JPS6289693A - Ｓｆ−２１４０物質誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なＳＦ−２１４０物質誘導体及びその製造
方法に関し、さらに詳しくは、抗ウィルス作用を示す抗
生物質ＳＦ−２１４０物質の新規な水溶性誘導体及びそ
の製造方法に関する。

（従来の技術および解決すべき問題点）ＳＦ−２１４０
物質は、抗ウィルス活性を示し、医薬品として有用な新
規抗生物質である（特開昭５７−８５３９７、同５９−
７８１２０及びジャナルｅ才プ・アンチバイオテ４−／
クス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第３７巻。

第８号、第９３１頁（１９８４年）参照）が、水に難溶
性であるため、実用上の制約がある。例えば、ＳＦ−２
１４０物質を治療の目的に投与する場合１体内への効果
的な吸収移行をはかる必要があるが、このため、経口剤
とする場合には、均一かつ微細な分散系として、製剤し
、処方する必要があり、製剤工程が煩雑となる。更に、
すみやかな治療を目的として、　　ＳＦ−２１４０物質
を注射剤とすることは、ＳＦ−２１４０物質が水に難溶
であるため、著しく困難となる。

従って、ＳＦ−２１４０物質を化学的に誘導して水に親
和性の高い物質ないし水溶性物質に変換し、溶液剤とし
て実用に供することができるようにすることが有利であ
る。また、　ＳＦ−２１４０物質を水溶性１　　物質に
変換することは、簡便に均一溶液化するこ）　　とがで
き、作用機作の解明を始めとする様々の基ｔ　　礎研究
への利用価値も増大する。

ｉ・□ ）　　（問題点を解明するための手段）上記の問題を解
明するため、本発明者らは、次１　式［工］： で示される　ＳＦ−２１４０物質の化学構造について考
察を加え、　ＳＦ−２１４０物質の糖部位にある水酸基
にアミノ酸をエステル状に結合させ、次式［ＩＩ　］　
　・（式中Ｘはメチレン基、エチリデン基、エチレン基
又はフェニルエチリデン基を表わす）で示される化合物
又はその酸付加塩である　ＳＦ−２１４０物質誘導体に
誘導すれば、容易に水に可溶性とすることができ、かつ
、ＳＦ−２１４０物質の有する抗ウィルス活性を何ら損
なうことのないという事実を見い出し、本発明を完成し
た。

すなわち、第１の本発明は、前記した式［Ｉ］の化学構
造式で示される化合物又はその酸付加塩である　ＳＦ−
２１４０物質誘導体である。この酸付加塩の例としては
、塩＃塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；コハク酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。ま
た、塩酸塩の型としては、通常、無色、非吸湿性粉末が
挙げられる。

次に、本発明のＳＦ−２１４０物質誘導体の有用性を具
体的に示すため、抗ウイルス試験及び毒性試験の結果を
以下に示す。

４ウ　ルス試ｗＩ ＳＦ−２１４０物質誘導体（３−０−グリシルＳＦ−２
１４０塩酸塩）（Ａ）の　ＲＮＡウィルス　３種、　Ｄ
ＮＡウィルス　２種に対する抗ウィルス活性を調べた。

