各製剤は本発明方法により調製される製
剤の比較製剤として供した。
剤の比較製剤として供した。
また最後に残った凍結未処理のバイアル瓶３１本は、こ
れを−０，５℃で２４時間という条件で一次凍結を試み
たが十分な凍結物を得ることができず、以降の処理を断
念した。
れを−０，５℃で２４時間という条件で一次凍結を試み
たが十分な凍結物を得ることができず、以降の処理を断
念した。
なお、使用した表面活性物質５−ＴＡの水分を除いた化
学組成は、リン脂質が８６．４重量％、中性脂肪が３．
４＠ｆｆｉ％、総コレステロールは０．１重量％、遊離
脂肪酸が８．５重量％、炭水化物は０．２重量％及び蛋
白質が１．４ｍｍ％であり、その製造は特公昭６１−９
９２４号公報記載の方法により行った。
学組成は、リン脂質が８６．４重量％、中性脂肪が３．
４＠ｆｆｉ％、総コレステロールは０．１重量％、遊離
脂肪酸が８．５重量％、炭水化物は０．２重量％及び蛋
白質が１．４ｍｍ％であり、その製造は特公昭６１−９
９２４号公報記載の方法により行った。
上述の各製剤の懸濁性は前述のとおりであった。
釆思■２
肺表面活性物質ＴＡ−５４６の７．８０ ｇを滅菌水２
６０ｄに加え、回転両刃式ホモジナイザーを用いて均一
な分散相を呈する懸濁液を調製した。この懸濁液を正確
に４ｄずつ２０ｄ容量のバイアル瓶６４本に分注した。
６０ｄに加え、回転両刃式ホモジナイザーを用いて均一
な分散相を呈する懸濁液を調製した。この懸濁液を正確
に４ｄずつ２０ｄ容量のバイアル瓶６４本に分注した。
このバイアル瓶１６本を空気を循環させることなり一２
℃で１６時間冷却し、内容液を一次凍結させた。この凍
結物を引き続き一２５℃で３時間かレプて二次凍結し、
得られた凍結固化物を加温下に２４時間か（プて真空乾
燥し、ついで圧検巻締法によりバイアル瓶を密封した。
℃で１６時間冷却し、内容液を一次凍結させた。この凍
結物を引き続き一２５℃で３時間かレプて二次凍結し、
得られた凍結固化物を加温下に２４時間か（プて真空乾
燥し、ついで圧検巻締法によりバイアル瓶を密封した。
凍結未処理のバイアル瓶４８本は、これを３分し、一次
凍結条件を一５℃で１０時間、−１０℃で８時間又は−
１１℃で７時間に夫々変更した以外は上述と同様に操作
し、各温度ごとに１６本ずつ製剤を調製した。−１１℃
で一次凍結処理した製剤は比較製剤として供した。
凍結条件を一５℃で１０時間、−１０℃で８時間又は−
１１℃で７時間に夫々変更した以外は上述と同様に操作
し、各温度ごとに１６本ずつ製剤を調製した。−１１℃
で一次凍結処理した製剤は比較製剤として供した。
使用した肺表面活性物質の化学組成は、リン脂質が９０
．８重量％、中性脂質が３．１部１％、総コレステロー
ルが１．２重量％、炭水化物が０．６重足％、蛋白質が
１．９％及び水が２．４重量％であり、その製造は特公
昭６１−９９２５号公報記載の方法で行った。
．８重量％、中性脂質が３．１部１％、総コレステロー
ルが１．２重量％、炭水化物が０．６重足％、蛋白質が
１．９％及び水が２．４重量％であり、その製造は特公
昭６１−９９２５号公報記載の方法で行った。
１９られた各製剤の懸濁性は、分散率の試験における被
験試料を５本ずつ玉名（合計１５本）で評価することに
変更した以外は前述と同様にして試験した。結果は以下
のとおりであった。
験試料を５本ずつ玉名（合計１５本）で評価することに
変更した以外は前述と同様にして試験した。結果は以下
のとおりであった。
１）−２℃での一次凍結処理製剤
（分散率）２６０秒以内１００％
（最大分散粒子径）： ０．５ｍ
１ｉ） −５℃での一次凍結処理製剤
（分散率）＝６０秒以内８７％、１２０秒以内ｉｏｏ％
（最大分散粒子径）：０．６ｍ １ｉｉ） −１０℃での一次凍結処理製剤（分散率）：
６０秒以内８０χ、１２０秒以内ｉｏｏ％（最大分散粒
子１￥）： ０．９ｍ １ｖ） −１１℃での一次凍結処理製剤（比較製剤）
（分散率）；６０秒以内７％、１２０秒以内４７％（最
大分散粒子径） ： ２．３Ｍ実 施例３ 肺表面活性物質ＴＡ−５４６の７．８０ ｇをサーファ
クタントＴＡ ７．８０ ｃｐに変更した以外は実施例
