JPS6256131B2

JPS6256131B2 -

Info

Publication number: JPS6256131B2
Application number: JP56023564A
Authority: JP
Inventors: Kunio Sugihara; Shoichi Nakamura; Tatsuaki Iwai
Original assignee: Eezai Kk; SANSUTAA KK
Current assignee: Eezai Kk; SANSUTAA KK
Priority date: 1981-02-19
Filing date: 1981-02-19
Publication date: 1987-11-24
Also published as: JPS57139013A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はビタミンＥニコチン酸エステルを有効
成分として含有する歯周疾患予防治療剤に関す
る。一般に歯周疾患とは、歯肉や歯根膜あるいは歯
槽骨などの歯芽支持組織における疾患の総称であ
り、具体的には歯間炎、歯周炎をはじめ、よく知
られているいわゆる歯槽膿漏症なども含むものと
されている。これら歯周疾患の生化学的な発生機
序については未だ詳らかではないが、ほぼ共通す
る特徴として一種の末梢循環不全症の生じている
ことがあげられる。従つて、歯周組織における末
梢循環不全症を改善あるいは予防することは歯周
疾患の治療と予防に有効な手段となるであろうこ
とは一般に知られたところである。例えば歯周疾
患においては血行不良による歯肉部位の鬱血が見
られ、これも末梢循環不全の一因と考えられるの
で、歯肉における血流量を増加せしめることは有
効な予防、治療手段となるとみられている。しかしながら歯周疾患においては発赤、腫脹、
出血、排膿、歯芽動揺等の症状が複雑にからみ合
つており、これらの症状を効率よく著明に改善す
る薬剤は未だ提供されていない。従来技術としてビタミンＣ、ヒノキチオール、
ビタミンＥ、アラントイン、イプシロン等の薬剤
を投与する方法が試験されているが、やや良好な
結果を与えるという程度にすぎず、依然として有
効な治療方法については決め手を欠いているのが
実情である。例えば歯周疾患とビタミンＣとの関
連には従来から深い関心が払われ、多数の報告が
なされて来たが、ビタミンＣ投与によつて歯周疾
患が直ちに治療されるものではないことが知られ
ている。かかる実情にかんがみ本発明者は新規であり、
かつ有効な歯周疾患予防治療剤を見出すことを課
題として、特に当該疾患に対するビタミンＥニコ
チン酸エステルの有効性について検討をおこなつ
た。その結果、後記効果例において見られるごと
く、ビタミンＥニコチン酸エステルは歯肉血流量
を増加し、かつ臨床上においても歯周疾患患者の
歯肉における発赤、腫脹、出血、排膿に対し著し
い改善効果を示すものであることを知り、本発明
を完成するに至つた。ビタミンＥニコチン酸エステルとはビタミンＥ
すなわちトコフエロールとニコチン酸とのエステ
ルであり、その主な薬理作用は微小循環機能の改
善であり、これはビタミンＥおよびニコチン酸を
それぞれ単独で投与した場合には見られない特異
な効果であることが知られている。臨床上におい
ても微小循環機能障害性皮膚疾患、動脈硬化性疾
患、循環不全等に応用され、著明な効果が認めら
れている。しかしながら、ビタミンＥニコチン酸エステル
が歯周疾患に対し局所投与により顕著な治療効果
を示すことはこれまでまつたく知られていなかつ
た。特に歯周疾患において従来は改善困難とされ