（１）　　供試ウィルス及び細胞株 ａ）　　　インフルエンザウィルス Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ　Ａ／ＰＲ／８／３４
５ｔｒａｉｎ・・・−・−Ｖｅｒｏ　　ｃｅｌｌ・・・
・・・・・・・・・ＨｅＬａ　Ｓ３　　ｃｅｌｌ・・・
・・・・・・・・化−９２９ｃｅｌｌｄ）　ワクシニア
ウィルス Ｖａｃｃｉｎｉａ　ｖｉｒｕｓ　Ｌｉ５ｔｅｒ　５ｔｒ
ａｉｎ・−・・・−・−・・−Ｈｅｔ、ａ　Ｓ３　ｃｅ
ｌｌ・・・・・・・・・・・・Ｖｅｒｏ　ｃｅｌｌａ）
　、　ｂ）　、　ｃ）　：　　ＲＮＡウィルスｄ）　、
　ｅ）　：　　ＤＮＡウィルス（１１）　　試験方法 ウィルス感染による細胞変性抑制法（ＣＰＥ法）により
ウィルス増殖阻止活性を測定した。即ち、上記の各細胞
を　ＩＸ　１０５ｃｅｌｌ／＋文に調製し、９６大のマ
イクロプレイドに０．１ｍｕ　／ｗｅｌｌ宛分注し、３
７°Ｃ１４８時間、Ｃ０２卿卵器で培養後、ＰＢＳ（−
）で細胞を　１回洗浄して、予め各細胞に対する（Ａ）
の試料液＋０００　ｐ−ｇ／ｍＪ１．５００　ｇ　ｇｏ
ｗ！；Ｌ、　２５０４　ｇ／ｍｌ。

（ＭＥＭ　ＦＢＳ−２％に溶解）を０．０５ｍＡ　／ｗ
ｅｌｌ宛分注後、ウィルスをにＥＭ　ＦＢＳ−２％で希
釈して０．．０５ｍｕ／ｖｅｌｌ宛接種した。その後、
３６℃のＣＯ□卿卵器で培養５日間に亘り細胞変性効果
を位相差顕微鏡で観察し、それぞれのＴＣｒ０５６　／
ｍｌを算出しウィルス対照群との差（Δ−１ｏｇＴＣＩ
Ｄｓｏ／ａｎ　）を測定した。

（１１０試験結果 判定＝ａ：Δ−１ｏｇＴｃＩＤＳｏ／ａＪ１１．５０＜
ａ・・・著効 １．００≦ａ≦１．５０・・・効果あり０．５０≦ａ　
＜　１．００・・・やや効果あり以上の通り各ウィルス
について増殖阻止活性を測定したところインフルエンザ
ウィルス、　ＶＳＶ、Ｈ３Ｖに対して著効を示した。又
、併せてＮＯＶにも活性が認められ、　ＲＮＡウィルス
、　ＤＮＡウィルスに対して巾広く活性が認められた。

１ウ　ルス　　　２ （Ａ）のインフルエンザウィルスに対する抗ウィルス活
性を調べた。

〔１）供試ウィルス及び細胞株 ａ）　インフルエンザウィルスＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ
Ｉ旧）−・・ＭＤＣＫ　　ｃｅｌｌ （１１）　　試験方法 ウィルス感染によるプラグ形成抑制法（ｐｌａｑｕｅｒ
ｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）によりウィルス増殖
阻止活性を定量的に測定した。即ち、ＭＯＧＫ単層細胞
の増殖用培地を除きＰＢＳ（−）で洗浄した後、　１％
アルブミンを含むＰＢＳで所要濃度に段階希釈したウィ
ルス液（ｍｏｉ＝０．０００１）をシャーレ　１枚当り
０．２ｍｍ接接し、３４°ＣのＣ０２インキュベータで
　１時間吸着させた。次いで、所要濃度の薬剤を含む一
次重層寒天培地をシャーレ　１枚当り５ＬＩ＋９．づつ
加えて３４°ＣのＣ０２インキュベータに静近培養し、
４８時間後に二次重層寒天培地（プラグ染色用）を加え
、さらに２４時間培養後、プラグを算定しウィルス対照
群を　０％とした時のプラク抑制率（％）を算出した。

ＧｉＤ　　試験結果 以上の通りインフルエンザウィルス　Ａ／ＰＲ／８／３
４株に対するプラグ形成抑制活性を測定したところ投与
１度に比例した優れた活性値であった。

ｊ１１ニス１ｊ （Ａ）について急性毒性を調べたところ、その毒性値（
ＬＤｓｏ）はマウスの経口投与（ｐ、ｏ、）で５０００
Ｂ、／　ｋｇ以上を示した。この値は　（Ａ）が抗ウィ
ルス剤としてヒト及び動物に対して安全に使用し得るこ
とを示している。

