JPS6245866B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6245866B2 JPS6245866B2 JP55073737A JP7373780A JPS6245866B2 JP S6245866 B2 JPS6245866 B2 JP S6245866B2 JP 55073737 A JP55073737 A JP 55073737A JP 7373780 A JP7373780 A JP 7373780A JP S6245866 B2 JPS6245866 B2 JP S6245866B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- iso
- multiplet
- propanol
- phenoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 3,4-dimethoxyphenethyl group Chemical group 0.000 claims description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MAMIZUHRLAXIDA-UHFFFAOYSA-N 5-hydrazinyl-1h-pyridazin-6-one Chemical class NNC1=CC=NNC1=O MAMIZUHRLAXIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 13
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- VYUVINXBHTUHNN-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)-3-[2-[2-[6-(2-propan-2-ylidenehydrazinyl)pyridazin-3-yl]oxyethyl]phenoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CCOC1=CC=C(NN=C(C)C)N=N1 VYUVINXBHTUHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ABFCOJLLBHXNOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1O ABFCOJLLBHXNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)phenol Chemical compound OCCC1=CC=CC(O)=C1 AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIRVVOAQFPSJV-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)CNC(C)C DOIRVVOAQFPSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNBYSNISOAOHW-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNC(C)(C)C AYNBYSNISOAOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXLHKFGTDDVLQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1 ONXLHKFGTDDVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDFOCLRDMLGUSH-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2-propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NNC(C)(C)C FDFOCLRDMLGUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTFFRCLROZLAD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1OCC1OC1 XGTFFRCLROZLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQAFMTSSCUETHA-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromopyridazine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=N1 VQAFMTSSCUETHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- COJRWHSKVYUZHQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl-3-hydroxybenzyl alcohol Natural products CC(O)C1=CC=CC(O)=C1 COJRWHSKVYUZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なヒドラジノピリダジノール誘導
体に関し、さらに詳しくは、下記式() 式中、Rは水素原子又はメチル基を表わし;X
は−CH2−CH2−,−CH2−CH2−CH2−,
体に関し、さらに詳しくは、下記式() 式中、Rは水素原子又はメチル基を表わし;X
は−CH2−CH2−,−CH2−CH2−CH2−,
【式】又は−CH2−CH2−CH2−CH2−
を表わし;
Yは−NH2又は
【式】を表わし、ここ
で、R1及びR2はそれぞれ炭素原子数1〜4個の
アルキル基を表わし;Zは炭素原子数3もしくは
4個の分岐鎖状アルキル又は3,4−ジメトキシ
フエネチル基を表わし; 基
アルキル基を表わし;Zは炭素原子数3もしくは
4個の分岐鎖状アルキル又は3,4−ジメトキシ
フエネチル基を表わし; 基
【式】はベンゼン核の2
−,3−又は4−位のいずれかに結合している、
で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体及
びその塩、その製造方法、並びに上記式()の
ヒドラジノピリダジノール誘導体又はその塩を有
効成分とする降圧剤に関する。 従来から降圧作用を有する化合物は多数提案さ
れているが、従来降圧剤として繁用されている血
管拡張剤は一般に確実な降圧作用を有するが、頻
脈を伴うという欠点がある。一方、交感神経β−
受容体遮断(以下β−遮断と呼ぶ)剤も降圧剤と
して使用されており、頻脈を伴わないという利点
はあるが、その降圧作用は遅効性で且つその作用
も弱いという難点がある。従つて、高血圧症患者
の治療処置に際して、血管拡張剤及びβ−遮断剤
のそれぞれ単独適用では充分な効果は期待でき
ず、従来の臨床治療においては、血管拡張剤とβ
−遮断剤とを平行投与するのが屡々行われている
が、この平行投与は患者にとつては煩雑であり、
薬物投与上好ましいことではない。 そのため、従来から血管拡張性降圧剤の利点と
β−遮断性降圧剤の利点を兼備した降圧剤の開発
が要望されており、最近に至つて、β−遮断作用
と血管拡張作用の両作用を併有した降圧剤である
と示唆した文献も二、三発表されてはいる〔例え
ば特開昭51−13782号公報、特開昭54−32489号公
報等参照〕が、これら文献においては、上記両作
用を有することを裏付ける資料は乏しいか、或い
はβ−遮断作用及び血管拡張作用を同時に有する
ことが確認されていてもそれらの活性は非常に弱
いのが現状である。 ところが、本発明において、前記式()で表
わされるヒドラジノピリダジノール誘導体は、い
ずれも優れた血管拡張作用を有しており、しかも
少数の例外を除き、大部分のものは後述する薬理
データに示す通り、優れたβ−遮断作用及び血管
拡張作用の両作用を同時に兼備しており、降圧剤
として極めて適していることが見い出された。 前記式()において、記号R1及びR2によつ
て表わされる炭素原子数1〜4個のアルキル基
は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれのものであつて
もよく、例えば、メチル、エチル、n−もしくは
iso−プロピル、n−,iso−,sec−もしくはtert
−ブチル基が挙げられ、中でもメチル及びエチル
基が適している。 一方、記号Zによつて表わされる炭素原子数3
もしくは4個の分岐鎖状アルキル基としては、
iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル及び
tert−ブチル基が包含され、中でもiso−プロピル
及びtert−ブチル基が好適である。 前記()においてベンゼン核に結合している
ヒドラジノピリダジニルオキシアルキル基
びその塩、その製造方法、並びに上記式()の
ヒドラジノピリダジノール誘導体又はその塩を有
効成分とする降圧剤に関する。 従来から降圧作用を有する化合物は多数提案さ
れているが、従来降圧剤として繁用されている血
管拡張剤は一般に確実な降圧作用を有するが、頻
脈を伴うという欠点がある。一方、交感神経β−
受容体遮断(以下β−遮断と呼ぶ)剤も降圧剤と
して使用されており、頻脈を伴わないという利点
はあるが、その降圧作用は遅効性で且つその作用
も弱いという難点がある。従つて、高血圧症患者
の治療処置に際して、血管拡張剤及びβ−遮断剤
のそれぞれ単独適用では充分な効果は期待でき
ず、従来の臨床治療においては、血管拡張剤とβ
−遮断剤とを平行投与するのが屡々行われている
が、この平行投与は患者にとつては煩雑であり、
薬物投与上好ましいことではない。 そのため、従来から血管拡張性降圧剤の利点と
β−遮断性降圧剤の利点を兼備した降圧剤の開発
が要望されており、最近に至つて、β−遮断作用
と血管拡張作用の両作用を併有した降圧剤である
と示唆した文献も二、三発表されてはいる〔例え
ば特開昭51−13782号公報、特開昭54−32489号公
報等参照〕が、これら文献においては、上記両作
用を有することを裏付ける資料は乏しいか、或い
はβ−遮断作用及び血管拡張作用を同時に有する
ことが確認されていてもそれらの活性は非常に弱
いのが現状である。 ところが、本発明において、前記式()で表
わされるヒドラジノピリダジノール誘導体は、い
ずれも優れた血管拡張作用を有しており、しかも
少数の例外を除き、大部分のものは後述する薬理
データに示す通り、優れたβ−遮断作用及び血管
拡張作用の両作用を同時に兼備しており、降圧剤
として極めて適していることが見い出された。 前記式()において、記号R1及びR2によつ
て表わされる炭素原子数1〜4個のアルキル基
は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれのものであつて
もよく、例えば、メチル、エチル、n−もしくは
iso−プロピル、n−,iso−,sec−もしくはtert
−ブチル基が挙げられ、中でもメチル及びエチル
基が適している。 一方、記号Zによつて表わされる炭素原子数3
もしくは4個の分岐鎖状アルキル基としては、
iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル及び
tert−ブチル基が包含され、中でもiso−プロピル
及びtert−ブチル基が好適である。 前記()においてベンゼン核に結合している
ヒドラジノピリダジニルオキシアルキル基
【式】は、該ベンゼン核の
2−,3−又は4−位(ただし、置換アミノヒド
ロキシプロポキシ基
ロキシプロポキシ基
【式】が結合している炭
素原子を1−位とする)のいずれかの炭素原子に
結合していることができるが、薬効の面から言え
ば、中でも2−位、すなわち上記置換アミノヒド
ロキシプロポキシ基に対してオルト位に置換して
いることが好ましい。 しかして、本発明により提供される前記式
()のヒドラジノピリダジノール誘導体の好適
な群は、 下記式(−a) 式中、R,X,Y及びZは前記の意味を有す
る、 で表わされるものである。 本発明により提供される前記式()のヒドラ
ジノピリダジノール誘導体の他の好適な群は、Z
がiso−プロピル、tert−ブチル基又は3,4−ジ
メトキシフエネチル基を表わす場合の式()の
化合物である。 上記式(−a)において、Rが水素原子を表
わし、Xが−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−
CH2−を表わし、Yが−NH2,
結合していることができるが、薬効の面から言え
ば、中でも2−位、すなわち上記置換アミノヒド
ロキシプロポキシ基に対してオルト位に置換して
いることが好ましい。 しかして、本発明により提供される前記式
()のヒドラジノピリダジノール誘導体の好適
な群は、 下記式(−a) 式中、R,X,Y及びZは前記の意味を有す
る、 で表わされるものである。 本発明により提供される前記式()のヒドラ
ジノピリダジノール誘導体の他の好適な群は、Z
がiso−プロピル、tert−ブチル基又は3,4−ジ
メトキシフエネチル基を表わす場合の式()の
化合物である。 上記式(−a)において、Rが水素原子を表
わし、Xが−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−
CH2−を表わし、Yが−NH2,
【式】又
は
【式】を表わし、Zがiso−プロピル
又はtert−ブチル基を表わす場合の化合物、すな
わち下記式(−b) 式中、X1は−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−
CH2−を表わし; Y1は−NH2,
わち下記式(−b) 式中、X1は−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−
CH2−を表わし; Y1は−NH2,
【式】又は
【式】を表わし;
Z1はiso−プロピル又はtert−ブチル基を表わ
す、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体
は、β−遮断作用及び血管拡張作用共に非常に強
く、本発明において特に好適な群の化合物であ
る。 かくして、本発明により提供される前記一般式
()、(−a)又は(−b)によつて表わさ
れるヒドラジノピリダジノール誘導体の代表例を
示せば次のとおりである。 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−(3,4−ジメトキシフエネチル)ア
ミノ−2−プロパノール、 1−〔6−メチル−2−(3−iso−プロピリデ
ンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチ
ル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール、 1−〔3−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔3−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔4−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔2−メチル−4−〔2−(3−iso−プロピ
リデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エ
チル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−
2−プロパノール、 1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノール、 1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フエ
ノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパ
ノール、 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)−2−メチルエ
チル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−
2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)−2−メチルエ
チル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−
2−プロパノール、 1−〔2−〔4−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)ブチル〕フエノ
キシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert
−ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−(3,
4−ジメトキシフエネチル)アミノ−2−プロパ
ノール、 1−〔2−〔3−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−
tert−ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔4−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−(2−ブチリデン)ヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール等。 本発明によれば上記した如きヒドラジノピリダ
ジノール誘導体の酸付加塩もまた提供される。前
記式()で表わされる化合物の酸付加塩として
は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸;並びに酢酸、プロピオン
酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有機酸との塩が
挙げられ、中でも製薬学的に許容し得る酸付加塩
が有利である。 本発明に従えば、前記式()で表わされるヒ
ドラジノピリダジノール誘導体又はその塩は、下
記式() 式中、R,X及びZは前記の意味を有し; Aはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又は
ヨウ素原子であり、殊に塩素原子が好ましく; 基
す、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体
は、β−遮断作用及び血管拡張作用共に非常に強
く、本発明において特に好適な群の化合物であ
る。 かくして、本発明により提供される前記一般式
()、(−a)又は(−b)によつて表わさ
