JPS6259687B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は補酵素Ｑの製造中間体として有用な新
規なハイドロキノン誘導体の製造方法に関する。

２，３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノ
ンの如き母核に対するポリプレニル側鎖の導入は
補酵素Ｑの製造における主要工程であり、従来
種々の方法が提案されている。たとえば酸性触媒
の存在下に母核とポリプレニルアルコールとを縮
合反応させる方法〔特公昭38−26372号、同39−
17513号、同46−3967号〕は比較的古くから知ら
れている。しかしながらこの方法は収率が低いう
えに副反応が多く、実用性に乏しい。グリニヤー
ル反応を応用して母核に側鎖を導入する方法〔特
開昭51−11724号、同52−65236号〕は、上記の縮
合反応に比較すれば高い反応収率を与える。グリ
ニヤール反応による方法は概略すれば、臭素化さ
れた母核に金属マグネシウムを作用させてグリニ
ヤール試薬を調製し、次いで側鎖成分のポリプレ
ニルハライドとカツプリングさせることよりな
る。この場合母核上の遊離の状態の水酸基は、グ
リニヤール試薬の調製ならびにカツプリング反応
の支障となるので、該水酸基の水素原子を他の基
で置換することによつて、水酸基をあらかじめ保
護する必要がある。

上記の水素原子の置換基としては、アセチル
基、メトキシメチル基、１−エトキシエタン−１
−イル基、テトラヒドロピラニル基等が知られて
いる〔例えば特公昭50−7063号、同50−39655
号、特開昭53−50126号〕。母核に対するポリプレ
ニル側鎖の導入における反応の操作性ならびに反
応収率は、補酵素Ｑ製造工程の有利性に大きく影
響するので、グリニヤール反応による側鎖の導入
に際して採用する水酸基の保護基は、グリニヤー
ル反応の高い収率をもたらすものであるととも
に、グリニヤール試薬の調製を容易とし、反応中
安定であり、かつグリニヤール反応後の所望の段
階で脱離しうるものであることが望まれる。この
意味で前記の置換基はグリニヤール反応における
水酸基の保護基として全く適さないか、あるいは
保護基としての作用が充分でなく、したがつて従
来の保護基を用いる限り、グリニヤール反応の応
用による側鎖導入工程を含む補酵素Ｑの製造は不
満足なものであつた。詳述すれば、メチル基で置
換された水酸基すなわちメトキシ基は、酸および
塩基に対して安定であるが、グリニヤール反応後
メチル基を脱離して水酸基に戻すことが極めて困
難である。アセチル基は、それによつて水酸基の
水素原子が置換された母核から対応するグリニヤ
ール試薬を調製することができないので、保護基
として全く不適当である。トリメチルハイドロキ
ノンの水酸基をベンジル基で保護する場合はグリ
ニヤール反応が生じない〔J.Am.Chem.Soc.64，
440（1942）〕ことから、２，３−ジメトキシ−５
−メチルハイドロキノンに関しても、水酸基をベ
ンジル基で保護した場合はグリニヤール反応が生
じないことが推測される。トリアルキルシリル基
ではグリニヤール反応中水酸基を保護し続けるこ
とができない。テトラヒドロピラニル基または１
−エトキシエタン−１−イル基で保護した水酸基
は酸に対して不安定であるため母核を注意して取
扱わねばならず、反応条件および処理条件に制限
を受け、またグリニヤール反応の高い収率を得る
ことも困難である。さらにメトキシメチル基も、
それにより保護された水酸基が酸に対して不安定
であるので、母核をグリニヤール反応に先立つて
注意深く精製することを要する。

本発明は上述の問題を解決し、グリニヤール反
応によりポリプレニル側鎖を母核に導入する工程
を含む補酵素Ｑの製造を有利に行うための改善さ
れた方法を提供するものであつて、本発明によれ
ば下記工程(1)〜(3)により、母核に側鎖を導入した
ハイドロキノン誘導体を容易な操作で高収率で得
ることができるのである。

(1) ２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロ
ムハイドロキノン（） にメトキシエトキシメチルハライドを反応させ
て該ハイドロキノンのジメトキシエトキシメチ
ルエーテル（） を得る工程、 (2) 式（）の化合物にマグネシウムを作用させ
てマグネシウムブロマイド（） を得る工程、および (3) (A)式（）のグリニヤール化合物を銅化合物
触媒の存在下に下記式（）で示されるポリプ
レニルハライド 〔式中Ｘはハロゲン原子、ｎは７〜12の整数
である〕 と反応させるか、または(B)式（）のグリニヤ
ール化合物を下記式（）で示される銅誘導体 に転化したのち式（）のポリプレニルハライ
ドと反応させて、下記式（）で示されるハイ
ドロキノン誘導体 を得る工程。