第２の本発明は、前記した式［Ｉ］で示されるＳＦ−２
１４０物質に、次式［■］　：ＨＯＯＣ−Ｘ−ＮＨ−Ｙ
　　　　　　　　　　［ＩＩＩ　］（式中Ｘはメチレン
基、エチリデン基、エチレン基又はフェニルエチリデン
基を表わし、Ｙはアミノ基の保護基を表わす） で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させて 次式： （式中Ｘ及びＹは上に定義したとおりである）で示され
る化合物を得、得られたこの化合物を脱保護し、前記し
た式［１１］で示される化合物又はその酸付加塩を形成
することを特徴とする　ＳＦ−２１４０物質誘導体の製
造方法に関するものである。

すなわち、本発明のＳＦ−２１４０物質誘導体の製造方
法は、　　ＳＦ−２１４０物質を、水酸基にＮ−保護ア
ミノ酸がエステル状に結合した中間化合物に変換するた
め、　ＳＦ−２１４０物質を不活性溶媒に溶解し、有機
塩基の存在下又は非存布下、アミン基を保護したＮ−保
護アミノ酸類を脱水縮合剤の存在下に反応させるか、あ
るいはＮ−保護アミノ酸の反応性誘導体を直接反応させ
るアシル化工程；ひき続き、保護基を脱離する脱保護工
程：ひき続き、常用の方法を適用して単離、生成する工
程の一連の工程から成るものである。

本発明方法のアシル化工程に使用される　ＳＦ−２１４
０物質は、前記した式［Ｉ］で示される化合物である。

この化合物は、例えば、次のようにして製造することが
できる。

種菌としてアクチノマデユラ拳エスピー　ＳＦ−２１４
０物質株（微工研、微生物受託番号　微工研寄　第５７
０４号）を用い、種培地として可溶性澱粉１．０％、グ
ルコース　１％、ヘフトン０．５％、肉エキス　０．２
％、酵母エキス　０．３％、微粉末大豆粉　０．２％、
炭酸カルシウム　０．２％の培地を用いた。種菌２〜３
白金耳をｌｏｏ＋１１容三角フラスコ　２０ｍ文の上記
種培地に接種し、２８°０４８時間培養した。得られた
種培養液をさらに５００＋ｓＪＬ容三角フラスコ　８０
ｍＪ１の上記種培地に４ｍｌずつ３本に接種し、２８°
Ｃ２４時間培養した。得られた種培養を５００５ＩＪｌ
容三角フラスコ５０本の各生産培地８０ａ＋１に４ｍＪ
ｌずつ接種した。生産培地組成は、グリセリン　１．５
％、グルコース　１．０％、微粉末大豆粉１．５％、酵
母エキス　Ｏ２１％、リン酸−水素カリウム０．１％、
硫酸マグネシウム０．１％、炭酸カルシウム０．２％、
塩化コバルト０．０００１％（殺菌前ｐＨ７，０）であ
る。培養は２８℃９８時間振とう方式で行った。

培養終了後、ケイソウ土を助剤に用いて濾過し、培五枦
液３６２文を得た。

この培養液３．２文をダイヤイオン）ＩＰ−２０［商品
名、三菱化成株製］　３００ａ＋ｆＬの塔に通し有効成
分を吸着させた。水　１ｆＬ及び２０％メタノール１１
で塔を洗った後、８０％メタノールで有効成分を溶離さ
せた。溶離液を５０！１文ずつ分画し、ＳＦ−２１４０
物質を含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、
メタノールを除去した。この濃縮液に酢酸エチル３００
＋ｏＱ及び炭酸水素ナトリウム溶液を加え抽出した。酢
酸エチル層を分液し、水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ムを加えて乾燥した。乾燥剤を７濾過して除き、炉液を
を濃縮すると粉末状物質が析出したので戸数した。粉末
状の粗製物をメタノールから再結晶して、ＳＦ−２１４
０物質の純結晶】、５ｇを得た。