れるヒドラジノピリダジノール誘導体の代表例を
示せば次のとおりである。 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−(3,4−ジメトキシフエネチル)ア
ミノ−2−プロパノール、 1−〔6−メチル−2−(3−iso−プロピリデ
ンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチ
ル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール、 1−〔3−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔3−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔4−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔2−メチル−4−〔2−(3−iso−プロピ
リデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エ
チル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−
2−プロパノール、 1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノール、 1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フエ
ノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパ
ノール、 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)−2−メチルエ
チル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−
2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)−2−メチルエ
チル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−
2−プロパノール、 1−〔2−〔4−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)ブチル〕フエノ
キシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノ
ール、 1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert
−ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−(3,
4−ジメトキシフエネチル)アミノ−2−プロパ
ノール、 1−〔2−〔3−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−
tert−ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔4−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−(2−ブチリデン)ヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール等。 本発明によれば上記した如きヒドラジノピリダ
ジノール誘導体の酸付加塩もまた提供される。前
記式()で表わされる化合物の酸付加塩として
は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸;並びに酢酸、プロピオン
酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有機酸との塩が
挙げられ、中でも製薬学的に許容し得る酸付加塩
が有利である。 本発明に従えば、前記式()で表わされるヒ
ドラジノピリダジノール誘導体又はその塩は、下
記式() 式中、R,X及びZは前記の意味を有し; Aはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又は
ヨウ素原子であり、殊に塩素原子が好ましく; 基
【式】はベンゼン核の2−,
3−又は4−位のいずれかに結合している、
で表わされる化合物をヒドラジン又はその水和物
と反応させ、次いで必要に応じて下記式(−
c) 式中、R,X及びZは前記の意味を有し; 基−
と反応させ、次いで必要に応じて下記式(−
c) 式中、R,X及びZは前記の意味を有し; 基−
【式】はベンゼン核
の2−,3−又は4−位のいずれかに結合してい
る、 で表わされる化合物を下記式() 式中、R1及びR2は前記の意味を有する、 で表わされるケトンと反応させ、さらに必要に応
じて反応生成物を塩に変えることにより製造する
ことができる。 上記式()の化合物と、ヒドラジン又はその
水和物、好ましくは後者のヒドラジンヒドラート
との反応は、溶媒の不在下に又は不活性溶媒中に
て、上記両者の反応成分を接触せしめることによ
り行なうことができる。用いうる不活性溶媒とし
ては、例えば、水;メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
類;ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類;ピリジン、コリジンなどの有機塩基類;
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類等が挙げられる。 反応温度は臨界的ではなく、使用する式()
の出発原料の種類に応じて広範に変えうるが、一
般には、少なくとも20℃、好ましくは約50℃乃至
反応混合物の還流温度間の温度において該反応を
行なうのが有利である。 式()の化合物に対するヒドラジン又はその
水和物の使用量もまた臨界的ではなく、式()
の化合物の種類や反応条件などに応じて広範に変
えることができるが、一般には、式()の化合
物1モルに対して、ヒドラジン又はその水和物は
少なくとも2モル、好ましくは約10〜約200モ
ル、さらに好ましくは約50〜約100モルの範囲内
で用いるのが有利である。 反応時間は式()の化合物の種類や反応温度
などにより異なるが、通常は約0.5〜約5時間程
度で反応を終了せしめることができる。 また、上記の反応は適当な塩基の存在下に行な
つてもよい。用いうる塩基としては、例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金
属塩;水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属水酸化物;ピロリジン、ピペラジ
ン、ピペリジン、モルホリン、4−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基類等が挙げられ、これ
ら塩基は式()の化合物1モルに対して一般に
1〜約100当量、好ましくは約1〜約10当量の量
で使用することができる。この場合、ヒドラジン
又はその水和物を大過剰で用い、過剰分のヒドラ
ジン又はその水和物を塩基として作用させるよう
にしてもよい。 かくして、上記反応により、Yが−NH2を表わ
す場合の前記式()の化合物、すなわち下記式
(−c) 式中、R,X及びZは前記の意味を有する、 で表わされるヒドラジン誘導体が得られる。 このヒドラジン誘導体は、次いで必要に応じ
て、 下記式() 式中、R1及びR2は前記の意味を有する、で表
わされるケトンと反応させることにより、Yが
る、 で表わされる化合物を下記式() 式中、R1及びR2は前記の意味を有する、 で表わされるケトンと反応させ、さらに必要に応
じて反応生成物を塩に変えることにより製造する
ことができる。 上記式()の化合物と、ヒドラジン又はその
水和物、好ましくは後者のヒドラジンヒドラート
との反応は、溶媒の不在下に又は不活性溶媒中に
て、上記両者の反応成分を接触せしめることによ
り行なうことができる。用いうる不活性溶媒とし
ては、例えば、水;メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
類;ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類;ピリジン、コリジンなどの有機塩基類;
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類等が挙げられる。 反応温度は臨界的ではなく、使用する式()
の出発原料の種類に応じて広範に変えうるが、一
般には、少なくとも20℃、好ましくは約50℃乃至
反応混合物の還流温度間の温度において該反応を
行なうのが有利である。 式()の化合物に対するヒドラジン又はその
水和物の使用量もまた臨界的ではなく、式()
の化合物の種類や反応条件などに応じて広範に変
えることができるが、一般には、式()の化合
物1モルに対して、ヒドラジン又はその水和物は
少なくとも2モル、好ましくは約10〜約200モ
ル、さらに好ましくは約50〜約100モルの範囲内
で用いるのが有利である。 反応時間は式()の化合物の種類や反応温度
などにより異なるが、通常は約0.5〜約5時間程
度で反応を終了せしめることができる。 また、上記の反応は適当な塩基の存在下に行な
つてもよい。用いうる塩基としては、例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金
属塩;水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属水酸化物;ピロリジン、ピペラジ
ン、ピペリジン、モルホリン、4−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基類等が挙げられ、これ
ら塩基は式()の化合物1モルに対して一般に
1〜約100当量、好ましくは約1〜約10当量の量
で使用することができる。この場合、ヒドラジン
又はその水和物を大過剰で用い、過剰分のヒドラ
ジン又はその水和物を塩基として作用させるよう
にしてもよい。 かくして、上記反応により、Yが−NH2を表わ
す場合の前記式()の化合物、すなわち下記式
(−c) 式中、R,X及びZは前記の意味を有する、 で表わされるヒドラジン誘導体が得られる。 このヒドラジン誘導体は、次いで必要に応じ
て、 下記式() 式中、R1及びR2は前記の意味を有する、で表
わされるケトンと反応させることにより、Yが
【式】を表わす場合の前記式()の化合
物に変えることができる。
式(−c)の化合物の式()のケトンによ
るヒドラゾン化は、溶媒の不在下に又は不活性溶
媒例えば、水;メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、テ
トラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類等
の中で、式(−c)の化合物と式()のケト
ンとを接触せしめることにより行なうことができ
る。反応は室温においても充分に円滑に進行する
が、必要に応じて、反応混合物の還流温度まで、
好ましくは約100℃以下の温度に加熱しながら該
反応を行なつてもよい。 式()のケトンの式(−c)の化合物に対
する使用量は臨界的ではなく、式(−c)の化
合物の種類に応じて広範に変えることができる
が、一般には、式(−c)の化合物1モルに対
して、式()のケトンは少なくとも1モル、好
ましくは約2〜約100モル、さらに好ましくは約
10〜約50モルの範囲内で用いるのが有利である。 本反応は極めて迅速に進行し、通常約10〜約60
分間でほぼ定量的に行なわれる。 上記ヒドラゾン化反応において用いられる式
()のケトンとしては、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メ
チルブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘ
キサノン等が挙げられ、中でも、アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノンが好適であ
る。 かくして、前記式()で表わされるヒドラジ
ノピリダジノール誘導体が得られ、このものはそ
れ自体公知の方法、例えば抽出、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフイー、再結晶等
の手段により、反応混合物より分離し及び/又は
精製することができる。 該式()で表わされるヒドラジノピリダジノ
ール誘導体は、さらに、必要に応じて、それ自体
公知の方法により、例えば、塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸;並びに酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の
有機酸で処理することにより、対応する塩に変え
ることができる。以上に述べた本発明の方法にお
いて出発原料として使用する前記式()の化合
物は、従来の文献に未載の新規化合物であり、そ
の代表例を示せば次のとおりである。 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−(3,4−
ジメトキシフエネチル)アミノ−2−プロパノー
ル、 1−〔6−メチル−2−〔2−(3−クロロ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔3−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔3−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール、 1−〔4−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−メチル−4−〔2−(3−クロロ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔3−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−iso−プ
ロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔3−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−tert−
ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)−2−メチルエチル〕フエノキシ〕−3
−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)−2−メチルエチル〕フエノキシ〕−3
−tert−ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔4−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔4−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−(3,4−
ジメトキシフエネチル)アミノ−2−プロパノー
ル、 1−〔2−〔3−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−tert−
ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔4−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ヨード−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール等。 これら式()の化合物は下記の反応式Aに示
す工程を経て合成することができる。 上記反応式Aにおいて、R,X,Z及びAは前
記の意味を有し;A′はAと同じ又は相異なるハ
ロゲン原子を表わし;Qは
るヒドラゾン化は、溶媒の不在下に又は不活性溶
媒例えば、水;メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、テ
トラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類等
の中で、式(−c)の化合物と式()のケト
ンとを接触せしめることにより行なうことができ
る。反応は室温においても充分に円滑に進行する
が、必要に応じて、反応混合物の還流温度まで、
好ましくは約100℃以下の温度に加熱しながら該
反応を行なつてもよい。 式()のケトンの式(−c)の化合物に対
する使用量は臨界的ではなく、式(−c)の化
合物の種類に応じて広範に変えることができる
が、一般には、式(−c)の化合物1モルに対
して、式()のケトンは少なくとも1モル、好
ましくは約2〜約100モル、さらに好ましくは約
10〜約50モルの範囲内で用いるのが有利である。 本反応は極めて迅速に進行し、通常約10〜約60
分間でほぼ定量的に行なわれる。 上記ヒドラゾン化反応において用いられる式
()のケトンとしては、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メ
チルブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘ
キサノン等が挙げられ、中でも、アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノンが好適であ
る。 かくして、前記式()で表わされるヒドラジ
ノピリダジノール誘導体が得られ、このものはそ
れ自体公知の方法、例えば抽出、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフイー、再結晶等
の手段により、反応混合物より分離し及び/又は
精製することができる。 該式()で表わされるヒドラジノピリダジノ
ール誘導体は、さらに、必要に応じて、それ自体
公知の方法により、例えば、塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸;並びに酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の
有機酸で処理することにより、対応する塩に変え
ることができる。以上に述べた本発明の方法にお
いて出発原料として使用する前記式()の化合
物は、従来の文献に未載の新規化合物であり、そ
の代表例を示せば次のとおりである。 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−(3,4−
ジメトキシフエネチル)アミノ−2−プロパノー