て来た歯肉における発赤、腫脹、出血、排膿の四
症状に対してビタミンＥニコチン酸エステルが特
異的に有効であるという事実は、当該薬剤に関す
る薬理的ならびに臨床的な従来知見からは容易に
推考することのできない別異のものであり、従つ
て本発明はビタミンＥニコチン酸エステルについ
てのまつたく新しい医薬用途を開発したものであ
る。本発明の予防治療剤は歯肉に対し直接に局所投
与されるものであり、従つて具体的な投与方法と
しては、歯肉に対するブラツシングまたはマツサ
ージおよび歯肉溝に対する直接注入、塗布がとら
れる。場合によつては単に含嗽するだけでもよ
い。本発明の製剤的な形態は上記投与方法に伴ない
それに好適な形態を選択すればよく、従つてブラ
ツシングまたはマツサージの投与方法に適するパ
スタ剤、練歯磨剤、粉歯磨剤あるいは直接注入、
塗布、含嗽に適する液体剤を選択することができ
る。本発明の効果を達成するために必要なビタミン
Ｅニコチン酸エステルの量は通常一回当り0.1mg
〜150mgである。例えばビタミンＥニコチン酸エ
ステルを0.01％〜10％含有するパスタ剤あるいは
ビタミンＥニコチン酸エステルを0.01〜２％含有
する歯磨剤を使用する場合には、１回当り約１〜
1.5ｇをとり、１日２〜３回手指または歯刷子で
歯肉に塗布、マツサージをすればよい。溶液を単
に含嗽する場合は薬剤の必要量を歯肉に正確に投
与することが困難ではあるが、１回当りビタミン
Ｅニコチン酸エステルの0.01〜0.5％溶液10〜30
mlで含嗽すればよい。本発明の予防治療剤の安全性については後記安
全性試験において示すごとく、一次皮膚刺戟性、
累積皮膚刺戟性、口腔粘膜刺戟性等のいづれも見
られず局所に対し安全性が高い。本発明の効果を以下の効果例をもつて説明す
る。効果例１ウサギおよびイヌの歯肉血流量におよぼすビタ
ミンＥニコチン酸エステルの影響試料および方法エタノール、ポリオキシエチレンヒマシ油、蒸
留水を60％、10％、30％の割合で混合した溶媒に
ビタミンＥニコチン酸エステルを１％および10％
溶液となるように溶解したものを試料とした。ま
た対照として上記混合溶媒を使用した。ウサギおよびイヌの上顎歯肉にフアイバータイ
プ血流測定用電極を挿入し、その上に試料および
対照を、ウサギの場合には各0.1mlまたイヌの場
合には0.2mlづつ塗布し、歯肉血流量の変化をお
さめた。結果ウサギの場合の血流量変化を第１図に、またイ
ヌの場合の血流量変化を第２図に示す。第１図より明らかなごとく、対照塗布の場合に
おいては５〜10分にアーチフアクトによる上昇が
現われるが、その後に塗布前の安定したレベルへ
の回復が見られる。これに対し、10％−ビタミン
Ｅニコチン酸エステル溶液塗布の場合においては
アーチフアクトからの回復に続き、10〜20分から
著明な血流増加が認められるようになり、60分経
過前後で約20μＶの最大値を示し、その後徐々に
回復し、３時間後に塗布前のレベルに回復してい
る。また、第２図においても最初に一過性のアーチ
フアクトが現われ、５〜10分でそれが消失後、１
％−ビタミンＥニコチン酸エステル溶液塗布の場
合においては、徐々に血流増加し、10〜20分で約
10μＶの上昇が認められ、その後徐々に減少し40
〜60分で塗布前のレベルに回復する。また10％−
ビタミンＥニコチン酸エステル溶液塗布の場合に
おいてはさらに著明な血流増加があり、塗布後15
〜30分で20〜30μＶの上昇となつている。その後
徐々に回復し、約２時間で塗布前のレベルに回復
している。なおウサギおよびイヌの歯肉にビタミ
ンＥニコチン酸エステル溶液を塗布した場合に、