２と同様に操作し、四種類の製剤を調装した。
（最大分散粒子径）：０．６ｍ １ｉｉ） −１０℃での一次凍結処理製剤（分散率）：
６０秒以内８０χ、１２０秒以内ｉｏｏ％（最大分散粒
子１￥）： ０．９ｍ １ｖ） −１１℃での一次凍結処理製剤（比較製剤）
（分散率）；６０秒以内７％、１２０秒以内４７％（最
大分散粒子径） ： ２．３Ｍ実 施例３ 肺表面活性物質ＴＡ−５４６の７．８０ ｇをサーファ
クタントＴＡ ７．８０ ｃｐに変更した以外は実施例
２と同様に操作し、四種類の製剤を調装した。
懸濁性も同様にして試験した。なお、使用したサーファ
クタント丁Ａの化学組成は、コリンホスホグリセリドが
６５．３重足％、酸性リン脂質が２０．２重量％、脂肪
酸類が８．６重量％、リポ蛋白質が１．９＠φ％及び水
が４．０重量％であり、その製造は特開昭５９−１６４
７２４＠公報記載の方法により行った。
クタント丁Ａの化学組成は、コリンホスホグリセリドが
６５．３重足％、酸性リン脂質が２０．２重量％、脂肪
酸類が８．６重量％、リポ蛋白質が１．９＠φ％及び水
が４．０重量％であり、その製造は特開昭５９−１６４
７２４＠公報記載の方法により行った。
試験結果は以下のとおりであった。
１）−２℃での一次凍結処理製剤
（分散率）；６０秒以内１００％
（最大分散粒子径） ： ０．５ｍ
１ｉ） −５℃での一次凍結処理製剤
（分散率）；６０秒以内８３％、１２０秒以内１００％
（最大分散粒子径）： ０．６ｍ １ｉｉ） −１０℃での一次凍結処理製剤（分散率）；
６０秒以内７７％、１２０秒以内１００％（最大分散粒
子径） ： ０．９ｉｖｉＶ） −１１℃での一次
凍結処理製剤（比較製剤）（分散率）；６０秒以内７％
、１２０秒以内４０％（最大分散粒子径） ： ２．
２Ｍ 実施例４ サーファクタントＣＬ １．４４ ｇを滅菌水１０８ｍ
１に加え、マグネティックスターラーを用いて均一に分
散した懸濁液を調製した。この懸濁液を正確に９ｍｌず
つ２０ｍｆ！容量のバイアル瓶１２本に分注した。
（最大分散粒子径）： ０．６ｍ １ｉｉ） −１０℃での一次凍結処理製剤（分散率）；
６０秒以内７７％、１２０秒以内１００％（最大分散粒
子径） ： ０．９ｉｖｉＶ） −１１℃での一次
凍結処理製剤（比較製剤）（分散率）；６０秒以内７％
、１２０秒以内４０％（最大分散粒子径） ： ２．
２Ｍ 実施例４ サーファクタントＣＬ １．４４ ｇを滅菌水１０８ｍ
１に加え、マグネティックスターラーを用いて均一に分
散した懸濁液を調製した。この懸濁液を正確に９ｍｌず
つ２０ｍｆ！容量のバイアル瓶１２本に分注した。
このバイアル瓶を３分し、空気循環下（１〜３ｍ／分）
に一次凍結条件を、１部は一３℃で１０時間、もう１部
は一１０℃で６時間、残りの１部は一１５℃で４時間に
設定し、各内容液を凍結させた。得られた各凍結物をつ
いで一４０’Ｃで３０分間かけて二次凍結し、この凍結
固化物を４８時間かけて真空乾燥し、圧検巻締法で容器
を密封した。
に一次凍結条件を、１部は一３℃で１０時間、もう１部
は一１０℃で６時間、残りの１部は一１５℃で４時間に
設定し、各内容液を凍結させた。得られた各凍結物をつ
いで一４０’Ｃで３０分間かけて二次凍結し、この凍結
固化物を４８時間かけて真空乾燥し、圧検巻締法で容器
を密封した。
得られた各製剤の懸濁性は、分散率の試験における各湿
度ごとの被験試料を各３本とし一名で評価以外は前）ホ
と同様にして試験した。試験の結果、−３℃及び−１０
℃で一次凍結処理した製剤は、１２０秒以内にすべての
試料が懸濁し、また最大分散粒子径は１．０．以下であ
った。これに対し、比較製剤として調製した一１５℃で
の一次凍結処理製剤は、完全に懸濁するまでは３０分か
かり、また１２０秒では全く分散状態が得られず、最大
分散粒径の測定は不能であった。
度ごとの被験試料を各３本とし一名で評価以外は前）ホ
と同様にして試験した。試験の結果、−３℃及び−１０
℃で一次凍結処理した製剤は、１２０秒以内にすべての
試料が懸濁し、また最大分散粒子径は１．０．以下であ
った。これに対し、比較製剤として調製した一１５℃で