ル、 1−〔6−メチル−2−〔2−(3−クロロ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔3−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔3−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール、 1−〔4−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−メチル−4−〔2−(3−クロロ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔3−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−iso−プ
ロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔3−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−tert−
ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)−2−メチルエチル〕フエノキシ〕−3
−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)−2−メチルエチル〕フエノキシ〕−3
−tert−ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔4−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔4−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−(3,4−
ジメトキシフエネチル)アミノ−2−プロパノー
ル、 1−〔2−〔3−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−tert−
ブチルアミノ−2−プロパノール、 1−〔4−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール、 1−〔2−〔2−(3−ヨード−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール等。 これら式()の化合物は下記の反応式Aに示
す工程を経て合成することができる。 上記反応式Aにおいて、R,X,Z及びAは前
記の意味を有し;A′はAと同じ又は相異なるハ
ロゲン原子を表わし;Qは
【式】又は
【式】を表わし、ここにBはハロゲン
原子である。
上記反応式Aにおいて、第一の態様によれば、
それ自体公知の式()の化合物が、式()の
化合物と反応せしめられる。式()の化合物と
式()の化合物との反応は、それ自体公知の方
法により、式()の化合物を該式()中の−
X−OHが−X−OM〔ただしMはアルカリ金属
である〕に変つたアルコキシドの形態(例えばナ
トリウムアルコキシド、カリカムアルコキシド、
リチウムアルコキシド)で用いるか、或いは式
()の化合物を塩基例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リ
チウム、炭酸カルシウム等の存在下に用い、式
()の化合物と接触させることにより行なうこ
とができる。本反応は、溶媒の不在下に、又は好
ましくは不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類;ジメチルホル
ムアミドなどのアミド類;ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリンなどの有機塩基類等の
中で、0℃乃至反応混合物の還流温度間の温度、
好ましくは約室温乃至反応混合物の還流温度間の
加熱温度において行なうことができる。 式()の化合物と式()の化合物との使用
割合は特に制約されるものではないが、一般に、
式()の化合物1モルに対して式()の化合
物を少なくとも1モル、好ましくは約1〜2モル
の範囲内で使用するのが有利である。かかる反応
条件下に本反応は大体0.5〜5時間程度で終らせ
ることができる。 かくして、前記式()の化合物が好収率で得
られる。このものは従来の文献に未載の新規化合
物であり、その代表例を示せば次のとおりであ
る。 3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジ
ン、 3−クロロ−6−〔3−〔2−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕プロポキシ〕ピリダジ
ン、 3−クロロ−6−〔4−〔2−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕ブトキシ〕ピリダジ
ン、 3−クロロ−6−〔2−〔3−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジ
ン、 3−クロロ−6−〔2−〔2−メチル−4−
(2,3−エポキシプロポキシ)フエニル〕エト
キシ〕ピリダジン、 3−クロロ−6−〔2−〔2−(2−ヒドロキシ
−3−クロロプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン、 3−ブロモ−6−〔2−〔2−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジン
等。 上記式()の化合物は次いで式()の第一
級アミンと反応せしめることにより、式()の
化合物を製造することができる。本反応は、溶媒
の存在下もくしは不存在下、好ましくは不活性有
機溶媒の存在下に、式()の化合物と式()
の第一級アミンとを接触せしめることにより容易
に行うことができる。反応温度は臨界的ではなく
適宜に選択することができるが、一般には約0℃
〜約200℃程度、好ましくは室温〜約100℃程度を
例示することができ、還流温度条件下で反応を行
なうのが好ましい。本反応においては、式()
の化合物1モルに対して式()の第一級アミン
をほぼ等モル〜約150モル程度の範囲内の量で使
用することができるが、式()の第一級アミン
を過剰モルで用いるのが好ましく、例えば、式
()の化合物1モルに対して約50モル〜約100モ
ル程度の過剰モルで利用するのが好ましい。反応
時間は反応成分の種類、反応温度などによつて適
宜に変更できるが、一般に約1〜約5時間程度の
反応時間を用いることができる。 上記反応に利用し得る不活性溶媒としては、例
えば、水;メタノール、エタノール、iso−プロ
ピルアルコールなどの低級アルコール類;ベンゼ
ン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類;クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、トリクロロエタン、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類の如き溶媒を例示することがで
きる。 また、上記式の()の第一級アミンの例とし
ては、iso−プロピルアミノ、tert−ブチルアミ
ン、iso−ブチルアミン、3,4−ジメトキシフ
エネチルアミンを挙げることができる。 なお、上記第一の態様において用いる前記式
()の化合物もまた、従来の文献に未載の新規
化合物であつて、Qが
それ自体公知の式()の化合物が、式()の
化合物と反応せしめられる。式()の化合物と
式()の化合物との反応は、それ自体公知の方
法により、式()の化合物を該式()中の−
X−OHが−X−OM〔ただしMはアルカリ金属
である〕に変つたアルコキシドの形態(例えばナ
トリウムアルコキシド、カリカムアルコキシド、
リチウムアルコキシド)で用いるか、或いは式
()の化合物を塩基例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リ
チウム、炭酸カルシウム等の存在下に用い、式
()の化合物と接触させることにより行なうこ
とができる。本反応は、溶媒の不在下に、又は好
ましくは不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類;ジメチルホル
ムアミドなどのアミド類;ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリンなどの有機塩基類等の
中で、0℃乃至反応混合物の還流温度間の温度、
好ましくは約室温乃至反応混合物の還流温度間の
加熱温度において行なうことができる。 式()の化合物と式()の化合物との使用
割合は特に制約されるものではないが、一般に、
式()の化合物1モルに対して式()の化合
物を少なくとも1モル、好ましくは約1〜2モル
の範囲内で使用するのが有利である。かかる反応
条件下に本反応は大体0.5〜5時間程度で終らせ
ることができる。 かくして、前記式()の化合物が好収率で得
られる。このものは従来の文献に未載の新規化合
物であり、その代表例を示せば次のとおりであ
る。 3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジ
ン、 3−クロロ−6−〔3−〔2−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕プロポキシ〕ピリダジ
ン、 3−クロロ−6−〔4−〔2−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕ブトキシ〕ピリダジ
ン、 3−クロロ−6−〔2−〔3−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジ
ン、 3−クロロ−6−〔2−〔2−メチル−4−
(2,3−エポキシプロポキシ)フエニル〕エト
キシ〕ピリダジン、 3−クロロ−6−〔2−〔2−(2−ヒドロキシ
−3−クロロプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン、 3−ブロモ−6−〔2−〔2−(2,3−エポキ
シプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジン
等。 上記式()の化合物は次いで式()の第一
級アミンと反応せしめることにより、式()の
化合物を製造することができる。本反応は、溶媒
の存在下もくしは不存在下、好ましくは不活性有
機溶媒の存在下に、式()の化合物と式()
の第一級アミンとを接触せしめることにより容易
に行うことができる。反応温度は臨界的ではなく
適宜に選択することができるが、一般には約0℃
〜約200℃程度、好ましくは室温〜約100℃程度を
例示することができ、還流温度条件下で反応を行
なうのが好ましい。本反応においては、式()
の化合物1モルに対して式()の第一級アミン
をほぼ等モル〜約150モル程度の範囲内の量で使
用することができるが、式()の第一級アミン
を過剰モルで用いるのが好ましく、例えば、式
()の化合物1モルに対して約50モル〜約100モ
ル程度の過剰モルで利用するのが好ましい。反応
時間は反応成分の種類、反応温度などによつて適
宜に変更できるが、一般に約1〜約5時間程度の
反応時間を用いることができる。 上記反応に利用し得る不活性溶媒としては、例
えば、水;メタノール、エタノール、iso−プロ
ピルアルコールなどの低級アルコール類;ベンゼ
ン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類;クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、トリクロロエタン、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類の如き溶媒を例示することがで
きる。 また、上記式の()の第一級アミンの例とし
ては、iso−プロピルアミノ、tert−ブチルアミ
ン、iso−ブチルアミン、3,4−ジメトキシフ
エネチルアミンを挙げることができる。 なお、上記第一の態様において用いる前記式
()の化合物もまた、従来の文献に未載の新規
化合物であつて、Qが
【式】を表わす場
合の式()の化合物は、例えば、下記式()
式中、R及びXは前記の意味を有する、
で表わされる化合物をエピハロヒドリンと反応せ
しめることにより得られ、かくして得られるQが
しめることにより得られ、かくして得られるQが
【式】を表わす場合の式()の化合
物、すなわち下記式(−a)
式中、R及びXは前記の意味を有する、
で示される化合物を、次いでハロゲン化水素酸
(HB)で処理して、エポキシ基を開裂させること
により、Qが
(HB)で処理して、エポキシ基を開裂させること
により、Qが
【式】を表わす場合の式
()の化合物を製造することができる。
式()の化合物とエピハロヒドリンとの反応
は、それ自体公知の方法に従い、例えば室温〜約
100℃で好ましくは溶媒の不在下或いは水または
メタノール、エタノール、プロパノールなどのア
ルコール類の存在下、アルカリ性条件下にたとえ
ば約1〜約5時間程度反応せしめることにより好
収率で製造することができる。 また、上記式(−a)の化合物のハロゲン化
水素酸によるエポキシ基の開裂反応も、それ自体
公知の方法に従い、例えば0℃乃至反応混合物の
還流温度で、好ましくは不活性有機溶媒たとえば
クロロホルム、エタノール、ベンゼン、ジオキサ
ン、などの存在下に、ハロゲン化水素酸たとえば
塩酸、臭化水素酸を前記式(−a)の化合物
と、約0.5〜5時間反応せしめることにより行な
うことができる。 なお、前記式()の化合物において、Rがメ
チル基を表わす場合の前記式()の化合物のう
ち3−メチル−4−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールもまた文献に未載の新規化合物であつて、そ
れ自体公知の方法、例えば4−ヒドロキシフエネ
チルアルコールをマンニツヒ反応に付して、得ら
れる3−ジアルキルアミノ−4−ヒドロキシフエ
ネチルアルコールを水素添加することによつて容
易に合成することができる。 前記反応式Aにおいて、第二の態様によれば、
前記式()の化合物を、前記式()の化合
物、すなわち下記式 式中、R,X及びZは前記の意味を有する、 で示される化合物と反応せしめることにより、直
接に式()の化合物を得ることができる。 式()の化合物と式()の化合物の反応
は、前記第1の態様における式()の化合物と
式()の化合物との反応に関して前述したと全
く同様にして行なうことができる。 上記式()の化合物は従来の文献に未載の新
規化合物であり、例えば、前記式()の化合物
を式()の第一級アミンと反応させることによ
り容易に合成することができる。式()の化合
物と式()の第一級アミンとの反応は、前記第
一の態様において、式()の化合物と式()
の第一級アミンとの反応について前述したと同様
にして行なうことができる。 以上述べた第一又は第二の態様により製造され
た式()の化合物は、通常、それ自体公知の方
法により反応混合物から分離した後、前述したヒ
ドラジン又はその水和物との反応に供することが
できる。 以上に説明した本発明の式()で表わされる
ヒドラジノピリダジノール誘導体は、一般にβ−
遮断作用と血管拡張作用の両作用を同時に有する
点に薬理学的特徴を有するものであり、頻脈を伴
わない持続的な降圧剤として治療学的に極めて優
れている。 しかも、本発明により提供される式()で表
わされる化合物は、従来公知の代表的な血管拡張
剤に比較して、毒性が少ないというもう一つの顕
著な利点を有している。 本発明の式()で表わされる化合物が優れた
β−遮断作用及び血管拡張作用(降圧作用)を併
有すること、並びに毒性が低いことは、以下の動
物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の符号で代表させる。 化合物 A:1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール、 B:1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピ
ル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ
−2−プロパノール、 C:1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2
−プロパノール、 D:1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)−2−メ
チルエチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピ
ルアミノ−2−プロパノール、 E:1−〔3−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール、 F:1−〔2−メチル−4−〔2−(3−iso−プロ
ピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキ
シ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピ
ルアミノ−2−プロパノール、 G:1−〔2−メチル−4−〔2−(3−iso−プロ
ピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキ
シ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチ
ルアミノ−2−プロパノール、 H:1−〔4−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール、 I:1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリ
ダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3
−tert−ブチルアミノ−2−プロパノール、 J:1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリ
ダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3
−iso−プロピルアミノ−2−プロパノー
ル。 試験法 ペントバルビタール(60mg/Kgi.p.)により麻
酔をかけたラツト(〓、Wistar;体重300〜400
g)を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカニユ
ーレを圧トランジユーサーに接続して直接的に測
定する。一方、心摶数は血圧脈波より算出する。 (1) β−遮断作用の測定 1群3匹のラツトにイソプレナリン(0.1μ
g/Kgi.v.)を投与し、直ちに心摶数を測定記
録する。その際の心摶数の測定値をH1とす
る。次に、被験化合物を0.1N塩酸水溶液に溶
解した溶液をラツトの大腿静脈内にカニユーレ
を通して投与し、3分後に再びイソプレナリン
(0.1μg/Kgi.v.)を投与し、直ちに心摶数を
測定記録する。その際の心摶数の読みをH2と
する。この測定値から、下記式に従つて心摶数