全身血圧および心拍数に著明な変化は認められな
かつた。以上第１図および第２図よりビタミンＥニコチ
ン酸エステルの局所塗布は歯肉血流量を長時間に
亘り増加させることが認められる。効果例歯周疾患におけるビタミンＥニコチン酸エステ
ルの臨床効果対象全身的疾患がなく、かつ歯周炎、歯肉炎と判定
された19〜55才の男女25名の外来患者を対象とし
た。臨床試験スケジユール試験期間は５週間とし、初診時に観察評価後、
全被験者にスケーリングを行つた。１週間後に再
び観察評価し、薬剤投与を開始した。以後４週間
にわたり薬剤投与を継続し、１週間毎に観察評価
した。被験薬剤および投与方法ビタミンンＥニコチン酸エステルを１％および
0.1％含む練歯磨剤およびこれらと外観上まつた
く区別がつかないプラセボ（歯磨基剤のみ）を使
用した。歯周基剤の組成は下記に示すとおりであ
る。被験者には上記三種の練歯磨剤のいずれかをス
ケーリング１週間後から４週間にわたり朝晩二回
使用させ、一回当り１ｇを用いブラツシングさせ
た。歯磨基剤重量％第二リン酸カルシウム二水化物 45.0 カルボキシメチルセルローズ 0.5 カラギーナン 0.5 グリセリン 20.0 ラウリル硫酸ナトリウム 1.5 香料 1.0 サツカリンナトリウム 0.2 水残量観察評価および判定基準歯肉の発赤、腫脹、出血、排膿の各項目につい
て症状の程度を下記のごとく０点から３点までの
四段階に分け判定した。歯肉発赤、腫脹認められぬ ……０乳頭の一部に認められる ……１乳頭全体および歯肉全体に認められる ……２乳頭および付着歯肉に及ぶもの ……３出血、出膿指圧で全然認められぬ ……０指圧でわずかに認められる ……１指圧で認められる ……２自然に出血、排膿している ……３効果の判定上記の判定基準により観察評価項目ごとに症状
の程度を判定し、次式により改善率（％）を算出
した。（薬剤投与開始時の点数）−（薬剤投与後各週の点数）／（薬剤投与開始時の点数）×100 次に改善率を統計的に解析し、被験薬剤の効果
を判定した。結果ビタミンＥニコチン酸エステルを１％および
0.1％含有する練歯磨剤を投与した対象患者群を
それぞれＡ群およびＢ群と呼びプラセボを投与し
た患者群をＣ群と呼ぶことにする。結果を第３図
〜第６図に示す。第３図は歯肉の発赤、腫脹、出血、排膿の四症
状を総合したものの各群における改善率の経時変
化を示し、第４図、第５図、第６図はそれぞれ歯
肉の発赤、歯肉の腫脹、歯肉からの出血について
の各群における改善率の経時変化を示したもので
ある。歯周疾患の四症状全体について、第３図から明
らかなごとく、Ｃ群では薬剤投与１週間後に改善
率が35.8％であり、２週間後で47.9％、最終週で
も74.2％程度にすぎないのであるが、Ａ群では改
善率が第１週ですでに61.4％であり、最終週では
97.1％という高いレベルに達している。各群間の
改善率の差を有意差検定した結果、Ｂ群とＣ群で
は統計的に有意の差は見られなかつたがＡ群とＣ
群では最終週においてt₀＝2.097（Ｐ＜0.1）であ
り、有意の差が認められた。歯肉の発赤についてはＡ群では１週後に50.0
％、２週後に57.1％、３週後に92.9％の改善率が
示され、Ｃ群との間に明らかな差が認められる。
有意差検定の結果、最終週においてt₀＝2.029
（Ｐ＜0.1）であり、有意差が認められた。歯肉の
腫脹についてはＡ群では２週後に60.0％、最終週
に100％の改善率が示され、最終週においてＡ群
とＣ群の間でt₀＝1.809（Ｐ＜0.1）であり、有意
差が認められた。歯肉からの出血については各群とも改善率が高
