JPS62500428A - 創傷および創傷空洞内に挿入するための装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 創傷および創傷空洞内に挿入するための装置本発明は、ヒトおよび動物の創傷お よ゛び創傷空洞内に挿入するための装置に関する。

損傷の場合または外科的干渉の後、創傷または創傷空洞を抗菌作用および／また は抗毒性作用を有する物質で治療することは、適当であるかまたは８賛１ある。

このことは、創傷が細菌類１感染されている場合および／または骨組織が感染に よって罹患している場合に特に重要である。骨炎または骨髄炎の治療には、これ ま１満足な解決法が存在しなかったという問題がある。殺菌剤を骨中ニー移植す ることは、既に公知１ある。例えば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭｆｌ／Ｉ Ａ）からなる骨セメントを、殺菌剤（例えば、リゼファジン（ｒｉｖｏｆａｚｉ ｎ　）　）を含有するビーズ状ペレットの形状に変えることは、公知である。複 数のこれらのペレットは、ビーズの糸のようなワイヤーに通され、糸またはコー ドが恐らく最も外側のビーズ玉よりも突出するような程度に疾患した骨中に移植 され、数時間後にこのビーズによる移植は、完全に行なうことができる。

しかし、この移植の有効性は、多くの望まれる点を残したまま１ある。

タウロリジン（４、４’−メチレン−ビス（テトラヒドロ−２８−１，２，４− チアジアジン−１，１−ジオキシド））は、特に有効な殺菌剤１あることが証明 された。殺菌作用の活量は、メチσ−ル基を移動させ、同時に細菌性内毒素の脂 性多糖類および細菌性外毒素の蛋白質を変性させ、かつ解毒させることによって 細菌細胞壁を破壊することに基づくものと思われる。

こうして、抗菌治療後に苛酷な器官損傷が予想される毒性ショックは、阻止する ことができる（シュタイン／Ｓ　ツバ−レビン（５ｔｅｉｎｂａｃｈ−Ｌｅｂｂ ｉｎ　）他、°ドラッグー　！Ｊ　ｆ−チ（Ｄｒ、ｕｇ　Ｒｅｊｅａｒｃｈ　） ’　３２　（１１）、＆１２（１９８２）、１５４２〜１５４６　）。タウロリ ジンは、水中１の比較的低い溶解度を有する（約１〜２％）。このタウロリジン の極めて良好な殺菌作用（多数の抗生物質よりも強力）および他の性質（細菌抵 抗、局部的刺激または他の望ましくない副作用を阻止すること）に関連して、タ ウロリジンの溶液を骨洗浄剤として使用し、骨髄炎を防除し、かつ治療すること は試みられてきた。しかし、活量は、極めて限定された期間を有する。

本発明は、製薬学的活量物質を含有する容器からなる、創傷および創傷空洞中に 挿入するための装置に関　゛するか、または容器の壁が活量物質を創傷領域中に 逃出させるこ七が１きる膜から少なくとも部分的構成されているような容器を有 する、創傷および創傷空洞中に挿入するための装置に関する。

本発明の目的に対する“創傷“の用語は、存在する製薬学的活量物質をその前駆 物質とは区別して含有する本発明による型の装置を移植するため（−単に切開す ることを除いて、外傷および／または外科的干渉によって生じた創傷に関する。

本発明の目的に対する゛創傷空洞″の用語は、人工的に生じた体腔、すなわち外 傷または手術によって生じたものに関するだけでなく、自然の体腔または空洞器 官、例えば胸腔、腹腔または手術）切開される結果として創傷空洞を生じつる嚢 に関する。

本発明による製薬学的容器を用いると、例えば活量の期間が限定された、創傷の 治療、特に骨髄炎または化膿した腹膜炎の治療に結び付いて生じる問題を回避す ることができる。本発明による容器中（二位置している製薬学的組成物は、膜を 介して直ちに放出されるとは限らず、一部はその溶解度に応じて屡々単位時間に つき一定の量）徐々に放出される。こうして、この物質は、その活量を制御され た方法で長時間に亘って発現させることができる。本発明による製薬学的容器は 、特に創傷および骨髄炎の治療に使用することに関連して、例えば抗生物質、抗 炎症剤、ホルモンまたはコルチコステロイドのように抗菌作用および／または抗 毒性作用を有する製薬学的活量物質を含有するのが好ましく、予想される適用に 応じて、活量の同一、重なるまたは異なるスペクトルを有する２Ｍ類またはそれ 以上の活量物質の混合物、例えば単位時間あたりの放出、したがって活量の期間 を制御する付加的な方法を生じる異なる溶解度の２種類またはそれ以上の化合物 の混合物、またはタウロリ・ジンおよび１種類またはそれ以上の抗生物質の組合 せ物を使用することもできる。