の抑制率を算出する。 心摶数の抑制率(%)=100−H2/H1×100 被験化合物の投与量を変えて上記操作を繰返
すことにより用量−反応曲線を作成し、この曲
線から心摶数の抑制率が50%になつた時の被験
化合物の用量を決定する。その結果を下記第1
表に示す。
は、それ自体公知の方法に従い、例えば室温〜約
100℃で好ましくは溶媒の不在下或いは水または
メタノール、エタノール、プロパノールなどのア
ルコール類の存在下、アルカリ性条件下にたとえ
ば約1〜約5時間程度反応せしめることにより好
収率で製造することができる。 また、上記式(−a)の化合物のハロゲン化
水素酸によるエポキシ基の開裂反応も、それ自体
公知の方法に従い、例えば0℃乃至反応混合物の
還流温度で、好ましくは不活性有機溶媒たとえば
クロロホルム、エタノール、ベンゼン、ジオキサ
ン、などの存在下に、ハロゲン化水素酸たとえば
塩酸、臭化水素酸を前記式(−a)の化合物
と、約0.5〜5時間反応せしめることにより行な
うことができる。 なお、前記式()の化合物において、Rがメ
チル基を表わす場合の前記式()の化合物のう
ち3−メチル−4−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールもまた文献に未載の新規化合物であつて、そ
れ自体公知の方法、例えば4−ヒドロキシフエネ
チルアルコールをマンニツヒ反応に付して、得ら
れる3−ジアルキルアミノ−4−ヒドロキシフエ
ネチルアルコールを水素添加することによつて容
易に合成することができる。 前記反応式Aにおいて、第二の態様によれば、
前記式()の化合物を、前記式()の化合
物、すなわち下記式 式中、R,X及びZは前記の意味を有する、 で示される化合物と反応せしめることにより、直
接に式()の化合物を得ることができる。 式()の化合物と式()の化合物の反応
は、前記第1の態様における式()の化合物と
式()の化合物との反応に関して前述したと全
く同様にして行なうことができる。 上記式()の化合物は従来の文献に未載の新
規化合物であり、例えば、前記式()の化合物
を式()の第一級アミンと反応させることによ
り容易に合成することができる。式()の化合
物と式()の第一級アミンとの反応は、前記第
一の態様において、式()の化合物と式()
の第一級アミンとの反応について前述したと同様
にして行なうことができる。 以上述べた第一又は第二の態様により製造され
た式()の化合物は、通常、それ自体公知の方
法により反応混合物から分離した後、前述したヒ
ドラジン又はその水和物との反応に供することが
できる。 以上に説明した本発明の式()で表わされる
ヒドラジノピリダジノール誘導体は、一般にβ−
遮断作用と血管拡張作用の両作用を同時に有する
点に薬理学的特徴を有するものであり、頻脈を伴
わない持続的な降圧剤として治療学的に極めて優
れている。 しかも、本発明により提供される式()で表
わされる化合物は、従来公知の代表的な血管拡張
剤に比較して、毒性が少ないというもう一つの顕
著な利点を有している。 本発明の式()で表わされる化合物が優れた
β−遮断作用及び血管拡張作用(降圧作用)を併
有すること、並びに毒性が低いことは、以下の動
物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の符号で代表させる。 化合物 A:1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール、 B:1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピ
ル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ
−2−プロパノール、 C:1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2
−プロパノール、 D:1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)−2−メ
チルエチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピ
ルアミノ−2−プロパノール、 E:1−〔3−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール、 F:1−〔2−メチル−4−〔2−(3−iso−プロ
ピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキ
シ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピ
ルアミノ−2−プロパノール、 G:1−〔2−メチル−4−〔2−(3−iso−プロ
ピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキ
シ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチ
ルアミノ−2−プロパノール、 H:1−〔4−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール、 I:1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリ
ダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3
−tert−ブチルアミノ−2−プロパノール、 J:1−〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリ
ダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3
−iso−プロピルアミノ−2−プロパノー
ル。 試験法 ペントバルビタール(60mg/Kgi.p.)により麻
酔をかけたラツト(〓、Wistar;体重300〜400
g)を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカニユ
ーレを圧トランジユーサーに接続して直接的に測
定する。一方、心摶数は血圧脈波より算出する。 (1) β−遮断作用の測定 1群3匹のラツトにイソプレナリン(0.1μ
g/Kgi.v.)を投与し、直ちに心摶数を測定記
録する。その際の心摶数の測定値をH1とす
る。次に、被験化合物を0.1N塩酸水溶液に溶
解した溶液をラツトの大腿静脈内にカニユーレ
を通して投与し、3分後に再びイソプレナリン
(0.1μg/Kgi.v.)を投与し、直ちに心摶数を
測定記録する。その際の心摶数の読みをH2と
する。この測定値から、下記式に従つて心摶数
の抑制率を算出する。 心摶数の抑制率(%)=100−H2/H1×100 被験化合物の投与量を変えて上記操作を繰返
すことにより用量−反応曲線を作成し、この曲
線から心摶数の抑制率が50%になつた時の被験
化合物の用量を決定する。その結果を下記第1
表に示す。
【表】
また、化合物A及びIについて、上記β−遮
断作用の測定を経口投与で行なつたところ、β
−遮断薬として市販されているプロプラノロー
ルに比較して、それぞれ約3倍及び約2倍の効
力が認められた。すなわち、本発明の化合物は
経口投与で特にすぐれたβ−遮断活性を示すこ
とがわかる。 (2) 血管拡張作用(降圧作用)の測定 1群3匹のラツトに被験化合物(0.1N塩酸
に溶解)1mg/Kgを静脈内投与し、血圧を経時
的に40分間記録した。その期間の血圧下降値の
最大値を決定する。その結果を下記第2表に示
す。 第2表 化合物 血圧降下作用 A 〓 B 〓 C 〓 D 〓 E + F + G + H 〓 I 〓 J 〓 +:15〜24mmHgの血圧降下、 〓:25〜34mmHgの血圧降下、 〓:35〜45mmHgの血圧降下。 (3) 毒性 さらに、本発明の前記化合物Iは、毒性が極
めて少なく、例えば、ddy系マウス(雄:19〜
22g)を1群6匹とし、被験化合物を0.1N−
塩酸溶液に溶解させて各投与量でゾンデにより
経口投与し、72時間観察した。その結果、化合
物IのLD50値は>250mg/Kgであつた。なお、
フタラジン系降圧剤として市販されているヒド
ラジンのLD50値は160mg/Kg(信頼限界:147
〜174mg/Kg)であつた。 かくして、本発明の式()で表わされる化
合物、殊に前記式(I−b)で表わされる好適
な化合物は、β−遮断作用と血管拡張作用とを
同時に有する降圧剤として、人間その他の温血
動物に対する治療、措置のために、経口又は非
経口投与(例えば筋注、静注、皮下投与、直腸
投与、舌下投与など)することができる。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、
経口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤
することができる。例えば、本発明の化合物
は、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化
剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、
香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤する
ことができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
(例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠な
ど)、半固体形態(例えば坐剤など)及び液体
形態(注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプなど)
のいずれかの製剤形態に調製することができ
る。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、p−ヒドロキシ安息香酸アルキルエス
テル、シロツプ、エタノール、プロピレングリ
コール、ワセリン、カーボワツクス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナ
トリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤は
また、治療学的に有用な他の薬剤を含有するこ
ともできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量は
その剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半
固体形態の場合には5〜100重量%の濃度で、
そして液体形態の場合には0.1〜10重量%の濃
度で該活性化合物を含有していることが望まし
い。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間
をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、
医者の診断等により広範に変えることができる
が、一般に1日当り、0.02〜30mg/Kg、好適に
は0.05〜10mg/Kgとすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断
に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は
上限よりも多い量を投与することももちろん可
能である。上記投与量は1日1回又は数回に分
けて投与することができる。 以下実施例及び参考例により本発明をさらに説
明する。 尚、実施例中温度はいずれも摂氏度であり、
NMRの測定はテトラメチルシランを内部標準と
して用い、特記しないかぎり重クロロホルム溶液
中で行なつた。 実施例 1 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(7.75g)、ヒド
ラジンヒドラート(78ml)およびエタノール(39
ml)の混合物を5時間撹拌還流後常温まで冷却
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
2回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去する。残留分にトルエン(約20ml)を加え
再び減圧濃縮して得られた油状物(7.2g)にア
セトンを加えて放置する。析出した結晶をアセト
ンから再結晶して、1−〔2−〔2−(3−iso−プ
ロピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキ
シ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルア
ミノ−2−プロパノール(mp126〜128゜)を得
る。NMR δ;1.05(6H、二重線、J=6Hz)、
1.90(3H、一重線)、2.00(3H、一重線)、2.5〜
3.3(5H、多重線)、3.10(2H、三重線、J=7
Hz)、4.02(3H、巾の広い一重線)、4.61(2H、
三重線、J=7Hz)6.85(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.50(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.4
(4H、多重線)。MSm/e401(M+)。 実施例 2 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール(600mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(6ml)およびエタノール(3
ml)の混合物を5時間還流する。溶媒を減圧留去
後、残留物にアセトンを加え放置する。再び減圧
濃縮後クロロホルムに溶解し、飽和炭酸カリウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去する。残留物は薄層クロマトグラフイー
〔シリカゲル(メルクGF254);クロロホルム:
メタノール=17:3〕で分離し、アセトンから再
結晶して1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデン
ヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プ
ロパノール(157mg、mp113〜115゜)を得る。
NMR δ;1.09(9H、一重線)、1.90(3H、一重
線)、2.00(3H、一重線)、2.6〜3.3(5H、多重
線)、3.12(2H、三重線、J=7Hz)、4.03
(3H、巾の広い一重線)、4.61(2H、三重線、J
=7Hz)、6.85(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.50
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.7〜7.4(4H、多重
線)。MSm/e415(M+)。 実施例 3 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−(3,4−
ジメトキシフエネチル)アミノ−2−プロパノー
ル(150mg)、ヒドラジンヒドラート(2ml)およ
びエタノール(1ml)の混合物を実施例1と同様
に操作する。油状生成物を薄層クロマトグラフイ
ー(クロロホルム:メタノール=10:1)で分離
精製し、1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデン
ヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−(3,4−ジメトキシフエネチ
ル)アミノ−2−プロパノール塩酸塩(25mg)を
得る。NMR δ;1.98(3H、一重線)、2.07
(3H、一重線)、2.3〜3.9(8H、多重線)、3.76
(6H、巾の広い一重線)、3.90〜4.15(2H、多重
線)、4.15〜5.10(3H、多重線)、6.6〜7.4
(10H、多重線)、7.63(1H、二重線、J=9.5
Hz)。MSm/e523(M+)。 実施例 4 1−〔3−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(203mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(2ml)およびエタノール(1
ml)の混合物を5時間還流する。溶媒を減圧留去
後、残留物をアセトン(10ml)に溶解し30分室温
で放置する。溶媒を減圧留去後、薄層クロマトグ
ラフイー〔シリカゲル(メルクGS254);クロロ
ホルム:メタノール=7:1〕で分離して淡黄色
粉末(90mg)を得る。 このものをクロロホルムに溶解し、飽和炭酸カ
リウム水溶液で洗つた後溶媒を留去する。残留物
をアセトン−エーテルより再結晶して、1−〔3
−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(43mg、mp103〜105゜)を得る。NMR δ;
1.07(6H、二重線、J=6Hz)、1.90(3H、一重
線)、2.01(3H、一重線)、2.5〜3.3(5H、多重
線)、3.06(2H、三重線、J=7Hz)、3.98
(3H、巾の広い一重線)、4.59(2H、三重線、J
=7Hz)、6.85(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.50
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.4(4H、多重
線)。MSm/e401(M+)。 実施例 5 1−〔4−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(183mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(2ml)およびエタノール(1
ml)の混合物を実施例4と同様に操作し、1−
〔4−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−
6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕
−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(49mg、mp116〜119゜)を得る。NMR δ;
1.07(6H、二重線、J=6Hz)、1.90(3H、一重
線)、2.01(3H、一重線)、2.2〜3.2(5H、多重
線)、3.03(2H、三重線、J=7Hz)3.97(3H、
巾の広い一重線)、4.58(2H、三重線、J=7
Hz)、6.84(2H、二重線、J=8Hz)、6.85
(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.18(2H、二重線、