の一次凍結処理製剤は、完全に懸濁するまでは３０分か
かり、また１２０秒では全く分散状態が得られず、最大
分散粒径の測定は不能であった。
なお、使用したサーファクタントＣＬの化学組成は、ジ
パルミトイルホスファチジルコリンが６５重足％、カル
シオリピンが２５重重最及び１〜リバルミチンが１０重
重岨であり、その製造は日本界面医学会雑誌 １４巻１
号 ５９頁 １９８３年に記載の方法により行った。
パルミトイルホスファチジルコリンが６５重足％、カル
シオリピンが２５重重最及び１〜リバルミチンが１０重
重岨であり、その製造は日本界面医学会雑誌 １４巻１
号 ５９頁 １９８３年に記載の方法により行った。
実施例５
サーファクタントＣＬ １．４４９をサーファクタント
ＧＫ又は合成サーフアクタン１〜Ｘの各１．４４３に変
更した以外は上述実施例４と全く同様に操作し、各サー
フ１タントごとに夫々三種類の製剤も調製した。
ＧＫ又は合成サーフアクタン１〜Ｘの各１．４４３に変
更した以外は上述実施例４と全く同様に操作し、各サー
フ１タントごとに夫々三種類の製剤も調製した。
使用したサーファクタントＣＫは日本界面医学会雑誌
１２巻１＠ １頁 １９８１年に記載の方法に準じて１
６した。また、合成サーフアクタンｌ−Ｘとしては特開
昭６１−６５８２１号公報記載の方法で製造したものを
使用し、その化学組成は、コリンホスホグリセリドが５
３．９ｆｆｌｉ％、酸性リン脂質が３８．２重役％、脂
肪酸類が７．７重量％及び水が０．２重量％であった。
１２巻１＠ １頁 １９８１年に記載の方法に準じて１
６した。また、合成サーフアクタンｌ−Ｘとしては特開
昭６１−６５８２１号公報記載の方法で製造したものを
使用し、その化学組成は、コリンホスホグリセリドが５
３．９ｆｆｌｉ％、酸性リン脂質が３８．２重役％、脂
肪酸類が７．７重量％及び水が０．２重量％であった。
得られた各製剤の懸濁性は、実施例４と同様にして試験
したところ、サーファクタントＧＫ及び合成サーファク
タントＸともに、サーファクタントＣ１−の場合とほぼ
同様の結果を得ることができた。
したところ、サーファクタントＧＫ及び合成サーファク
タントＸともに、サーファクタントＣ１−の場合とほぼ
同様の結果を得ることができた。
発明の効果
本発明方法で得られる肺表面活性物質製剤は、肺表面活
性物質のみからなる製剤であることから、添加物に起因
する肺細胞にお【プる局所的毒性発現の懸念は全くない
。また、当該製剤は、２７０ストロー９７分（人か手で
振盪する１分あたりのス１〜〇−り故に相当）で懸濁し
た場合に要する時間も約１００秒以内と短く、且つ、最
大分散粒子径（１辰盪時間１２０秒）も１．０＃以下と
微小であり、短時間で均一な分散相を実現することが可
能でおる。
性物質のみからなる製剤であることから、添加物に起因
する肺細胞にお【プる局所的毒性発現の懸念は全くない
。また、当該製剤は、２７０ストロー９７分（人か手で
振盪する１分あたりのス１〜〇−り故に相当）で懸濁し
た場合に要する時間も約１００秒以内と短く、且つ、最
大分散粒子径（１辰盪時間１２０秒）も１．０＃以下と
微小であり、短時間で均一な分散相を実現することが可
能でおる。
特許出願人 東京田辺製薬株式会社
手続補正書（自発）
昭和６１年８月６０
Claims (5)
- （１）肺表面活性物質を水に均一に分散し、この懸濁液
を−１〜−１０℃で一次凍結し、ついでこれを−２１℃
以下で二次凍結し、得られる凍結固化物を真空乾燥する
ことを特徴とする肺表面活性物質製剤の製造法。 - （２）一次凍結を−１〜−１０℃の空気循環下に行うこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - （３）一次凍結の凍結温度が−１〜−５℃である特許請
求の範囲第１項又は第２項記載の製造法。 - （４）肺表面活性物質が全体としてリン脂質を４０重量
％以上含有するものであることを特徴とする特許請求の
範囲第１項から第３項記載の製造法。 - （５）肺表面活性物質が肺表面活性物質ＴＡ−５４６、
表面活性物質Ｓ−ＴＡ、合成サーファクタントＸ、サー
ファクタントＴＡ、サーファクタントＣＫ又はサーファ