製薬学的活量物質タウロリジンは、特に意図される目的および所望される性質（ ：関連して使用され；その水中または体液中でのむしろ低い溶解度の結果として 、この活量物質は、著しく緩慢にのみ放出され、それ故にその殺菌作用を３〜４ 週間の間発現させる。また、脈管活量物質およびｐＨ−調節剤を使用するこさも できる。本発明による容器、例えば製薬学的活量物質を含有する透析管を創傷お よび創傷空洞に使用すると、浸出が増大することも見い出され、所望の作用をな おいっそう促進させる。他面で、活量物質、例えばタウロリジンを溶解した形？ 直接に創傷中に装入する場合には、３〜４時間後にこの活量物質は、全部再び洗 浄除去された。正確には、この増大した浸出および活量物質の活量のためニー、 創傷はこうして迅速に終末を迎えた。

本発明による装置の１つの利点は、この装置により体組織との接触の際に活量物 質の局部的に高い濃度が回避されるということにある。タウロリジンの場合、２ ％の溶液により若干量いた傷口で疼痛性組織反応を生じることは公知であった。

透析管中に含まれる特殊なタウロリジンを有する本発明による装置は、タウロリ ジンの濃度を、疼痛性反応を生ぜしめず、任意の病原体の存在、例えばシュード モナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　）種のような全く困難な病原体を殺すのに全 く適当な０．５％程度のレベルに確立させることが１きる。

本発明による装置は、固体または液体の製薬学的活量物質を含むことが１き：固 体の活量物質は、微粒状、殊に粉末状１存在するのが好ましいが、使用される膜 に応じてこの活動物質は、溶液１、特に水中に溶解するのが困難であるかまたは 部分的にのみ水混和性である生理的に相容性の有機溶剤中の溶液で使用すること も１きる。

本発明による装置の内容物は、活量物質の前駆物質（例えば、錯体、非透析性錯 体、重合体）であってもよく、この前駆動物質から実際の透析性活量物質は、酵 素反応または化学反応によって形成される。また本発明の目的のための活動物質 の“前駆動物質“の用語は、ヒトまたは他の起原の生活細胞に帰因し、好ましく は活量物質を周囲媒体に放出することが１きる結合組織または骨の細胞に帰因す る。

このような前駆物質を形成するかかる細胞の例は、次のものを包含する：組織球 、形質法、肥満細胞、好酸球、色素細胞、白血球細胞、白血球細胞お・よび赤血 球細胞の親細胞、形成形および変性形を含む軟骨細胞、形成形および変性形を含 む骨細胞ならびに脂肪細胞。本発明の前記実施態様の１つの利点は、膜が、特に 半透過性膜の場合（ユ、生活細胞を体内の免疫系から保護し、活量物質、例えば インタロイキンを環境中（二放出させるという事実にある。このことは、免疫系 の疾患を治療する新たに可能な方法、骨折を治癒する新たに可能な方法等を生ぜ しぬる。