J=8Hz)、7.5(1H、二重線、J=9.5Hz)。
MSm/e401(M+)。 実施例 6 1−〔2−〔3−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−iso−プ
ロピルアミノ−2−プロパノール(293mg)、ヒド
ラジンヒドラート(3ml)およびエタノール
(1.5ml)の混合物を実施例1と同様に操作する。
結晶性残留物をアセトン−エーテルより再結晶し
て、1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フ
エノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロ
パノール(49mg、mp135.6〜137.5゜)を得る。
NMR δ;1.08(6H、二重線、J=6Hz)、1.91
(3H、一重線)、2.01(3H、一重線)、1.8〜2.4
(2H、多重線)、2.4〜3.7(6H、多重線)、4.01
(3H、巾の広い一重線)、4.40(2H、三重線、J
=6Hz)6.7〜7.4(5H、多重線)、7.52(1H、二
重線、J=9.5Hz)。MSm/e415(M+)。 実施例 7 1−〔2−〔4−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(190mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(4ml)およびエタノール(2
ml)の混合物を実施例3と同様に操作して、1−
〔2−〔4−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−
6−ピリダジニルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕
−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(98mg)を得る。NMR δ;1.43(6H、二重線、
J=6Hz)、1.5〜2.0(4H、多重線)、1.98(3H、
一重線)、2.06(3H、一重線)、2.3〜2.9(3H、多
重線)、2.95〜3.75(3H、多重線)、3.8〜4.2
(2H、多重線)、4.2〜4.8(3H、多重線)、6.4〜
7.4(7H、多重線)、7.61(1H、二重線、J=9.5
Hz)。MSm/e429(M+)。 実施例 8 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)−2−メチルエチル〕フエノキシ〕−3
−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール(156
mg)、ヒドラジンヒドラート(2ml)およびエタ
ノール(1ml)の混合物を実施例4と同様に操作
する。得られた淡黄色粉末(30mg)をメタノール
に溶解し、塩化水素−エーテル溶液で処理して、
1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジ
ノ−6−ピリダジニルオキシ)−2−メチルエチ
ル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール塩酸塩(32mg)を得る。NMR
(重メタノール)δ;1.42(9H、二重線、J=6
Hz)、2.16(3H、一重線)、2.19(3H、一重線)、
3.07(2H、二重線、J=6Hz)、2.8〜3.8(3H、
多重線)、3.9〜4.2(2H、多重線)、4.2〜4.6
(1H、多重線)、5.1〜5.7(1H、多重線)、6.7〜
7.4(4H、多重線)、7.39(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.76(1H、二重線、J=9.5Hz)。MSm/
e415(M+)。 実施例 9 1−〔2−メチル−4−〔2−(3−クロロ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(290mg)、ヒドラジンヒドラート(6ml)および
エタノール(6ml)の混合物を実施例4と同様に
操作して、1−〔2−メチル−4−〔2−(3−iso
−プロピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオ
キシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピル
アミノ−2−プロパノール塩酸塩(68mg、
mp160.0〜167.0゜)を得る。 NMR δ;1.45(6H、二重線、J=6Hz)、
2.00(3H、一重線)、2.04(3H、一重線)、1.18
(3H、一重線)、2.80〜3.60(4H、多重線)、2.98
(2H、三重線、J=7Hz)、3.85〜4.20(2H、多
重線)、4.30〜4.80(1H、多重線)、4.51(2H、三
重線、J=7Hz)、6.30〜7.18(6H、多重線)、
6.85(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.52(1H、二重
線、J=9.5Hz)。MSm/e415(M+)。 実施例 10 1−〔2−メチル−4−〔2−(3−クロロ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノールを用
いて実施例1と同様に操作し、1−〔2−メチル
−4−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ
−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキ
シ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノー
ル塩酸塩(50mg)を得る。NMR δ;1.47
(9H、一重線)、2.01(6H、一重線)、2.17(3H、
一重線)、2.79〜3.49(3H、多重線)、2.98(2H、
三重線、J=7Hz)、3.79〜4.19(2H、多重線)、
4.29〜4.74(1H、多重線)、4.49(2H、三重線、
J=7Hz)、6.85(1H、二重線、J=9.5Hz)、
6.59〜7.59(6H、多重線)、7.53(1H、二重線、
J=9.5Hz)。MSm/e429(M+)。 実施例 11 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール塩酸塩(37mg)および1N−塩酸(3ml)の
混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留
去する。この操作を数回繰り返して得られた残留
物をエタノール−エーテルより結晶化し、1−
〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダジニル
オキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピ
ルアミノ−2−プロパノール塩酸塩を得る。
NMR(重水)δ;1.43(6H、二重線、J=6
Hz)、2.9〜3.8(3H、多重線)、3.20(2H、三重
線、J=6Hz)、4.0〜4.3(2H、多重線)、4.2〜
4.7(1H、多重線)、4.59(2H、三重線、J=6
Hz)、6.85〜7.50(4H、多重線)、732(1H、二重
線、J=9.5Hz)、7.50(1H、二重線、J=9.5
Hz)。MSm/e361(M+)。 実施例 12 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノ
ール(83mg)および1N−塩酸(3ml)の混合物
を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去す
る。この操作を数回繰り返して得られた残留物を
エタノール−エーテルにより結晶化して、1−
〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダジニル
オキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチ
ルアミノ−2−プロパノール塩酸塩(88mg)を得
る。NMR(重水)δ;1.52(9H、一重線)、3.0
〜3.5(2H、多重線)、3.21(2H、三重線、J=
6Hz)、4.0〜4.3(2H、多重線)、4.2〜4.8(1H、
多重線)、4.61(2H、三重線、J=6Hz)、6.85〜
7.50(4H、多重線)、7.38(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.59(1H、二重線、J=9.5Hz)。MSm/
e375(M+)。 実施例 13 1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノールを用いて、実施例11と同様に操作し、1−
〔2−〔3−(3−ヒドラジノ−6−ピリダジニル
オキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノールを得る。NMR
(重水)δ;1.43(6H、二重線、J=7Hz)、1.8
〜2.5(2H、多重線)、2.83(2H、三重線、J=
6Hz)、3.2〜3.9(3H、多重線)、4.0〜4.6(3H、
多重線)、4.32(2H、三重線、J=6Hz)、6.8〜
7.5(4H、多重線)、7.25(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.45(1H、二重線、J=9.5Hz)。MSm/
e375(M+)。 実施例 14 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(209mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(2ml)およびエタノール(1
ml)の混合物を5時間還流後、溶媒を減圧留去す
る。残留物にメチルエチルケトンを加え、30分間
室温放置する。以下実施例4と同様に操作して得
られた組生成物をアセトン−エーテルより再結晶
し、1−〔2−〔2−(3−(2−ブチリデン)ヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノール(32mg、mp130〜133゜)を得る。NMR
δ;1.05(6H、二重線、J=6Hz)、1.10(3H、
三重線、J=7Hz)、1.88(3H、一重線)、2.31
(2H、四重線)、2.6〜3.4(5H、多重線)、3.10
(2H、三重線、J=7Hz)、4.02(3H、巾の広い
一重線)、4.60(2H、三重線、J=7Hz)、6.86
(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.53(1H、二重線、
J=9.5Hz)、6.7〜7.4(4H、多重線)。MSm/
e415(M+)。 実施例 15 1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(202mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(2ml)およびエタノール(1
ml)の混合物を実施例4と同様に操作し、1−
〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−
6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕
−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
を得る。 参考例 1 (i) a 2−ヒドロキシフエネチルアルコール
(13.0g)、エピクロルヒドリン(52ml)およ
び炭酸カリウム(13.0g)の混合物を2時間
撹拌還流後不溶物を去する。液をベンゼ
ンで希釈し、水洗する。硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去する。残留分を減圧蒸留し
て、2−〔2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕エタノール(13.5g,bp158
〜160゜(1.1mmHg))を得る。NMR δ;
2.10(1H、巾の広い三重線、J=5Hz)、2.6
〜3.1(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重
線)、3.6〜4.4(4H、多重線)、6.7〜7.4
(4H、多重線)。 b 61%水素化ナトリウム(油性)(1.6g)の
ベンゼン(25ml)懸濁液に、2−〔2−(2,
3−エポキシプロポキシ)フエニル〕エタノ
ール(7.3g)のベンゼン(35ml)溶液を、
5〜10℃の水浴中、撹拌下、20分を要して滴
下する。引続き室温で15分間撹拌後3,6−
ジクロロピリダジン(5.1g)のベンゼン
(60ml)溶液を、10〜15℃の水浴中、撹拌
下、25分を要して滴下する。更に30分間室温
で撹拌後、3時間撹拌還流する。氷水を加え
た後10%硫酸で酸性とする。ベンゼン抽出
し、水、5%炭酸ナトリウム、水の順で洗
う。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
て、3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3−
エポキシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン(8.1g)を得る。NMR δ;2.7
〜3.0(2H、多重線)、3.18(2H、三重線、
J=7Hz)、3.2〜3.6(1H、多重線)、3.8〜
4.4(2H、多重線)、4.70(2H、三重線、J
=7Hz)、6.7〜7.5(6H、多重線)。 c 3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3−エ
ポキシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピ
リダジン(8.1g)、iso−プロピルアミン
(12ml)およびメタノール(32ml)の混合物
を1時間撹拌還流後、溶媒を減圧留去する。
残留分をベンゼンに溶解し、2%塩酸(25
ml)で4回抽出する。水層を合せ、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を5%炭酸
ナトリウムで洗う。炭酸カリウムで乾燥後、
溶媒を留去して、1−〔2−〔2−(3−クロ
ロ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プ
ロパノール(7.0g)を得る。NMR δ;
1.10(6H、二重線、J=6Hz)、2.5〜3.2
(5H、巾の広い一重線)、3.13(2H、三重
線、J=7Hz)、4.03(3H、巾の広い一重
線)、4.70(2H、三重線、J=7Hz)、6.90
(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.33(1H、二重
線、J=9.5Hz)、6.7〜7.4(4H、多重線)。 (ii) a 2−〔2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕エタノール(1.0g)、iso−
プロピルアミン(2ml)およびメタノール
(5ml)の混合物を1時間還流後、溶媒を減
圧留去して、1−〔2−(2−ヒドロキシエチ
ル)フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ
−2−プロパノール(1.1g)を得る。NMR
δ ;1.05(6H、二重線、J=7Hz)、2.5
〜3.2(8H、多重線)、3.78(2H、三重線、
J=7Hz)、3.97(3H、巾の広い一重線)、
6.7〜7.4(4H、多重線)。 b 61%水素化ナトリウム(油性)(88mg)の
ベンゼン(5ml)懸濁液に、1−〔2−(2−
ヒドロキシエチル)フエノキシ〕−3−isoプ
ロピルアミノ−2−プロパノール(506mg)
のベンゼン(10ml)溶液を5〜10℃の水浴
中、撹拌下、10分を要して滴下する。室温で
10分間撹拌後還流させ、その中に3,6−ジ
クロロピリダジン(298mg)のベンゼン(10
ml)溶液を10分を要して滴下する。更に2時
間還流後氷水を加える。以下(i)b)と同様の
抽出操作を行ない、1−〔2−〔2−(3−ク
ロロ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フ
エノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−
プロパノール(290mg)を得る。 (iii) a 2−〔2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕エタノール(600mg)、クロロ
ホルム(10ml)および濃塩酸(5ml)の混合
物を室温で1時間撹拌する。クロロホルム層
を分け取り、5%重炭酸ナトリウム、水の順
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去して、1−〔2−(2−ヒドロキシエチル)
フエノキシ〕−3−クロロ−2−プロパノー
ル(652mg)を得る。NMR δ;2.3〜3.2
(2H、巾の広い一重線)、2.90(2H、三重
線、J=6Hz)、3.69(2H、多重線)、3.80
(2H、三重線、J=6Hz)、4.10(3H、巾の
広い一重線)、6.7〜7.4(4H、多重線)。 b 61%水素化ナトリウム(油性)(98mg)の
ベンゼン(5ml)懸濁液に、1−〔2−(2−
ヒドロキシエチル)フエノキシ〕−3−クロ
ロ−2−プロパノール(210mg)のベンゼン
(3ml)溶液を5〜10℃の水浴中で滴下す
る。更に室温で15分間撹拌後、3,6−ジク
ロロピリダジン(136mg)のベンゼン(3
ml)溶液を滴下する。以下(i)bと同様に操作
して、3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3
−エポキシプロポキシ)フエニル〕エトキ
シ〕ピリダジンを得る。 (iv) a 3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3−
エポキシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン(120mg)を(iii)a)と同様に操作
して、1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピ
リダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−クロロ−2−プロパノール(132mg)を
得る。NMR δ;2.7〜3.4(1H、巾の広い
一重線)、3.12(2H、三重線、J=6Hz)、