ｍｐ：　　１７４〜１７８℃ 本発明方法のアシル化工程に使用される前記した式［Ｉ
ＩＩ］で示される化合物において、式中、アミン基の保
護基とは、エステル結合を効率良く生成させるため、そ
のアミン基を予め保護しておく必要があるが、ＳＦ−２
１４０物質がそれ自身、加水分解されやすい部分構造と
してヌクレオシド部位及びエステルノｙを有するため、
脱保護反応を行う際に、それら部位に化学的変化を及ぼ
さない化学的方法がとりうる保護基であれば格別限定さ
れない。一般にアミノ酸のアミン基の保護基としては、
ベンジルオキシカルボニル ボニル基，アセチル基、ベンゾイル基，フタロイル基、
シック塩基等が挙げられるが、上記理由によりこれらの
保護基の中でも、接触還元により。

容易に除去できる置換又は非置換のベンジルオキシカル
ボニル保護基が選択され、例えば、酸、アルカリ等によ
る分解、除去が必要な７シル保護基、アルコキシカルボ
ニル保護基等は実用性に乏しい．また、反応性誘導体と
しては、例えば、クロルギ酸エステルと前記した式［　
ＩＩ　］で示される化合物との混合酸無水物、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドと前記した式［　ＩＩ　］で示さ
れる化合物とのエステル、Ｎ−ヒドロキシベンズトリア
ゾールと式Ｉｎ］の化合物のエステルが挙げられる。こ
れらの反応性誘導体の中でも、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミドとの活性エステルが好ましい。

アシル化工程における不活性溶媒の例としては、出発原
料である　ＳＦ−２１４０物質及び前記した式［１１］
で示される化合物を良く溶解するものであれば格別限定
されず，例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、テトラヒドロフランが挙げられ、好ましくはピ
リジンである．また、使用する有機塩基としては、それ
自身アシル化反応を受けない有機塩基類であれば格別限
定されず，例えば、トリエチルアミンが挙げられる。

脱水縮合剤の存在下に行なうアシル化反応は、通常、　
５〜４０°Ｃで２〜４８時間である．この範囲を外れる
場合、例えば低温短時間では反応が極めておそ〈、また
高温下の反応ではＳＦ−２１４０物質の分解を伴い、望
ましくない．好ましくは２０〜２５℃で　４〜４８時間
である。また、出発原料の使用量は，通常、　ＳＦ−２
１４０物質　１当量に対してＮ−保護アミノ酸　１．０
〜１．５当量である。この範囲を外れる場合には、ジア
シル誘導体を多く生成し、望ましくない。好ましくは　
１．０〜１．１当量である。さらにまた、脱水縮合剤は
、一般に知られているものであれば格別限定されず、例
えば、ジシクロへキシルカルボジイミドが挙げられる。

また、直接反応により行なうアシル化工程は、通常、２
０〜７０℃で６〜４８時間、好ましくは２０〜２５℃で
６〜１７時間である。

本発明方法の脱保護工程は、上記工程により得られた前
記した式［ｒＶ］で示される化合物から保護基を脱離す
る工程である．ここで、脱離反応に　　□適用される方
法は、一般に知られている方法であれば格別限定されず
、例えば、アルコール溶媒中、パラジウムの存在下に行
う接触還元時間が挙　　□げられる。接触還元反応に際
して、例えば高温、高圧下の条件は必須ではなく、常温
、常圧の水素気流中で容易に反応を行うこともできるが
、より速やかな反応を行うためには加温，加圧してもよ
い。接触還元時間は、通常、　０．５〜４．０時間であ
　　□る。