胆の機能は、活量物質または前駆物質の主体を保持し、活量物質を長時間に亘っ て放出させることである。活量物質が固体の粒状物質１ある場合、膜は、粒子を 内部に保持するのには十分に小さいが体液の進入は制限しない孔（または物質を 放出させることができる他の手段）を有することで十分である。粒状活量物質を 保持するのが簡単な場合、外部体液中に放出されることは、水溶性によって大き く限定され、かつ所望の零位放出率を共通に達成する。しかし、活量物質の主体 を体液の成分、明らかに酵素から保護するのが望ましい場合には、膜は、例えば ５００００ダルトンの範囲内の切り捨てを有する半透過性膜７あるのが望ましい 。一般に、半透過性膜は、酵素の進入を阻止する必要がない場合１あっても有用 な、比較的緩徐な放出率本発明による容器の壁は、全部または部分的に前記膜か らなることができ、容器は、例えば生理的に十分に許容される、十分に可撓性の プラスチックからなるプラスチック容器、例えばプラスチック管、プラスチック 袋または前記膜からなる１つまたはそれ以上の窓を有する、好ましくは直ちに変 形可能なプラスチック球１あることが１きるが；しかし、容器は、半透過性膜か ら構成されている１つまたはそれ以上の管または中空フィラメントからなるのが 好ましく、詳細には、市場で入手しうるタイプの透析管である。僅かに可撓性の 管を使用することは、この管を容易に創傷部中に挿入することができかつ再び除 去することが１き、この管を創＠または創傷空洞の特殊な形状に適合させること ができ、かつ必要に応じてコイル状にすることができるという特殊な利点を有す る。また、単扁の管の代りに、製薬学的活量物質を含有する中空フィラメントの 束を使用することもできる。本発明による容器Ｃ二適当なプラスチックは、移植 に適当である全部の生理的に相容性のプラスチックを包含する（例えば、アンゲ パ７　ｆ　−ヒエミー（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　ｃｈｅｍ　ｉｅ　）　８２、（ １９７０）３６７〜３７９　：　８６１　（１９７４）１４５〜１５０）。

本発明により使用することができる半透過性膜は、天然および有利（＝は人工的 （半合成または合成）の親水性または阻水性膜１あることが１さ；人工腎臓に使 用される全ての膜が特に適当フあり：膜は、中空フィラメントの形および特に管 の形で使用するの・が好ましい。天然の膜は、例えば豚の膀胱、魚の浮袋および 腸管を包含し：人工的に製造された膜は、例えば再生セルロース（セロファン） 、羊皮紙、コロジオンスキン、酢酸セルロースのようにセルロースまタハセルロ ース誘導体を基礎とするものが好ましいか；または合成物質、例えばポリエチレ ン、ポリスチレン、ポリアクリルニトリル、ポリアクリルニトリル共重合体、ポ リエチレンフィルム上に塗布したＮ−メチルピロリドン、コポリエーテルエステ ル例えばポリエチレングリコール／ポリエチレンテレフタレートまたはシリコー ンを完全に基礎とするものが好ましい。シリコーン膜のような疎水性膜の利点は 、その組織との良好な相容性とともに、この疎水性膜がコルチコステロイドのよ うな疎水性活量物質に対して透過性であることを包含する。コルチソン水溶液の 場合、例えばこのような膜は、水の通過を阻止するが、コルチソンの通過は妨げ ない。親水性膜は、親水性活量物質に適当１あり、かつ水を通過させる。それ故 に、溶解されてない活量物質を使用することができ、この活量物質は、組織の浸 透水に溶解し、かつ拡散する。

更に、好ましくは、膜と血液との相容性は、公知の表面変性、例えば膜へ・ξリ ン化によって改善され；したがって、エチレンイミンは、セルロース膜上に塗布 しかつ次にへ・ξリンを結合させるために使用することができるか、または酢酸 セルロース、例えば酢酸セルロース管または中空フィラメントは、ヒドロキシル アミンで脱アシル化することが１き、その後にヘパリンは、臭化シアノジエンを 介して結合される（ハーゼンフラツツ（Ｈａｓｅｎｆｒａｔｚ　）　オよヒクナ ウプ（Ｇ、　Ｋｎａｕｐ）、アーティフィシャル・オーガンズ（ＡｒＮｆｉｃｉ ａｌＯｒｇａｎｓ　）、第５巻（補遺）ｌｃ１８１．５０７〜５１１参照）。本 発明により使用することができる半透過性ｊ換の膜厚は、１０〜１１０μの軛囲 内にあるのが好ましい。管の肉厚および管または中空フィラメント束の長さは、 重要ではなく、特に意図する使用（性質、創傷または創傷空洞の形および大きさ 等）によつ゛Ｃ決定され、かつ壁材料の性質によっても決定され；管の肉厚は、 一般に０．３〜２Ｃｍ’１？ある。

本発明による装置の特に有利な実施態様の場合、製薬学的活量物質を含有する容 器、例えば透析管は、創傷または創傷空洞から創傷分泌物を排出するための管状 排膿装慢と機能的に結合されている。このことは、本発明による７！！薬学的活 量物質を含有する装置の機能（活量物質の放出をかなり長時間にわたって制御４ −ること）を排脱装置えの機能（創傷分泌物を排出しかつ創傷空洞中での分泌物 の蓄＆１を阻１ｈすること）と結び付ける。