3.78(2H、多重線)、4.17(3H、巾の広い一
重線)、4.69(2H、三重線、J=6Hz)、6.7
〜7.4(4H、多重線)、6.90(1H、二重線、
J=9.5Hz)、7.32(1H、二重線、J=9.5
Hz)。 b 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−
クロロ−2−プロパノール(100mg)、iso−
プロピルアミン(3ml)およびメタノール
(5ml)の混合物を12時間還流する。以下(i)
cと同様に操作して、1−〔2−〔2−(3−
クロロ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール(83mg)を得る。 参考例 2 参考例1(i)cのiso−プロピルアミンにかえて
tert−ブチルアミンを用いることにより1−〔2
−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニルオキシ)
エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ
−2−プロパノールを得る。NMR δ;1.12
(9H、一重線)、2.5〜3.0(4H、多重線)、3.13
(2H、二重線、J=7Hz)、4.0(3H、巾の広い一
重線)、4.70(2H、三重線、J=7Hz)、6.6〜7.4
(6H、多重線)。 参考例 3 参考例1(i)cのiso−プロピルアミンにかえて
3,4−ジメトキシフエネチルアミンを用いるこ
とにより、1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピ
リダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−
(3,4−ジメトキシフエネチル)アミノ−2−
プロパノールを得る。NMR δ;2.5〜3.4
(10H、多重線)、3.82(6H、一重線)、3.9〜4.2
(3H、多重線)、4.68(2H、三重線、J=7Hz)、
6.6〜7.5(9H、多重線)。 参考例 4 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて3−ヒドロキシフエネチルアルコー
ルを用いることにより下記化合物を得る。 a 2−〔2−(2,3−エポキシプロポキシ)フ
エニル〕エタノール NMR δ;1.68(1H、三重線、J=6Hz)、
2.6〜3.0(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重
線)、3.6〜4.4(4H、多重線)、6.6〜7.4(4H、
多重線)。 b 3−クロロ−6−〔2−〔3−(2,3−エポ
キシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ;2.6〜3.0(2H、多重線)、3.08
(2H、三重線、J=7Hz)、3.1〜3.5(1H、多
重線)、3.7〜4.4(2H、多重線)、4.70(2H、三
重線、J=7Hz)、6.6〜7.5(6H、多重線)。 c 1−〔3−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジ
ニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール NMR δ;1.10(6H、二重線、J=6Hz)、
2.4〜3.2(5H、多重線)、3.08(2H、三重線、
J=7Hz)、3.97(3H、巾の広い一重線)、4.69
(2H、三重線、J=7Hz)、6.89(1H、二重
線、J=9.5Hz)、7.32(1H、二重線、J=9.5
Hz)、6.6〜7.4(H、多重線)。 参考例 5 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて4−ヒドロキシフエネチルアルコー
ルを用いることにより下記化合物を得る。 a 2−〔4−(2,3−エポキシプロポキシ)フ
エニル〕エタノール NMR δ;1.78(1H、一重線)、2.5〜3.0
(4H、多重線)、3.1〜3.5(1H、多重線)、3.5〜
4.4(4H、多重線)、6.82(2H、二重線、J=
9.0Hz)、7.11(2H、二重線、J=9.0Hz)。 b 3−クロロ−6−〔2−〔4−(2,3−エポ
キシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ;2.6〜3.0(2H、多重線)、3.06
(2H、三重線、J=7Hz)、3.2〜3.5(1H、多
重線)、3.7〜4.4(2H、多重線)、4.67(2H、三
重線、J=7Hz)、6.83(2H、二重線、J=9.0
Hz)、6.88(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.18
(2H、二重線、J=9.0Hz)、7.32(1H、二重
線、J=9.5Hz)。 c 1−〔4−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジ
ニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール NMR δ;1.09(6H、二重線、J=6Hz)、
2.4〜3.2(5H、多重線)、3.05(2H、三重線、
J=7Hz)、3.96(3H、巾の広い一重線)、4.65
(2H、三重線、J=7Hz)、6.82(2H、二重
線、J=9.0Hz)、6.88(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.18(2H、二重線、J=9.0Hz)、7.32
(1H、二重線、J=9.5Hz)。 参考例 6 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて3−(2−ヒドロキシフエニル)−1
−プロパノールを用いて、1−〔2−〔3−(3−
クロロ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フ
エノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロ
パノールを得る。NMR δ;1.10(6H、二重
線、J=6Hz)、2.10(2H、五重線、J=7
Hz)、2.5〜3.2(7H、多重線)、3.99(3H、巾の広
い一重線)、4.48(2H、三重線、J=7Hz)、6.90
(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.31(1H、二重線、
J=9.5Hz)、6.6〜7.4(4H、多重線)。 参考例 7 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて4−(2−ヒドロキシフエニル)−1
−ブタノールを用い下記化合物を得る。 a 4−〔2−(2,3−エポキシプロポキシ)フ
エニル〕−1−ブタノール NMR δ;1.4〜2.1(5H、多重線)、2.4〜3.0
(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重線)、3.5〜
4.4(4H、多重線)、6.6〜7.4(4H、多重線)。 b 3−クロロ−6−〔4−〔2−(2,3−エポ
キシプロポキシ)フエニル〕ブトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ;1.6〜2.0(4H、多重線)、2.5〜3.1
(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重線)、3.8〜
4.4(2H、多重線)、4.50(2H、三重線、J=
7Hz)、6.92(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.33
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.7〜7.4(4H、多
重線)。 c 1−〔2−〔4−(3−クロロ−6−ピリダジ
ニルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール NMR δ;1.08(6H、二重線、J=6Hz)、
1.5〜2.1(4H、多重線)、2.3〜3.1(7H、多重
線)、4.00(3H、巾の広い一重線)、4.50
(2H、三重線、J=6Hz)、6.92(1H、二重
線、J=9.5Hz)、7.32(1H、二重線、J=9.5
Hz)、6.7〜7.4(4H、多重線)。 参考例 8 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて1−(2−ヒドロキシフエニル)−2
−プロパノールを用いることにより、3−クロロ
−6−〔2−〔2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕−1−メチルエトキシ〕ピリダジ
ン NMR δ;1.38(3H、二重線、J=6Hz)、2.6
〜3.2(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重線)、
3.7〜4.4(2H、多重線)、5.71(1H、四重線、J
=6Hz)、6.83(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.28
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.4(4H、多重
線)、および1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピ
リダジニルオキシ)−2−メチルエチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール NMR δ;1.12(6H、二重線、J=6Hz)、1.32
(3H、二重線、J=6Hz)、2.3〜3.7(7H、多重
線)、3.8〜4.3(3H、多重線)、5.5〜6.1(1H、多
重線)、6.88(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.31
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.4(4H、多重
線)、を得る。 参考例 9 a 4−ヒドロキシフエネチルアルコール(1.55
g)、パラホルムアルデヒド(332mg)、40%ジ
メチルアミン水溶液(1.2g)およびエタノー
ル(10ml)の混合物を3時間還流する。溶媒を
減圧留去後、残留物を10%塩酸水溶液(20ml)
に溶解し、エーテルで抽出する。水層を炭酸カ
リウムで飽和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗い、炭酸カリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去する。得られた油状物を酢酸エチル(10
ml)に溶解し、フロリジルカラムクロマト(60
〜100mesh,75g;酢酸エチルで溶出)で精製
し、3−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキ
シフエネチルアルコール(1.55g)を得る。
NMR δ;2.33(6H、一重線)、2.75(2H、三
重線、J=6Hz)、3.58(2H、一重線)、3.78
(2H、三重線、J=6Hz)、4.48〜4.88(2H、
多重線)、6.66〜7.08(3H、多重線)。 b 3−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキシ
フエネチルアルコール(1.55g)、10%パラジ
ウム−炭素(0.5g)およびエタノール(50
ml)で常温、常圧下20時間接触水素添加を行な
う。パラジウム−炭素を去し、溶媒を減圧留
去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、10%塩
酸水溶液、飽和食塩水の順で洗い、炭酸カリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。折出した結
晶をエーテル−n−ヘキサンより再結晶して、
3−メチル−4−ヒドロキシフエネチルアルコ
ール(630mg、mp86.4〜86.7゜)を得る。NMR
δ;2.23(4H、一重線)、2.75(2H、三重
線、J=6Hz)、3.80(3H、巾の広い三重線、
J=6Hz)、6.55〜7.00(3H、多重線)。 c 3−メチル−4−ヒドロキシフエネチルアル
コール(630mg)、炭酸カリウム(1.0g)およ
びエピクロルヒドリン(20ml)の混合物を1時
間30分還流する。不溶物を去し、エピクロル
ヒドリンを減圧留去して、2−〔3−メチル−
4−(2,3−エポキシプロポキシ)フエニ
ル〕エタノール(710mg)を得る。NMR δ;
2.24(3H、一重線)、2.49〜2.99(4H、多重
線)、3.04〜3.44(1H、多重線)、3.49〜4.19
(5H、多重線)、6.62〜7.09(3H、多重線)。 d 61%水素化ナトリウム(油性)(188mg)を乾
燥ベンゼン(7ml)に懸濁させ、これに2−
〔3−メチル−4−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕エタノール(790mg)を乾燥ベ
ンゼン(6ml)に溶解したものを撹拌下15゜〜
20℃で30分を要して滴下し、さらに同温度で1
時間撹拌する。次いでこれに3,6−ジクロロ
ピリダジン(514mg)を15゜〜20℃で加えた後
2時間30分還流する。不溶物を去し、水を加
えて抽出する。水層をベンゼンで抽出し、水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して得
た油状物を薄層クロマトグラフイー〔シリカゲ
ル(メルクGF254);ベンゼン:ジクロルメタ
ン=6:5〕で分離し、ジクロルメタン−n−
ヘキサンより再結晶して、3−クロロ−6−
〔2−〔3−メチル−4−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジン
(520mg)mp65.4〜66.5゜)を得る。NMR
δ;2.25(3H、一重線)、2.65〜3.20(4H、多
重線)、3.25〜3.50(1H、多重線)、3.72〜4.40
(2H、多重線)、4.66(2H、三重線、J=7
Hz)、6.70(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.80〜
7.15(3H、多重線)、7.32(1H、二重線、J=
9.5Hz)。 e 3−クロロ−6−〔2−〔3−メチル−4−
(2,3−エポキシプロポキシ)フエニル〕エ
トキシ〕ピリダジン(50mg)、iso−プロピルア
ミン(3ml)およびメタノール(3ml)の混合
物を1時間還流後、溶媒を減圧留去して、ジク
ロルメタン−n−ヘキサンより再結晶して、1
−〔2−メチル−4−〔2−(3−クロロ−6−
ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(50mg、mp94.0〜95.3゜)を得る。NMR δ;
1.06(6H、二重線、J=6Hz)、2.22(3H、一
重線)、2.51〜3.21(5H、多重線)、3.31〜3.71
(2H、巾の広い一重線)、3.71〜4.21(3H、巾
の広い一重線)、4.66(2H、三重線、J=7
Hz)、6.88(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.89〜
7.15(3H、巾の広い一重線)、7.33(1H、二重
線、J=9.5Hz)。 参考例 10 参考例9のiso−プロピルアミンにかえてtert−
ブチルアミンを用いることにより、1−〔2−メ
チル−4−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニル
オキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチ
ルアミノ−2−プロパノール(150mg)を得る。
NMR δ;1.18(9H、一重線)、2.00(2H、一重
線)、2.21(3H、一重線)、2.65〜3.17(4H、多重
線)、3.90〜4.02(3H、巾の広い一重線)、4.65
(2H、三重線、J=7Hz)、6.87(1H、二重線、
J=9.5Hz)、6.93〜7.10(3H、多重線)、7.32
(1H、二重線、J=9.5Hz)。 参考例 11 参考例1(i)bの3,6−ジクロロピリダジンに
かえて、3,6−ジブロモピリダジンを用いるこ
とにより、 3−ブロモ−6−〔2−〔2−(2,3−エポキシ
プロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジン NMR δ;2.5〜3.0(2H、多重線)、3.17(2H、
三重線、J=7Hz)、3.2〜3.5(1H、多重線)、
3.6〜4.4(2H、多重線)、4.68(2H、三重線、J
=7Hz)、6.80(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.42
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.5(4H、多重
線)、および1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピ
リダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−
iso−プロピルアミノ−2−プロパノール NMR δ;1.06(6H、二重線、J=6Hz)、2.5
〜3.3(5H、多重線)、3.12(2H、三重線、J=
7Hz)、4.02(3H、巾の広い一重線)、4.68
(2H、三重線、J=7Hz)、6.80(1H、二重線、
J=9.5Hz)、7.43(1H、二重線、J=9.5Hz)、
6.7〜7.4(4H、多重線)、 を得る。 実施例 16 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(2.0g)、無水ヒ
ドラジン(20ml)およびエタノール(1ml)の混
合物を1時間30分撹拌還流後、実施例2と同様に
処理して、1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデ
ンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチ
ル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール(520mg)を得る。 実施例 17 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(1.0g)と無水
ヒドラジン(15ml)の混合物を110℃3時間撹拌
後、実施例2と同様に操作して、1−〔2−〔2−