本発明方法の単離・精製工程は、上記の工程により得ら
れた前記した式［ＩＩ］の化合物が、そのｖｉ離となっ
たアミン基のため、塩基性を呈し、特にエステル部位が
加水分解を受けやすく、このため単離・精製は酸付加塩
として行うのが望ましい。使用される酸としては、例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、クエン酸、コハク
酸等の有機酸が挙げられる。なお、一般に、脱保護反応
の開始時に予め等モル量の酸を添加しておくことで、加
水分解を最少限に止めることができる。かくして得られ
た前記した式［ＩＩ　］の化合物の酸付加塩は、反応液
中から濾過、濃縮、カラムクロマトグラフィー等の精製
方法により精製され、塩酸塩の場合を例にあげれば、通
常、凍結乾燥により無色の非吸湿性粉末として単離され
る。

（発明の効果） 本発明ＳＦ−２１４０物質誘導体は、著しく水溶性であ
り、　ＳＦ−２１４０物質に比べて抗ウィルス薬として
の有用性が大幅に改善された。

１立１」 ３°−０−グリシルＳＦ−２１４０ ＳＦ−２１４０物質２．０Ｏｇ（５，５８ミリモル）を
乾燥ピリジン２０ｍ文に溶解し、Ｎ−カルボベンジルオ
キシグリシン１．２８ｇ（６，１２ミリモル）及びジシ
クロへキシルカルボジイミド３．４４３（ｌＢ、７ミリ
モル）を加え、２０〜２５°Ｃで５時間反応させた。反
応液を減圧濃縮し、油状の残留物に酢酸エチル１００ｍ
Ｌ；Ｌ及び水５０　ｍ文を加え溶解し、更に少量の酢酸
を加えて水層のｐＨを　４〜５としたのち１７時間かき
まぜた。混合物を濾過して不溶物を除き、更に酢酸エチ
ル層を分離した。酢酸エチル溶液を水洗した後、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥し、更に乾燥剤を濾過して除
いた。酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮して得た泡状物質
をシリカゲル１３０ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒系：トルエンー酢酸エチル　１対１比）で精製
し、３’−０−（Ｎ−カルボベンジルオキシグリシル）
ＳＦ−２１４０３，０？ｇを得た。ついでこのＮ＝保護
グリシンエステル３．０７ｇをメタノール８５ｍ１に溶
解し、−規定塩酸８．０ｍ文及び１０％パラジウム炭素
１．５ｇを加え、　２気圧の水素加圧下にて　１時間接
触量元して脱力ルポベンジルオ羊シ化を行なった。反応
液からパラジウム炭素を枦去し、炉液に一規定塩酸を加
えてＰＨ４，０に調整した後、減圧濃縮してメタノール
を除いた。残留した溶液をセファデックス　ＬＨ−２０
（φ３ｈｍＸ８００ｍｍ）のカラムにかけ、水で展開し
、ニンヒドリン反応陽性で、かつ２６０ｎｍに紫外部吸
収を示す両分を単離した（　１８０ｍＪＬ　）。この両
分を更に凍結乾燥して無色無晶系の粉末として３°−〇
−グリシルＳＦ−２１４０１，０３ｇを得た（収率４０
．９％）。

［α］Ｄ　＋３２．８℃（Ｃ＝１、メタノール）。Ｒｆ
値０．４４［シリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）　、溶媒系；ブタノール−酢酸−水４：１
：Ｉ］　。