本発明は補酵素Ｑの製造において従来用いられ
たことのない水酸基の保護基を使用することによ
り、操作的に容易に、かつグリニヤール反応の利
点を充分に活用して高収率で母核にポリプレニル
側鎖を導入することを可能としたものであつて、
上述の(1)〜(3)の工程を組み入れることにより補酵
素Ｑの製造を極めて有利に実施することができる
のである。

本発明で使用する式（）の２，３−ジメトキ
シ−５−メチル−６−ブロムハイドロキノンは
２，３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン
の臭素化によつて容易に調製することができる。
式（）の如きハロゲン化されたハイドロキノン
母核は、従来対応する出発ハイドロキノン体を一
旦キノンに酸化したのちハロゲン化し、再度ハイ
ドロキノン体に還元するという迂遠な方法で調製
されており、またキノン体でなければハロゲン化
が行えないものと認識されていた。しかしながら
２，３−ジメトキシ−５−メチルハイドロキノン
は直接ハロゲン化することができるので、グリニ
ヤール反応の適用性の点からハロゲンとして臭素
を用いて選択的かつ定量的に式（）のハイドロ
キノン体を得ることができる。

式（）の２，３−ジメトキシ−５−メチル−
６−ブロムハイドロキノンとメトキシエトキシメ
チルハライド〔ハライドは例えばクロライド、ブ
ロマイド〕との反応は、アルカリ金属化合物の存
在下自体公知の方法〔Tetrahedron Letters(11)
809（1976）参照〕により行うことができる。こ
の反応において縮合剤として用いられるアルカリ
金属化合物はリチウム、ナトリウム、カリウムの
水素化物、水酸化物、アルコキシド等であるが、
水素化ナトリウムが好ましい。反応温度は好まし
くは−50℃〜室温であり、この温度下で反応は一
般に１〜５時間で終了する。反応は均一系で行う
のが望ましく、この目的に使用する溶媒は、反応
剤等を溶解しかつ反応を阻害しないものであれば
特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミド、
リン酸ヘキサメチルトリアミド等を使用すること
ができる。得られた式（）のジメトキシエトキ
シメチルエーテルは酸および塩基に対して適度に
安定であるので、特に厳密な精製処理を必要とせ
ずに次のグリニヤール試薬の調製工程に供するこ
とができる。

式（）のグリニヤール化合物の調製は本発明
において常法により行うことができる。一般には
テトラハイドロフランまたはリン酸ヘキサメチル
トリアミド等のリン酸のヘキサアルキルトリアミ
ド類、テトラメチルエチレンジアミン等の三級ア
ミン類もしくはｎ−ブチルホスフイン等のアルキ
ルホスフイン類とテトラハイドロフランとの混合
溶媒のような適当な溶媒中、化合物（Ｖ）を金属
マグネシウムと約−30℃〜50℃好ましくは０℃〜
30℃で反応させることにより行われる。マグネシ
ウムは化合物（）の１〜1.5倍モルとくに１〜
1.2倍モルの量で使用するのが実際的である。マ
グネシウムブロマイドの生成を容易とするため、
通常グリニヤール反応の開始を促進することが知
られている物質例えばヨウ素、ヨウ化メチル、臭
化エチル等を少量添加することは好ましい。

本発明の前記(3)の工程で用いる式（）のポリ
プレニルハライドは、公知の炭素数35〜60（ｎ＝
７〜12）のポリプレニルアルコール（例えば特公
昭39−17513号、同45−13823号）を常法により塩
素化、臭素化、ヨウ素化等のハロゲン化反応に付
すことにより得ることができる。補酵素Ｑの薬理
活性の点でソラネシルハライドもしくはデカプレ
ニルハライドが好ましく用いられる。母核に対す
るポリプレニル側鎖の導入反応において、前記グ
リニヤール化合物（）を銅誘導体（）に転化
せずにポリプレニルハライド（）と反応させる
場合、および銅化合物触媒の不存在下でグリニヤ
ール化合物（）とポリプレニルハライド（）
とを反応させる場合は副反応が顕著となり、目的
とするカツプリング反応を高収率で行うことが困
難である。したがつて本発明においてグリニヤー
ル化合物（）とポリプレニルハライド（）を
用いて式（）のハイドロキノン誘導体を得る方
法として、前記(A)または(B)の方法が採用される。