排脱装置は、理論的には外科学で常用されている全ての管状排鴫装置であること ができる。分泌物が減圧下（大気圧未満）″ｌ？排膿管を介して搬送される吸引 排膿管は、特に適当である。創傷分泌物の排出がより良好でより安全１あること に加えて、吸引排膿管のもう１つの利点は、創傷空洞の大きさが吸引を使用する ことによって減少されるということにあり、その際組織の弾性反跳力が許容され 、したがって治癒に必要とされる創傷空洞の壁間の接触がより簡単に達成される 。

排膿管は、このような目的に常用される、例えばゴムからなるかまたは好ましく はプラスチックからなる生理的に相容性の材料からなることができる。プラスチ ック材料は、前記目的に常用される全ての生理的に相容性切プラスチック材料ｔ あることができる（アンゲ／２７　；？　ｍ　ヒエミイー（Ａｎｇｅｗａｎｄｔ ｅ　ｃｈｅｍｉｅ　）　８２、（１９７０）３６７〜３７９　：　８６１　（１ ９７４）１４５〜１５０参照）。排膿管の直径および長さは、意図する目的に依 存し；直径は、一般にＱ、５Ｃｍ程度を有する。好ましくは、所謂レド：ｙ　（ ＲｅｄＯｎ　）排膿管は、管状排脱装置として使用され、真空吸引排膿管は、膿 癒創傷に使用するのが好ましい。　。

排膿管は、直径約０．５Ｃｍ−’５１長さ１ｍまでのかなり堅固なＰＶＣ管から なり、これＣ二は減圧が適用される。

製薬学的活量物質を含有する容器を排脱装置に機能的（−結合させるために、１ 個またはそれ以上の容器、偏部中に導入される排脱装置の端部に、例えば外科的 逢合１結合させることが１きるかまたは膜管を結索させることによって結合させ ることが１きるが；しかし、容器および排膿管は、創傷空洞中に別々にではある が互いに隣接して置くことも１き、したがって排脱装置は、分泌物を排出する機 能を発揮する。本発明：二よる管状容器と、排膿管との間を固定結合させること は、双方の管を一緒（＝創傷部から引き出すことが１きるという利点を有する。

１つの好ましい実施態様の場合、管は、その全長または一部にわたって半透過性 膜管、例えば透析管を有する排脱装置であり、この半透過性膜管は、管状排脱装 置の内側に拡がり、体内に挿入された端部から意図する目的に適当な長さく創傷 空洞の大きさ）だけ突出し、かつ創傷空洞中に拡がり；排膿管と透析管の直径は 、分泌物を適当に排出することを保証するのに十分に差を有しなければならない 。この実施態様の場合、透析管は、排膿管を通じて創傷部から引き出すことがで きるかまたは排膿管と一緒に創傷部から引き出すことができる。

特に好ましい実施態様の場合、管状排脱装置は、特にそれを減圧下１運転する場 合に、体内に、すなわち創傷部に対して位置した管の端部が幾つかのフィラメン トに分割され（むしろ馬の尾のように“はぐされた“排脱装置）、その間に排出 すべき液体が細流となって入るように構成されている。フィラメントは、ストリ ップとして（例えば、管の端部に切り込みを入れることによって）形成させるこ とが１きるかまたは繊維として平らな配置で並列的に配置するかもしくは束に配 置することによって形成させることが１きる。フィラメントの数は重要でなく； それは、一般に４〜２０、特に８〜１２である。フィラメントの長さは、特に予 想される使用（例えば、創傷空洞の大きさ）に依存し；それは、一般に５〜２０ 　ｃｍの間にある。

管状排脱装置の公知の改善された実施態様、例えばレドン（Ｒｅｄｏｎ　）管の 場合、端部、すなわち創傷部に隣接している管の部分は、分泌物の排出を改善す るために管の端部に向って次第に大きくなる穿孔を備え；他の実施態様の場合に は、排膿管は、螺旋状に進行する溝を備えている。しかし、この排膿管は、特に 吸引を使用する場合に患者に疼痛を与えるであろう幾つかの抵抗を克服すること によってのみ創傷部から引き出すことが１きるという欠点を有する。更に、角を 付した穿孔または溝の形状は、引き出す際に組織の若干の裂けまたは血液凝固を 惹き起こし、したがって新たな出血を惹き起こす。この欠点は、身体の末端部に 位置している管の部分が複数のフィラメントになっているような本発明による排 脱装置の好ましい実施態様で回避させることが１きる。この排膿管は、創傷部か ら何らの困難もなしに全く疼痛を伴なわず新たな出血も全くなく除去することが １きる。