いが、特にＡ群では１週後に80％、２週後に100
％であつた。２週後においてＡ群とＣ群の間でt₀
＝2.500（Ｐ＜0.05）であり、有意差が認められ
た。またＢ群とＣ群の間では各症状について明ら
かな有意差は認められなかつた。以上より、ビタミンＥニコチン酸エステルを有
効成分として含有する局所投与用薬剤が歯周疾患
に対して予防および治療をする効果をもつもので
あることが判明する。なお薬剤投与期間中に副作用はまつたく見られ
なかつた。効果例歯周疾患におけるビタミンＥニコチン酸エステ
ルの臨床効果対象全身的疾患がなく、かつ歯肉炎、歯周炎と判定
された20〜35才の男女10名を対象とした。臨床試験スケジユール試験期間は４週間とし、初診時に上下顎前歯部
（３＋３）歯肉の炎症症状をPMA指数で観察評価
した。その後、薬剤投与を開始し以後４週間にわ
たり薬剤投与を継続し、１週間毎に歯肉の炎症症
状を観察評価した。被験薬剤および投与方法ビタミンＥニコチン酸エステルを0.2％含む含
嗽剤およびこれらと外観上まつたく区別がつかな
いプラセボ（含嗽剤基剤のみ）を使用した。含嗽
剤基剤の組成は下記に示すとおりである。被験者には上記二種の含嗽剤のいづれかを初診
時から４週間にわたり、朝晩二回使用させた。一
回当り約30mlを１〜２回に分け頬筋を強く動かし
て充分に含嗽させた。含嗽剤基剤 90％アルコール 15.0重量％グリセリン 5.0 ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 サツカリンナトリウム 0.2 香料 1.0 水残量効果の判定歯肉炎症症状はPMA指数により観察評価し
た。そして初診時のPMA指数から各週のPMA指
数をひいた点数により、被験薬剤の効果を判定し
た。結果ビタミンＥニコチン酸エステルを0.2％含有す
る含嗽剤を投与した被験群をＡ群と呼び、プラセ
ボを投与した被験群をＢ群と呼ぶことにする。結果を表１に示す。表１は歯周疾患患者における歯肉炎症指数
（PMA指数）の時間的変化を示す表であり、ビタ
ミンＥニコチン酸エステルを0.2％含有する含嗽
剤を局所投与した場合（Ａ群）およびビタミンＥ
ニコチン酸エステルを含有しない含嗽剤を局所投
与した場合（Ｂ群）における各被験者の値の変
化、平均値の変化および減少スコアーの変化を示
す。

【表】Ａ群、Ｂ群の初診時のPMA指数の平均値は
各々12.8および12.6であり、両者間に大差はなか
つた。Ａ群では薬剤投与１週後でPMA指数の平
均値が11.8になり、初診時と比較して1.0のスコ
アーの減少が見られ、以後２週、３週および４週
後では各々1.6、2.8および3.4のスコアーの減少が
見られた。一方、Ｂ群では１週後で0.6、２週後で1.2のス
コアーの減少が見られたが、３週、４週後では大
差なく各々1.4および1.2のスコアーの減少が認め
られたにすぎなかつた。全観察期間において、スコアーの減少はＡ群の
方がＢ群に比べて著大であり、特に３週、４週後
ではその差が著明であつた。効果例歯周疾患におけるビタミンＥニコチン酸エステ
ルの臨床効果対象全身的疾患がなく、かつ歯肉炎、歯周炎と判定
された28〜51才の男性10名を対象とした。臨床試験スケジユール効果例で述べたスケジユールと同様に実施し
た。被験薬剤および投与方法ビタミンＥニコチン酸エステルを１％含むパス
タ剤およびこれらと外観上まつたく区別がつかな
いプラセボ（パスタ基剤のみ）を使用した。被験
者には上記二種類のいづれかを初診時から４週間
にわたり朝晩二回使用させた。一回当り約１ｇを