クタントＣＬのいずれかである特許請求の範囲第４項記
載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61154093A JPS6310718A (ja) | 1986-07-02 | 1986-07-02 | 肺表面活性物質製剤の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61154093A JPS6310718A (ja) | 1986-07-02 | 1986-07-02 | 肺表面活性物質製剤の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6310718A true JPS6310718A (ja) | 1988-01-18 |
| JPH0476965B2 JPH0476965B2 (ja) | 1992-12-07 |
Family
ID=15576752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61154093A Granted JPS6310718A (ja) | 1986-07-02 | 1986-07-02 | 肺表面活性物質製剤の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6310718A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5438044A (en) * | 1992-06-30 | 1995-08-01 | Rhone-Poulenc Rorer | Phospholipid composition |
| WO1999017793A1 (fr) * | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Chlorhydrates de vancomycines antibiotiques et leur procede de production |
-
1986
- 1986-07-02 JP JP61154093A patent/JPS6310718A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5438044A (en) * | 1992-06-30 | 1995-08-01 | Rhone-Poulenc Rorer | Phospholipid composition |
| US6391851B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-05-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrochlorides of vancomycin antibiotics and process for producing the same |
| WO1999017793A1 (fr) * | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Chlorhydrates de vancomycines antibiotiques et leur procede de production |
| EP1025852A4 (en) * | 1997-10-03 | 2001-11-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | VANCOMYCIN ANTIBIOTIC HYDROCHLORIDES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0476965B2 (ja) | 1992-12-07 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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