’Ｈ−ＮＭＲ（０２０）　：　（δ、ＰＰｆｆ１）　２
．５１（１）１）、　２．７２（１）１）。

３．９０（２Ｈ）、　３．９５（３８）、　３．９８（
３Ｈ）、　４．１３（２）１）、　４．５１（ＩＨ）、
　４．７８（ＩＭ）、　５．６８（ＩＨ）、　６．１３
（ｌ）Ｉ）、　６．８１（ＩＨ）。

７３３〜７．４５（３Ｈ）。

ＳＦ−２１４０物質　５４０ｍｇ（１，５ミリモル）を
乾燥ピリジン　１０ｍ１に溶解し、Ｎ−カルボベンジル
オキシ−ローアラニン３８８ｍｇ（１，１３５ミリモル
）及びジシクロへキシルカルボジイミド１２４０ｍｇ（
６ミリモル）を加え、２０〜２５°Ｃで２８時間反応さ
せた。反応液を濃縮し、残留物に水１５ｍＭ　、酢酸エ
チル１５ｍＪ１を加えて溶解し、０．５ｍＭの酢酸を加
えて１４時間かきまぜた。不溶物を濾過して除き、更に
分液して得た酢酸エチル溶液を水洗、乾燥後減圧下に濃
縮して得た残留物をシリカゲル９０ｇを用いたカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒系、トルエン−酢酸エチル
　３：１）で精製して、３°−０−（Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−〇−アラニル）ＳＦ−２１４０５１０ｍｇを
得た（収率６．０２％）。この物質をさらにメタノール
１０１！１文に溶解し、−規定塩酸０．９ｍ文及び１０
％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、常圧下に接触ぶ元
を行ないカルボベンジルオキシ基を除去した。反応液を
濾過して触媒を除き、炉液に一規定塩酸を加えてｐＨ４
に調整したのち、メタノールを減圧下に除いた。残留し
た溶液をセファデフクス　ＬＨ−２０のカラムに吸着し
、更に水で溶出し、溶出液を５ｍＭづつ分画した。実施
例１と同様にして［１−アラニンエステルの分画を検出
して合併しく計３０　ｍ文）、凍結乾燥して無色粉末状
の３°−０−Ｄ−アラニルＳＦ−２１４０塩酸塩１４３
ｍｇを得た（収率２０，８％）、［α］［ｌ÷３８．２
℃（Ｃ＝０．５　　メタノール）。Ｒｆ値　０．４８（
シリカゲルＴＬＣ、溶媒系；ブタノール−酢酸−水４：
Ｉ：１比）。’ｌ−１−ＮＭＲ（０２０）　；（δｐｐ
層）１、ｆ３２（３Ｈ）、　２．５８（ＩＨ）、　２゜
７０（ＩＨ）、　３．９３（３Ｈ）、　３．９７Ｃ３Ｈ
）、　４．１２（２Ｈ）、　４．３３（ＩＨ）、　４．
５２（ＩＨ）、　４．７７（ＩＨ）、　５．６８（ＩＨ
）、　８．１４（ＩＨ）、　８．８０（ＩＨ）、　７．
３２〜７．４４（３Ｈ）。

支呈涜」 ３°−０−Ｌ−アラニルＳＦ−２１４ＯＮ−保護アミノ
酸としてＮ−カルボベンジルオキシ−し−アラニン３８
８ｍｇ（１，８５ミリモル）を使用した他は実施例２と
同様にしてＳＦ−２１４０物質をアシル化し、次いで脱
保護、精製して３°−０−Ｌ−アラニルＳＦ−２１４０
塩酸塩９５Ｂを得た。［αｌｐ　＋３１．０℃（Ｃ＝０
．５　　メタノール）。Ｒｆ値　０．４１３（シリカゲ
ルτＬＣ１溶媒系；ブタノール−酢酸−水４：１：　ｌ
）　　’Ｈ−ＮＭＲ（０２０）　；　（δｐｐｍ）　　
１．８８（３Ｈ）、　　２．５５（ＩＨ）。