(A)の方法で使用する銅化合物触媒は例えばハロ
ゲン化第一銅（CuY，Ｙは塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子）、塩化銅リチウム（LiCuCl₂，
LiCuCl₄）等であり、これらは通常反応速度に応
じてグリニヤール化合物（）に対して0.1〜２
倍モル、好ましくは0.5〜1.5倍モルの量で使用さ
れる。反応はたとえばポリプレニルハライド
（）と銅化合物触媒との混合溶液中にグリニヤ
ール化合物（）を添加することにより行うこと
ができる。グリニヤール化合物とポリプレニル化
合物との量比は特に制限がないが、前者の１モル
あたり後者0.5倍モル以上とくに0.7〜1.2倍モルが
適当である。反応系の雰囲気は窒素、アルゴン、
ヘリウム等の不活性ガスが好ましい。反応溶媒は
グリニヤール化合物調製時のものと同一である必
要はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、
ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、リン
酸ヘキサメチルトリアミド等のリン酸のヘキサア
ルキルトリアミド類の単独もしくは混合物を用い
ることができる。反応は温度約−30℃〜約50℃の
範囲で行うことができるが、操作の簡便さ、反応
の選択性を考慮すると、０℃〜約30℃で行うのが
好ましい。反応は１〜20時間、通常数時間以内で
終了する。

本発明において前記(B)の方法でヒドロキノン誘
導体（）を製造する場合、ポリプレニルハライ
ド（）と反応させる銅誘導体（）はグリニヤ
ール化合物（）と(A)の方法で用いたハロゲン化
第一銅とを反応させることにより調製される。し
たがつて(B)の方法はあらかじめ化合物（）を化
合物（）に誘導するのに必要な反応剤の添加順
序を配慮する以外は、前述した(A)の方法と同様の
条件で実施することができる。

本発明においてはメトキシエトキシメチル基で
水酸基が保護されたハイドロキノン母核が用いら
れるので、グリニヤール化合物（）の調製およ
び引続くポリプレニルハライド（）とのカツプ
リング反応にあたつて、混入する不純物を除去す
るための精製処理はとくに必要でなく、しかも高
反応収率が得られる。上記工程(3)の終了後反応混
合物からの生成ハイドロキノン誘導体（）の分
離はヘキサン、エーテル、クロロホルム等の溶媒
で抽出するのが適当であるが、この場合不溶の銅
化合物粉末を溶解して抽出操作を容易とし、また
抽出効率を向上させるために、反応混合物を希塩
酸に注ぎ入れたのち抽出するのが好ましい。保護
基のメトキシエトキシメチル基は、酸、塩基に対
して適度に安定であるので、カツプリング反応生
成物を希塩酸で処理しても脱離することがない。
得られたハイドロキノン誘導体（）は臭化水素
酸もしくは比較的高濃度の塩酸で処理することに
より容易に保護基が脱離し、補酵素Ｑのジヒドロ
キシ体に転化するので、これを常法により酸化す
れば補酵素Ｑが得られる。

次に実施例により本発明をさらに説明する。

実施例 １ (1) ２の三つ口フラスコに水素化ナトリウム
11.3ｇ（0.47モル）を入れ、ドライアイス−ア
セトン浴で冷却しつつ、これに500mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解した２，３−ジメトキシ
−５−メチル−６−ブロムハイドロキノン61.7
ｇ（0.235モル）を窒素雰囲気下で加え、続い
てメトキシエトキシメチルクロライド61.7ｇ
（0.496モル）を添加した。１時間撹拌したのち
冷却浴を除き、さらに３時間撹拌した。次いで
反応混合物にエタノール30mlを添加して10分間
撹拌したのち1.5の水に注ぎ入れ、イソプロ
ピルエーテルで抽出した。抽出層を微酸性の塩
酸水で洗い、さらに水洗を数回繰り返して硫酸
マグネシウムで乾燥した。抽出層からイソプロ
ピルエーテルを留去し、残留物として淡褐色油
状の上記ハイドロキノンのジメトキシエトキシ
メチルエーテル94.6ｇを得た（収率92％）。な
お生成物の分離過程で保護基の脱離は認められ
なかつた。

生成物の赤外線吸収スペクトル（neat） 2930，2875，1458，1410，1386，1340，
1238，1166，1115，1078，966cm^-1 (2) 触媒量のヨウ素と臭化エチルを溶解したテト
ラヒドロフラン５mlを金属マグネシウム0.45ｇ
に加え、ヨウ素の色が消失すると同時に前記(1)
の工程で調製した２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−ブロムハイドロキノンジメトキシエ
トキシメチルエーテル7.80ｇ（純度95％）およ
びテトラヒドロフラン20mlを一時に添加した。
さらにテトラヒドロフラン25mlを追加して室温
で撹拌した。反応混合物の温度はほぼ40℃に達
し、約１時間でマグネシウムが大部分消失し
た。