指で歯肉に塗擦、マツサージさせた。パスタ基剤の組成は下記に示すとおりである。パスタ基剤ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
2.0重量％ソルビタンモノオレエート 2.0 ステアリルアルコール 4.5 グリセリン 15.5 ヒドロキシエチルセルローズ 6.0 水残量効果の判定効果例と同様に評価、判定した。結果ビタミンＥニコチン酸エステルを１％含有する
パスタを投与した被験群をＡ群と呼び、プラセボ
を投与した被験群をＢ群と呼ぶことにする。結果
を表２に示す。表２は歯周疾患患者における歯肉炎症指数
（PMA指数）の時間的変化を示す表であり、ビタ
ミンＥニコチン酸エステルを１％含有するパスタ
剤を局所投与した場合（Ａ群）およびビタミンＥ
ニコチン酸エステルを含有しないパスタ剤を局所
投与した場合（Ｂ群）における各被験者の値の変
化、平均値の変化および減少スコアーの変化を示
す。

【表】Ａ群、Ｂ群の初診時のPMA指数の平均値は
各々15.8、15.4であり、両者間に大差はなかつ
た。Ａ群では薬剤投与１週後でPMA指数の平均
値が14.0になり、初診時と比較して1.8のスコア
ーの減少が見られ、以後２週、３週および４週後
では各々3.6、4.8および6.2のスコアーの減少が認
められた。一方、Ｂ群では１週、２週、３週および４週後
に各々0.2、1.2、1.8および2.4のスコアーの減少
が認められた。全観察期間において、スコアーの減少はＡ群の
方がＢ群の方に比べはるかに著大であつた。安全性試験 (1) 一次皮膚刺戟性試験ハートレイ系雌性白色モルモツト（体重250
〜300ｇ）６匹を用い、背部を除毛後、試料と
して後記施例１記載によつて得られるパスタ剤
を24時間密閉塗布し、試料除去30分後に観察
し、異常を認めなかつた。 (2) 累積皮膚刺戟性試験ハートレイ系雌性白色モルモツト（体重250
〜300ｇ）６匹を用い、背部を刈毛後、片側背
部皮膚はスコツチテープで損傷皮膚を作り、両
側に１日１回５日間試料として後記実施例１記
載によつて得られるパスタ剤を塗布し、最終塗
布24時間後に観察し正常および損傷皮膚ともに
異常を認めなかつた。 (3) 口腔粘膜刺戟性試験下口唇裏側が正常である健康人に試料として
後記実施例２記載によつて得られる練歯磨剤お
よび対照として同練歯磨剤においてビタミンＥ
ニコチン酸エステルを含有しないものを実使用
の方法で下口唇裏側に使用させ、60分後および
120分後に観察し、粘膜に異常が認められない
ものを（−）とし、以下粘膜の剥離の程度によ
り（＋）、（＋＋）、（＋＋＋）の判定を行つた。試験成績を以下に示す。

【表】試験成績よりビタミンＥニコチン酸エステル
による口腔粘膜刺戟は見られない。以下の実施例をもつて本発明をさらに詳細に説
明する。実施例１ヒドロキシエチルセルローズ60ｇを水690mlに
加えて溶解し、これにグリセリン155ｇ、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート20ｇを加
え80℃に加温し、混合する。別にビタミンＥニコ
チン酸エステル10ｇ、ソルビタンモノオレエート
20ｇ、ステアリルアルコール45ｇをとり、80℃に
加温して混合する。両者を合して均質とした後放
冷して固化せしめ、歯肉塗擦用のパスタ剤を得
る。実施例２グリセリン20ｇにカルボキシメチルセルローズ
５ｇとカラギーナン５ｇを加え撹拌混合する。次
に水311ml、ラウリル硫酸ナトリウム15ｇ、サツ
カリン２ｇを加え、均質なペーストになるまで撹
拌混合した後、第二リン酸カルシウム二水化物
450ｇを加え、さらに撹拌混合する。最後に香料
10ｇ及びビタミンＥニコチン酸エステル２ｇを加