(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール(340mg)を
得る。 実施例 18 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(98mg)およびヒ
ドラジンヒドラート(1.5ml)の混合物を110゜で
3時間加熱する。冷後クロロホルムで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥、過、溶媒を減圧留去す
る。得られた残留物を実施例4と同様に操作し
て、1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノール(34mg)を得る。 実施例 19 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(100mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(0.5ml)および無水ピリジン
(1.0ml)の混合物を6時間還流撹拌する。冷後溶
媒を減圧留去し、以下実施例1と同様に操作し
て、1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノール(48mg)を得る。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と、以下の通りである。 実施例 A:錠剤 1錠当り5mg及び20mgの活性成分を含有する錠
剤の処方例は次の通りである。 処方1−a 5mg錠 mg/錠 1−〔2−〔2−(3−iso −プロピリデンヒドラジノ−6 −ピリダジニルオキシ)エチル〕 フエノキシ〕−3 −iso−プロピルアミノ −2−プロパノール 5 乳糖 137.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロース カルシウム 10 タルク 2 ステアリン酸マグネシウム 1 200.0 処方1−b 20mg錠 mg/錠 1−〔2−〔2−(3−iso −プロピリデンヒドラジノ−6 −ピリダジニルオキシ)エチル〕 フエノキシ〕−3 −iso−プロピルアミノ −2−プロパノール 20 乳糖 122.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロース カルシウム 10 タルク 2 ステアリン酸マグネシウム 1 200.0 製造方法の詳細は以下の通りである。 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ールの結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを
加えて良く混合する。10%のでんぷんのりを上記
の混合粉体に加え、撹拌混合し、顆粒を製造す
る。乾燥後粒径840ミクロン前後に整粒し、これ
にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠する。 実施例 B:注射液 1−〔2−〔2−(3−iso −プロピリデンヒドラジノ−6 −ピリダジニルオキシ)エチル〕 フエノキシ〕−3−iso −プロピルアミノ−2 −プロパノール塩酸塩 5 mg p−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8mg 塩化ナトリウム 6.0mg 注射用蒸留水を加え全体を1mlとする。 製造方法の詳細は以下の通りである。 注射用蒸留水にp−ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に1−〔2−〔2−(3−iso−プ
ロピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキ
シ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルア
ミノ−2−プロパノール塩酸塩と塩化ナトリウム
を溶解させる。溶解後希水酸化ナトリウムを加え
PHを7.0付近に調整する。この溶液をメンブラン
フイルター(0.2ミクロン)で無菌過し、アン
プルに充てん熔封する。
断作用の測定を経口投与で行なつたところ、β
−遮断薬として市販されているプロプラノロー
ルに比較して、それぞれ約3倍及び約2倍の効
力が認められた。すなわち、本発明の化合物は
経口投与で特にすぐれたβ−遮断活性を示すこ
とがわかる。 (2) 血管拡張作用(降圧作用)の測定 1群3匹のラツトに被験化合物(0.1N塩酸
に溶解)1mg/Kgを静脈内投与し、血圧を経時
的に40分間記録した。その期間の血圧下降値の
最大値を決定する。その結果を下記第2表に示
す。 第2表 化合物 血圧降下作用 A 〓 B 〓 C 〓 D 〓 E + F + G + H 〓 I 〓 J 〓 +:15〜24mmHgの血圧降下、 〓:25〜34mmHgの血圧降下、 〓:35〜45mmHgの血圧降下。 (3) 毒性 さらに、本発明の前記化合物Iは、毒性が極
めて少なく、例えば、ddy系マウス(雄:19〜
22g)を1群6匹とし、被験化合物を0.1N−
塩酸溶液に溶解させて各投与量でゾンデにより
経口投与し、72時間観察した。その結果、化合
物IのLD50値は>250mg/Kgであつた。なお、
フタラジン系降圧剤として市販されているヒド
ラジンのLD50値は160mg/Kg(信頼限界:147
〜174mg/Kg)であつた。 かくして、本発明の式()で表わされる化
合物、殊に前記式(I−b)で表わされる好適
な化合物は、β−遮断作用と血管拡張作用とを
同時に有する降圧剤として、人間その他の温血
動物に対する治療、措置のために、経口又は非
経口投与(例えば筋注、静注、皮下投与、直腸
投与、舌下投与など)することができる。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、
経口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤
することができる。例えば、本発明の化合物
は、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化
剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、
香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤する
ことができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
(例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠な
ど)、半固体形態(例えば坐剤など)及び液体
形態(注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプなど)
のいずれかの製剤形態に調製することができ
る。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、p−ヒドロキシ安息香酸アルキルエス
テル、シロツプ、エタノール、プロピレングリ
コール、ワセリン、カーボワツクス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナ
トリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤は
また、治療学的に有用な他の薬剤を含有するこ
ともできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量は
その剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半
固体形態の場合には5〜100重量%の濃度で、
そして液体形態の場合には0.1〜10重量%の濃
度で該活性化合物を含有していることが望まし
い。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間
をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、
医者の診断等により広範に変えることができる
が、一般に1日当り、0.02〜30mg/Kg、好適に
は0.05〜10mg/Kgとすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断
に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は
上限よりも多い量を投与することももちろん可
能である。上記投与量は1日1回又は数回に分
けて投与することができる。 以下実施例及び参考例により本発明をさらに説
明する。 尚、実施例中温度はいずれも摂氏度であり、
NMRの測定はテトラメチルシランを内部標準と
して用い、特記しないかぎり重クロロホルム溶液
中で行なつた。 実施例 1 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(7.75g)、ヒド
ラジンヒドラート(78ml)およびエタノール(39
ml)の混合物を5時間撹拌還流後常温まで冷却
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
2回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去する。残留分にトルエン(約20ml)を加え
再び減圧濃縮して得られた油状物(7.2g)にア
セトンを加えて放置する。析出した結晶をアセト
ンから再結晶して、1−〔2−〔2−(3−iso−プ
ロピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキ
シ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルア
ミノ−2−プロパノール(mp126〜128゜)を得
る。NMR δ;1.05(6H、二重線、J=6Hz)、
1.90(3H、一重線)、2.00(3H、一重線)、2.5〜
3.3(5H、多重線)、3.10(2H、三重線、J=7
Hz)、4.02(3H、巾の広い一重線)、4.61(2H、
三重線、J=7Hz)6.85(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.50(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.4
(4H、多重線)。MSm/e401(M+)。 実施例 2 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブ
チルアミノ−2−プロパノール(600mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(6ml)およびエタノール(3
ml)の混合物を5時間還流する。溶媒を減圧留去
後、残留物にアセトンを加え放置する。再び減圧
濃縮後クロロホルムに溶解し、飽和炭酸カリウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去する。残留物は薄層クロマトグラフイー
〔シリカゲル(メルクGF254);クロロホルム:
メタノール=17:3〕で分離し、アセトンから再
結晶して1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデン
ヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プ
ロパノール(157mg、mp113〜115゜)を得る。
NMR δ;1.09(9H、一重線)、1.90(3H、一重
線)、2.00(3H、一重線)、2.6〜3.3(5H、多重
線)、3.12(2H、三重線、J=7Hz)、4.03
(3H、巾の広い一重線)、4.61(2H、三重線、J
=7Hz)、6.85(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.50
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.7〜7.4(4H、多重
線)。MSm/e415(M+)。 実施例 3 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−(3,4−
ジメトキシフエネチル)アミノ−2−プロパノー
ル(150mg)、ヒドラジンヒドラート(2ml)およ
びエタノール(1ml)の混合物を実施例1と同様
に操作する。油状生成物を薄層クロマトグラフイ
ー(クロロホルム:メタノール=10:1)で分離
精製し、1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデン
ヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−(3,4−ジメトキシフエネチ
ル)アミノ−2−プロパノール塩酸塩(25mg)を
得る。NMR δ;1.98(3H、一重線)、2.07
(3H、一重線)、2.3〜3.9(8H、多重線)、3.76
(6H、巾の広い一重線)、3.90〜4.15(2H、多重
線)、4.15〜5.10(3H、多重線)、6.6〜7.4
(10H、多重線)、7.63(1H、二重線、J=9.5
Hz)。MSm/e523(M+)。 実施例 4 1−〔3−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(203mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(2ml)およびエタノール(1
ml)の混合物を5時間還流する。溶媒を減圧留去
後、残留物をアセトン(10ml)に溶解し30分室温
で放置する。溶媒を減圧留去後、薄層クロマトグ
ラフイー〔シリカゲル(メルクGS254);クロロ
ホルム:メタノール=7:1〕で分離して淡黄色
粉末(90mg)を得る。 このものをクロロホルムに溶解し、飽和炭酸カ
リウム水溶液で洗つた後溶媒を留去する。残留物
をアセトン−エーテルより再結晶して、1−〔3
−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(43mg、mp103〜105゜)を得る。NMR δ;
1.07(6H、二重線、J=6Hz)、1.90(3H、一重
線)、2.01(3H、一重線)、2.5〜3.3(5H、多重
線)、3.06(2H、三重線、J=7Hz)、3.98
(3H、巾の広い一重線)、4.59(2H、三重線、J
=7Hz)、6.85(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.50
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.4(4H、多重
線)。MSm/e401(M+)。 実施例 5 1−〔4−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(183mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(2ml)およびエタノール(1
ml)の混合物を実施例4と同様に操作し、1−
〔4−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−
6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕
−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(49mg、mp116〜119゜)を得る。NMR δ;
1.07(6H、二重線、J=6Hz)、1.90(3H、一重
線)、2.01(3H、一重線)、2.2〜3.2(5H、多重
線)、3.03(2H、三重線、J=7Hz)3.97(3H、
巾の広い一重線)、4.58(2H、三重線、J=7
Hz)、6.84(2H、二重線、J=8Hz)、6.85
(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.18(2H、二重線、
J=8Hz)、7.5(1H、二重線、J=9.5Hz)。
MSm/e401(M+)。 実施例 6 1−〔2−〔3−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−iso−プ
ロピルアミノ−2−プロパノール(293mg)、ヒド
ラジンヒドラート(3ml)およびエタノール
(1.5ml)の混合物を実施例1と同様に操作する。
結晶性残留物をアセトン−エーテルより再結晶し
て、1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フ
エノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロ
パノール(49mg、mp135.6〜137.5゜)を得る。
NMR δ;1.08(6H、二重線、J=6Hz)、1.91
(3H、一重線)、2.01(3H、一重線)、1.8〜2.4
(2H、多重線)、2.4〜3.7(6H、多重線)、4.01
(3H、巾の広い一重線)、4.40(2H、三重線、J
=6Hz)6.7〜7.4(5H、多重線)、7.52(1H、二
重線、J=9.5Hz)。MSm/e415(M+)。 実施例 7 1−〔2−〔4−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(190mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(4ml)およびエタノール(2
ml)の混合物を実施例3と同様に操作して、1−
〔2−〔4−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−
6−ピリダジニルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕
−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(98mg)を得る。NMR δ;1.43(6H、二重線、
J=6Hz)、1.5〜2.0(4H、多重線)、1.98(3H、
一重線)、2.06(3H、一重線)、2.3〜2.9(3H、多
重線)、2.95〜3.75(3H、多重線)、3.8〜4.2
(2H、多重線)、4.2〜4.8(3H、多重線)、6.4〜
7.4(7H、多重線)、7.61(1H、二重線、J=9.5
Hz)。MSm/e429(M+)。 実施例 8 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)−2−メチルエチル〕フエノキシ〕−3
−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール(156