(3) 生成した２，３−ジメトキシ−５−メチルハ
イドロキノンジメトキシエトキシメチルエーテ
ルマグネシウムブロマイドを含有する上記工程
(2)の反応混合物に室温で臭化第一銅2.67ｇを加
え、約１時間撹拌した。次いでデカプレニルブ
ロマイド〔式（）においてｎ＝10、Ｘ＝
Br、純度94％〕9.13ｇをテトラヒドロフラン20
mlに溶解した溶液を添加し、室温で４時間撹拌
したのち一夜放置してカツプリング反応を行つ
た。反応後反応混合物からテトラヒドロフラン
を留去し、残分を５％塩酸に投入してヘキサン
で抽出した。ヘキサン層を２回水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥したのちヘキサンを留去し
た。残留物は２，３−ジメトキシ−５−メチル
−６−デカプレニルハイドロキノンジメトキシ
エトキシメチルエーテルであり、液体クロマト
グラフイーにより求めたカツプリング反応収率
は86％であつた。

生成物の赤外線吸収スペクトル（neat） 2950，1670，1460，1390，1110，980cm^-1 実施例 ２ デカプレニルブロマイド（純度94％）11.41ｇ
および臭化第一銅2.67ｇを30mlのテトラヒドロフ
ランに懸濁させ、これに実施例１の(2)工程と同様
にして調製したグリニヤール化合物含有溶液を約
20℃にて10分間で滴下した。反応混合物を室温に
てさらに10時間撹拌してカツプリング反応を行つ
たのち、実施例１の(3)工程と同様の後処理に付し
て２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプ
レニルハイドロキノンジメトキシエトキシメチル
エーテルを得た。収率71％。

比較例 １ 実施例１の(3)工程において臭化第一銅を用いな
い以外は同様に反応を行つたところ、２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−６−デカプレニルハイド
ロキノンジメトキシエトキシメチルエーテルの収
率（カツプリング反応収率）は37％であつた。

比較例 ２ 実施例２において臭化第一銅を用いない以外は
同様にして反応を行つたところ、２，３−ジメト
キシ−５−メチル−６−デカプレニルハイドロキ
ノンジメトキシエトキシメチルエーテルの収率
（カツプリング反応収率）は32％であつた。

実施例 ３ マグネシウム0.457ｇをテトラヒドロフラン５
mlに添加し、触媒量のヨウ素を加えた。これに
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロムハ
イドロキノンジメトキシエトキシメチルエーテル
（純度95％）7.81ｇをテトラヒドロフラン50mlに
溶解した溶液を窒素雰囲気下で徐々に加え、室温
で1.5時間反応させたのち臭化第一銅2.67ｇを添
加して30分間反応させた。反応後の反応混合物に
ソラネシルブロマイド（純度95％）10.28ｇを添
加して10時間撹拌した。得られたカツプリング反
応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、エーテルで抽出し、エーテル層を水洗後硫酸
マグネシウムで乾燥した。エーテルを留去して得
られた淡黄色油状の２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−ソラネシルハイドロキノンジメトキシ
エトキシメチルエーテルの収率は73％であつた。

２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロム
ハイドロキノンにエチルビニルエーテルおよびイ
ソブチルビニルエーテルをそれぞれ反応して母核
の水酸基を１−エトキシエタン−１−イル基およ
び１−イソブトキシエタン−１−イル基で保護し
たものを用いて、上記と同様に反応を行つた際の
生成物の収率は、いずれの保護基の場合もほぼ65
％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロ
   ムハイドロキノン（） にメトキシエトキシメチルハライドを反応させて
   該ハイドロキノンのジメトキシエトキシメチルエ
   ーテル（） を得る工程、 ２ 式（）の化合物にマグネシウムを作用させ
   てマグネシウムブロマイド（） を得る工程、および ３ (A)式（）のグリニヤール化合物を銅化合物
   触媒の存在下に下記式（）で示されるポリプレ
   ニルハライド 〔式中Ｘはハロゲン原子、ｎは７〜12の整数で
   ある〕 と反応させるか、または(B)式（）のグリニヤー
   ル化合物を下記式（）で示される銅誘導体 に転化したのち式（）のポリプレニルハライド
   と反応させて、下記式（）で示されるハイドロ
   キノン誘導体 を得る工程 よりなることを特徴とするハイドロキノン誘導体
   の製法。