え、撹拌混合しながら真空脱泡し練歯磨を得る。実施例３ 90％アルコール175mlにラウリル硫酸ナトリウ
ム１ｇと香料10ｇを加え混合する。それに水784
mlとサツカリン２ｇを加え撹拌混合する。さらに
グリセリン50ｇとビタミンＥニコチン酸エステル
２ｇを加え撹拌混合し、含嗽剤を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図はウサギの上顎歯肉における血流量の時
間的変化を示すグラフであり、図中の上段のもの
はエタノール、ポリオキシエチレンヒマシ油、蒸
留水を60％、10％、30％の割合で混合した溶媒
0.1mlを塗布した場合、下段のものは同溶媒にビ
タミンＥニコチン酸エステルを10％含有せしめた
溶液0.1mlを塗布した場合におけるそれぞれの変
化を示す。なお下段においては１時間後、２時間
後、３時間後の血流量変化についても続けて示さ
れてある。第２図はイヌの上顎歯肉における血流
量の時間的変化を示すグラフであり、図中の上段
のものはエタノール、ポリオキシエチレンヒマシ
油、蒸留水を60％、10％、30％の割合で混合した
溶媒0.2mlを塗布した場合、中段および下段のも
のは、同溶媒にビタミンＥニコチン酸エステルを
１％および10％含有せしめた溶液0.2mlを塗布し
た場合におけるそれぞれの変化を示す。なお下段
においては２時間後の血流量変化についても続け
て示されてある。第３図は歯肉疾患患者における
歯肉の発赤、腫脹、歯肉からの出血、排膿の四症
状を総合したものの改善率の時間的変化を示すグ
ラフであり、ビタミンＥニコチン酸エステルを１
％含有する練歯磨剤を局所投与した場合（Ａ群、
〇印の線）、同0.1％含有する練歯磨剤を局所投与
した場合（Ｂ群、△印の線）およびビタミンＥニ
コチン酸エステルを含有しない練歯磨剤を局所投
与した場合（Ｃ群、×印の線）におけるそれぞれ
の変化を示す。第４図は歯肉疾患患者における歯
肉の発赤の改善率の時間的変化を示すグラフであ
り、ビタミンＥニコチン酸エステルを１％含有す
る練歯磨剤を局所投与した場合（Ａ群、〇印の
線）、同0.1％含有する練歯磨剤を局所投与した場
合（Ｂ群、△印の線）およびビタミンＥニコチン
酸エステルを含有しない練歯磨剤を局所投与した
場合（Ｃ群、×印の線）におけるそれぞれの変化
を示す。第５図は歯肉疾患患者における歯肉の腫
脹の改善率の時間的変化を示すグラフであり、ビ
タミンＥニコチン酸エステルを１％含有する練歯
磨剤を局所投与した場合（Ａ群、〇印の線）、同
0.1％含有する練歯磨剤を局所投与した場合（Ｂ
群、△印の線）およびビタミンＥニコチン酸エス
テルを含有しない練歯磨剤を局所投与した場合
（Ｃ群、×印の線）におけるそれぞれの変化を示
す。第６図は歯肉疾患患者における歯肉からの出
血の改善率の時間的変化を示すグラフであり、ビ
タミンＥニコチン酸エステルを１％含有する練歯
磨剤を局所投与した場合（Ａ群、〇印の線）、同
0.1％含有する練歯磨剤を局所投与した場合（Ｂ
群、△印の線）およびビタミンＥニコチン酸エス
テルを含有しない練歯磨剤を局所投与した場合
（Ｃ群、×印の線）におけるそれぞれの変化を示
す。

Claims

【特許請求の範囲】１ビタミンＥニコチン酸エステルを有効成分と
して含有する歯周疾患予防治療剤。２剤型がパスタ剤、練歯磨剤、粉歯磨剤または
液体剤である特許請求の範囲第１項記載の歯周疾
患予防治療剤。３ビタミンＥニコチン酸エステルの一回の投与
量が0.1mgから150mgとなるように調製した特許請
求の範囲第１項または第２項記載の歯周疾患予防
治療剤。