２．６８（ＩＨ）、　　３　　タ４（３Ｈ）、　　３．
９７（３Ｈ）、　　４．１３（２Ｈ）、　　４．２！（
ＩＨ）、　４．５３（ＩＨ）、　４．７８（ＩＨ）、　
５．７１（ＩＨ）、　６．１５（ＩＨ）。

６．８０（ｌ）ｌ）、７．３０〜７．４５（３Ｈ）。

ＳＦ−２１４０物質５４０ｍｇ（１，５ミリモル）を乾
燥ピリジン　１０ｍＪ１に溶解し、Ｎ−カルボベンジル
オキシ−β−アラニン３ｆ１ｍｇ（１，８５ミリモル）
及びジシクロヘキシルカルボジイミド え、２０〜２５°Ｃで２８時間反応させた。反応液を濃
縮し，残留物に水　１５ｍ文、酢酸エチル　１５０１文
及び０、５ＩＩ１文の酢酸を加えて１７時間かきまぜた
のち濾過した。炉液より酢酸チル層を分液し、水洗、乾
燥後，減圧濃縮して得た無色泡状物質をシリカゲル？Ｏ
ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（溶媒系；トルエ
ン−酢酸エチル３：１）で精製して３’−０−（Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−β−アラニル）ＳＦ−２１４０　
２０８ｍｇを得た（収率２４．３％）。この物質をメタ
ノール　１０ｍ文に溶解し、−規定塩酸０、４ｍ文及び
１０％パラジウム炭素１００ＩＩ１ｇを加え、常圧下に
接触還元してカルボペンシルオキシ基を除去した。反応
液を濾過して触媒を除き炉液を減圧濃縮してメタノール
を除き、残留した溶液をセファデックスＬＨ−２０を用
いたカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例１と同
様にしてアミノ酸エステル化合物を検出し、分画して凍
結乾燥後。

無色粉末状の３°−０−βーアラニルＳＦ−２１４０　
１３４ｍｇを得た（収率９．６％）。　［αＩＤ÷４０
，４°Ｃ（Ｃ・０．５メタノール）。Ｒｆ値　０．４３
（シリカゲルＴＬＣ：　、溶媒系；ブタノール−酢酸−
水　４：１：１）　ＩＨ　−ＮＭＲ（０２０）；（　δ
ｐｐｍ）　　２．４２　〜２．９８（４Ｈ）、　３．３
５（２Ｈ）。

３、９４（３Ｈ）、　３．！３８（３１（）、　４．１
３（２）１）、　４．４８（１）１）、　４．７８（Ｉ
Ｈ）、　５．５８（ＩＨ）、　６．１５（ＩＨ）、　Ｅ
ｌ．８０（１）１）、　７．３２〜７、４５（３Ｈ）。

ＳＦ−２１４０物質　５４０ｍｇ（１．５ミリモル）を
乾燥ピリジン　１０ＩＩ１Ｍに溶解し、Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−し−フェニルアラニン４９３ｍｇ（１．６
５ミリモル）及びジシクロへキシルカルボジイミド１２
４０ｍｇ（８ミリモル）を加え、２０〜２５℃で２８時
間反応させた。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル　
１５ｍＭ　、水１５　ｔｒｌ及び０．５ｍＪｌｊの酢酸
を加えて１５時間かきまぜたのち、不溶物を濾過して除
き、炉液より酢酸エチル層を分液した．酢酸エチル溶液
を水洗、乾燥後、減圧ｅ縮して得た泡状物質をシリカゲ
ル９０ｇ　ヲ用いたカラムクロマトグラフィー（溶媒系
；トルエン−酢酸エチル３：１）で精製し。

３°−０−　（Ｎ−カルボベンジルオキシフェニルアラ
ニル）ＳＦ−２１４０　４：１８Ｂを得た（収率４４．
５％）。この物質をメタノール　ｌｏ＋１に溶解し、−
規定塩酸０、１ｍ文及び１０％パラジウム炭素１５０ｍ
ｇを加え、　１気圧の水素気流下で４０分間還元してカ
ルボベンジルオキシ基を除去した。反応液を濾過して触
媒を除き、炉液に一規定塩酸を加えてｐＨ５としてから
減圧ｅ１ｉｉｕて、３’−（１−Ｌ−フェニルアラニル
ＳＦ−２１４０　２００ｍｇを得た（収率２５．１％）
。　（ａ　］０　＋２７．ＯｏＣ（Ｃ＝０．５メタノー
ル）。Ｒｆ値０．５１（シリカゲルＴ１．Ｃ、溶媒系；
ブタノール−酢酸−水４：ｌ：１）　’Ｈ−ＮＭＲ（０
２０）；（δｐｐｍ）　　２．５２（ＬＨ）、　２．６
７（ＩＨ）、　３．３１（２Ｈ）。