本発明による容器、特に膜管は、本発明による好ましい排膿管と、上記方法ｔ１ 例えば透析管を排膿管の端部に固定するかまたは透析管を排膿管に通すことによ って結合させることが１きるが；しかじ、端部をフィラメントに分割することは 有利である、それというのもこのことは、例えば結索させることまたは１つまた はそれ以上のフィラメントを透析管で被覆させることによって透析管をフィラメ ントに容易に固定することが１きるからであり、十分な排膿効果が維持される。

それ故に、本発明は、半透過性壁を有しかつ製薬学的活量物質を含有する本発明 による容゛器と結合するのに特に適当である管状排膿装置にも関し、この場合こ の排膿装置は、体内に、すなわち創傷部に位置した排脱装置端部が幾つかのフィ ラメントに分割されている、すなわち複数のフィラメントで終っていること（尾 状排膿装置）を特徴とする。

第１図は、実施例によれば、排膿管および透析管からなる本発明による装置を示 し、本発明はこれによって制限されるもの１はなく； 排膿管（１）はフィラメント（２）を有し、その端部が創傷内に挿入される。こ の排膿管の端部から、創傷内に挿入されている透析管（３）が現われ；創傷内に 位置している透析管の部分には、粉末状の製薬学的活量物質、例えばタウロリ・ ジン（４）が存在し；活量物質を保持するために、透析管は結索されているかま たは収縮されている（５）。

国際調充報告 Ｗｅｎｔａｌｌ＠ｍｌ　Ａｓｅｂｃａｂｓａ　Ｎ。ＰＣＴ／ＧＢ　ＢＳ１００３ ９０ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　’ｈ−０１：　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲ ＣＨＲＥＰＯＲＴ　Ｌ、ｒ４特表昭６２−５００４２８　（６）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．製薬学的活量物質またはその前駆物質を含む容器からなり、この容器の壁が 少なくとも部分的に、活量物質を創傷領域中に逃出させる膜からなる、創傷およ び創傷空洞中に挿入するための装置。
2. ２．膜が半透過性膜である、請求の範囲第１項記載の装置。
3. ３．容器が半透過性膜からなる管であるかまたは中空フィラメント束である、請 求の範囲第２項記載の装置。
4. ４．容器が透析管である、請求の範囲第３項記載の装置。
5. ５．製薬学的活量物質を粉末状で含有する、請求の範囲第１項から第４項までの いずれか１項に記載の装置。
6. ６．製薬学的活量物質をその前駆物質の形で含有し、活量物質が化学反応または 酵素反応によつて装置の内側または外側に形成されている、請求の範囲第１項か ら第６項までのいずれか１項に記載の装置。
7. ７．製薬学的活量物質の前駆物質の形として生活細胞、とくに結合組織の細胞を 含有する、請求の範囲第６項記載の装置。
8. ８．製薬学的活量物質が抗菌作用および／または抗毒性作用を有する物質である 、請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記載の装置。
9. ９．製薬学的活量物質がタウロリジンである、請求の範囲第１項から第６項まで のいずれか１項に記載の装置。
10. １０．創傷および創傷空洞からの創傷分泌物を排出するために手術により結合さ せた管状創傷排膿装置を付加的に有する、請求の範囲第１項から第９項までのい ずれか１項に記載の装置。
11. １１．治療すべき創傷は、骨炎または骨髄炎空洞である、請求の範囲第１項から 第１０項までのいずれか１項に記載の装置。
12. １２．創傷および創傷空洞からの創傷分泌物を排出するための管状排膿装置、場 合によつてはこの装置の一部の装置の場合、体内に位置した端部が創傷の排膿を 簡単にするために幾つかのフィラメントに分割されている、請求の範囲第９項か ら第１１項までのいずれか１項に記載の装置。
13. １３．創傷および創傷空洞を治療する方法において、製薬学的活量物質またはそ の前駆物質を含む容器からなり、この容器の壁が少なくとも部分的に、活量物質 を創傷領域中に逃出させる膜からなる、創傷および創傷空洞中に挿入するための 装置を、創傷および創傷空洞中に挿入することを特徴とする、創傷および創傷空 洞を治療する方法。