３．８８（３）１）、３．９４（３Ｈ）、４．１１（２
Ｈ）、４．３６（ＩＨ）、４．５４（＋８）、　　４．
７４（１）１）、　　５．７３（ＩＨ）、　　５．９５
（ＩＨ）、　　８．７４（ＩＨ）。

７．０８〜７．４６（８Ｈ）。

ＳＦ−２１４０物質１８０ｍｇ　（０，５ミリモル）を
乾燥したジメチルホルムアミド１０−に溶解し、Ｎ−カ
ルボベンジルオキシグリシン拳サクシミドエステル２３
０ｍｇ（０，７５ミリモル）及びカリウム七−ブトキシ
ド８９ｍｇ　（０，７５ミルモル）を加え、２０〜２５
℃で１７時間かきまぜた０反応液に酢酸エチル　ｌｏＯ
＋Ｊ　、及び水５０−を加え抽出し、酢酸エチル層を分
液、水洗ののち、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。酢酸エチル溶液を濃縮して得た油状の残留物をシリ
カゲル４０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー　（溶
媒系：　トルエン−酢酸エチル１：１）で精製して３’
−０−（Ｎ−カルボベンジルオキシグリシル）　ＳＦ−
２１４０１１９ｍｇを無色固体として得た　（収率４８
％）。

木物質をメタノール２０−に溶解し、　ｌ規定塩酸　０
．２４及び１０％パラジウム炭素触媒２００＋ｇを加え
、常圧の水素存在下接触還元して脱カルボベンジルオキ
シ化を行なった。反応液を濾過してパラジウム炭素触媒
を除き、炉液を減圧濃縮して得た溶液を実施例１と同様
にしてセファデックスＬＨ−２０カラムで精製し、グリ
シンエステル含有フラクションを分画したのち凍結乾燥
を行なって３°−０−グリシルＳＦ−２１４０塩酸塩３
９Ｂを得た（収率１７％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはメチレン基、エチリデン基、エチレン基又は
   フェニルエチリデン基を表わす） で示される化合物又はその酸付加塩であるＳＦ−２１４
   ０物質誘導体。 ２、Ｘがメチレン基を表わし、塩酸塩たる特許請求の範
   囲第１項記載のＳＦ−２１４０物質誘導体。 ３、Ｘがエチリデン基を表わし、塩酸塩たる特許請求の
   範囲第１項記載のＳＦ−２１４０物質誘導体。 ４、Ｘがエチレン基を表わし、塩酸塩たる特許請求の範
   囲第１項記載のＳＦ−２１４０物質誘導体。 ５、Ｘがフェニルエチリデン基を表わし、塩酸塩たる特
   許請求の範囲第１項記載のＳＦ−２１４０物質誘導体。 ６、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＳＦ−２１４０物質に、 次式： ＨＯＯＣ−Ｘ−ＮＨ−Ｙ （式中Ｘはメチレン基、エチリデン基、エチレン基又は
   フェニルエチリデン基を表わし、Ｙはアミノ基の保護基
   を表わす） で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させて 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ及びＹは上に定義したとおりであ る） で示される化合物を得、得られたこの化合物を脱保護し
   、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは上に定義したとおりである） で示される化合物又はその酸付加塩を形成することを特
   徴とするＳＦ−２１４０物質誘導体の製造方法。 ７、Ｙがベンジルオキシカルボニル基である特許請求の
   範囲第６項記載の製造方法。