mg)、ヒドラジンヒドラート(2ml)およびエタ
ノール(1ml)の混合物を実施例4と同様に操作
する。得られた淡黄色粉末(30mg)をメタノール
に溶解し、塩化水素−エーテル溶液で処理して、
1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジ
ノ−6−ピリダジニルオキシ)−2−メチルエチ
ル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール塩酸塩(32mg)を得る。NMR
(重メタノール)δ;1.42(9H、二重線、J=6
Hz)、2.16(3H、一重線)、2.19(3H、一重線)、
3.07(2H、二重線、J=6Hz)、2.8〜3.8(3H、
多重線)、3.9〜4.2(2H、多重線)、4.2〜4.6
(1H、多重線)、5.1〜5.7(1H、多重線)、6.7〜
7.4(4H、多重線)、7.39(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.76(1H、二重線、J=9.5Hz)。MSm/
e415(M+)。 実施例 9 1−〔2−メチル−4−〔2−(3−クロロ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(290mg)、ヒドラジンヒドラート(6ml)および
エタノール(6ml)の混合物を実施例4と同様に
操作して、1−〔2−メチル−4−〔2−(3−iso
−プロピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオ
キシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピル
アミノ−2−プロパノール塩酸塩(68mg、
mp160.0〜167.0゜)を得る。 NMR δ;1.45(6H、二重線、J=6Hz)、
2.00(3H、一重線)、2.04(3H、一重線)、1.18
(3H、一重線)、2.80〜3.60(4H、多重線)、2.98
(2H、三重線、J=7Hz)、3.85〜4.20(2H、多
重線)、4.30〜4.80(1H、多重線)、4.51(2H、三
重線、J=7Hz)、6.30〜7.18(6H、多重線)、
6.85(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.52(1H、二重
線、J=9.5Hz)。MSm/e415(M+)。 実施例 10 1−〔2−メチル−4−〔2−(3−クロロ−6
−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノールを用
いて実施例1と同様に操作し、1−〔2−メチル
−4−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ
−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキ
シ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノー
ル塩酸塩(50mg)を得る。NMR δ;1.47
(9H、一重線)、2.01(6H、一重線)、2.17(3H、
一重線)、2.79〜3.49(3H、多重線)、2.98(2H、
三重線、J=7Hz)、3.79〜4.19(2H、多重線)、
4.29〜4.74(1H、多重線)、4.49(2H、三重線、
J=7Hz)、6.85(1H、二重線、J=9.5Hz)、
6.59〜7.59(6H、多重線)、7.53(1H、二重線、
J=9.5Hz)。MSm/e429(M+)。 実施例 11 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール塩酸塩(37mg)および1N−塩酸(3ml)の
混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留
去する。この操作を数回繰り返して得られた残留
物をエタノール−エーテルより結晶化し、1−
〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダジニル
オキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピ
ルアミノ−2−プロパノール塩酸塩を得る。
NMR(重水)δ;1.43(6H、二重線、J=6
Hz)、2.9〜3.8(3H、多重線)、3.20(2H、三重
線、J=6Hz)、4.0〜4.3(2H、多重線)、4.2〜
4.7(1H、多重線)、4.59(2H、三重線、J=6
Hz)、6.85〜7.50(4H、多重線)、732(1H、二重
線、J=9.5Hz)、7.50(1H、二重線、J=9.5
Hz)。MSm/e361(M+)。 実施例 12 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−tert−ブチルアミノ−2−プロパノ
ール(83mg)および1N−塩酸(3ml)の混合物
を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去す
る。この操作を数回繰り返して得られた残留物を
エタノール−エーテルにより結晶化して、1−
〔2−〔2−(3−ヒドラジノ−6−ピリダジニル
オキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチ
ルアミノ−2−プロパノール塩酸塩(88mg)を得
る。NMR(重水)δ;1.52(9H、一重線)、3.0
〜3.5(2H、多重線)、3.21(2H、三重線、J=
6Hz)、4.0〜4.3(2H、多重線)、4.2〜4.8(1H、
多重線)、4.61(2H、三重線、J=6Hz)、6.85〜
7.50(4H、多重線)、7.38(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.59(1H、二重線、J=9.5Hz)。MSm/
e375(M+)。 実施例 13 1−〔2−〔3−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノールを用いて、実施例11と同様に操作し、1−
〔2−〔3−(3−ヒドラジノ−6−ピリダジニル
オキシ)プロピル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノールを得る。NMR
(重水)δ;1.43(6H、二重線、J=7Hz)、1.8
〜2.5(2H、多重線)、2.83(2H、三重線、J=
6Hz)、3.2〜3.9(3H、多重線)、4.0〜4.6(3H、
多重線)、4.32(2H、三重線、J=6Hz)、6.8〜
7.5(4H、多重線)、7.25(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.45(1H、二重線、J=9.5Hz)。MSm/
e375(M+)。 実施例 14 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(209mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(2ml)およびエタノール(1
ml)の混合物を5時間還流後、溶媒を減圧留去す
る。残留物にメチルエチルケトンを加え、30分間
室温放置する。以下実施例4と同様に操作して得
られた組生成物をアセトン−エーテルより再結晶
し、1−〔2−〔2−(3−(2−ブチリデン)ヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノール(32mg、mp130〜133゜)を得る。NMR
δ;1.05(6H、二重線、J=6Hz)、1.10(3H、
三重線、J=7Hz)、1.88(3H、一重線)、2.31
(2H、四重線)、2.6〜3.4(5H、多重線)、3.10
(2H、三重線、J=7Hz)、4.02(3H、巾の広い
一重線)、4.60(2H、三重線、J=7Hz)、6.86
(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.53(1H、二重線、
J=9.5Hz)、6.7〜7.4(4H、多重線)。MSm/
e415(M+)。 実施例 15 1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(202mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(2ml)およびエタノール(1
ml)の混合物を実施例4と同様に操作し、1−
〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−
6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕
−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
を得る。 参考例 1 (i) a 2−ヒドロキシフエネチルアルコール
(13.0g)、エピクロルヒドリン(52ml)およ
び炭酸カリウム(13.0g)の混合物を2時間
撹拌還流後不溶物を去する。液をベンゼ
ンで希釈し、水洗する。硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去する。残留分を減圧蒸留し
て、2−〔2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕エタノール(13.5g,bp158
〜160゜(1.1mmHg))を得る。NMR δ;
2.10(1H、巾の広い三重線、J=5Hz)、2.6
〜3.1(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重
線)、3.6〜4.4(4H、多重線)、6.7〜7.4
(4H、多重線)。 b 61%水素化ナトリウム(油性)(1.6g)の
ベンゼン(25ml)懸濁液に、2−〔2−(2,
3−エポキシプロポキシ)フエニル〕エタノ
ール(7.3g)のベンゼン(35ml)溶液を、
5〜10℃の水浴中、撹拌下、20分を要して滴
下する。引続き室温で15分間撹拌後3,6−
ジクロロピリダジン(5.1g)のベンゼン
(60ml)溶液を、10〜15℃の水浴中、撹拌
下、25分を要して滴下する。更に30分間室温
で撹拌後、3時間撹拌還流する。氷水を加え
た後10%硫酸で酸性とする。ベンゼン抽出
し、水、5%炭酸ナトリウム、水の順で洗
う。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
て、3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3−
エポキシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン(8.1g)を得る。NMR δ;2.7
〜3.0(2H、多重線)、3.18(2H、三重線、
J=7Hz)、3.2〜3.6(1H、多重線)、3.8〜
4.4(2H、多重線)、4.70(2H、三重線、J
=7Hz)、6.7〜7.5(6H、多重線)。 c 3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3−エ
ポキシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピ
リダジン(8.1g)、iso−プロピルアミン
(12ml)およびメタノール(32ml)の混合物
を1時間撹拌還流後、溶媒を減圧留去する。
残留分をベンゼンに溶解し、2%塩酸(25
ml)で4回抽出する。水層を合せ、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を5%炭酸
ナトリウムで洗う。炭酸カリウムで乾燥後、
溶媒を留去して、1−〔2−〔2−(3−クロ
ロ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プ
ロパノール(7.0g)を得る。NMR δ;
1.10(6H、二重線、J=6Hz)、2.5〜3.2
(5H、巾の広い一重線)、3.13(2H、三重
線、J=7Hz)、4.03(3H、巾の広い一重
線)、4.70(2H、三重線、J=7Hz)、6.90
(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.33(1H、二重
線、J=9.5Hz)、6.7〜7.4(4H、多重線)。 (ii) a 2−〔2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕エタノール(1.0g)、iso−
プロピルアミン(2ml)およびメタノール
(5ml)の混合物を1時間還流後、溶媒を減
圧留去して、1−〔2−(2−ヒドロキシエチ
ル)フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ
−2−プロパノール(1.1g)を得る。NMR
δ ;1.05(6H、二重線、J=7Hz)、2.5
〜3.2(8H、多重線)、3.78(2H、三重線、
J=7Hz)、3.97(3H、巾の広い一重線)、
6.7〜7.4(4H、多重線)。 b 61%水素化ナトリウム(油性)(88mg)の
ベンゼン(5ml)懸濁液に、1−〔2−(2−
ヒドロキシエチル)フエノキシ〕−3−isoプ
ロピルアミノ−2−プロパノール(506mg)
のベンゼン(10ml)溶液を5〜10℃の水浴
中、撹拌下、10分を要して滴下する。室温で
10分間撹拌後還流させ、その中に3,6−ジ
クロロピリダジン(298mg)のベンゼン(10
ml)溶液を10分を要して滴下する。更に2時
間還流後氷水を加える。以下(i)b)と同様の
抽出操作を行ない、1−〔2−〔2−(3−ク
ロロ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フ
エノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−
プロパノール(290mg)を得る。 (iii) a 2−〔2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕エタノール(600mg)、クロロ
ホルム(10ml)および濃塩酸(5ml)の混合
物を室温で1時間撹拌する。クロロホルム層
を分け取り、5%重炭酸ナトリウム、水の順
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去して、1−〔2−(2−ヒドロキシエチル)
フエノキシ〕−3−クロロ−2−プロパノー
ル(652mg)を得る。NMR δ;2.3〜3.2
(2H、巾の広い一重線)、2.90(2H、三重
線、J=6Hz)、3.69(2H、多重線)、3.80
(2H、三重線、J=6Hz)、4.10(3H、巾の
広い一重線)、6.7〜7.4(4H、多重線)。 b 61%水素化ナトリウム(油性)(98mg)の
ベンゼン(5ml)懸濁液に、1−〔2−(2−
ヒドロキシエチル)フエノキシ〕−3−クロ
ロ−2−プロパノール(210mg)のベンゼン
(3ml)溶液を5〜10℃の水浴中で滴下す
る。更に室温で15分間撹拌後、3,6−ジク
ロロピリダジン(136mg)のベンゼン(3
ml)溶液を滴下する。以下(i)bと同様に操作
して、3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3
−エポキシプロポキシ)フエニル〕エトキ
シ〕ピリダジンを得る。 (iv) a 3−クロロ−6−〔2−〔2−(2,3−
エポキシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン(120mg)を(iii)a)と同様に操作
して、1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピ
リダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−クロロ−2−プロパノール(132mg)を
得る。NMR δ;2.7〜3.4(1H、巾の広い
一重線)、3.12(2H、三重線、J=6Hz)、
3.78(2H、多重線)、4.17(3H、巾の広い一
重線)、4.69(2H、三重線、J=6Hz)、6.7
〜7.4(4H、多重線)、6.90(1H、二重線、
J=9.5Hz)、7.32(1H、二重線、J=9.5
Hz)。 b 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−
クロロ−2−プロパノール(100mg)、iso−
プロピルアミン(3ml)およびメタノール
(5ml)の混合物を12時間還流する。以下(i)
cと同様に操作して、1−〔2−〔2−(3−
クロロ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕
フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール(83mg)を得る。 参考例 2 参考例1(i)cのiso−プロピルアミンにかえて
tert−ブチルアミンを用いることにより1−〔2
−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニルオキシ)
エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチルアミノ
−2−プロパノールを得る。NMR δ;1.12
(9H、一重線)、2.5〜3.0(4H、多重線)、3.13
(2H、二重線、J=7Hz)、4.0(3H、巾の広い一
重線)、4.70(2H、三重線、J=7Hz)、6.6〜7.4
(6H、多重線)。 参考例 3 参考例1(i)cのiso−プロピルアミンにかえて
3,4−ジメトキシフエネチルアミンを用いるこ
とにより、1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピ
リダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−
(3,4−ジメトキシフエネチル)アミノ−2−
プロパノールを得る。NMR δ;2.5〜3.4
(10H、多重線)、3.82(6H、一重線)、3.9〜4.2
(3H、多重線)、4.68(2H、三重線、J=7Hz)、
6.6〜7.5(9H、多重線)。 参考例 4 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて3−ヒドロキシフエネチルアルコー
ルを用いることにより下記化合物を得る。 a 2−〔2−(2,3−エポキシプロポキシ)フ
エニル〕エタノール NMR δ;1.68(1H、三重線、J=6Hz)、
2.6〜3.0(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重
線)、3.6〜4.4(4H、多重線)、6.6〜7.4(4H、
多重線)。 b 3−クロロ−6−〔2−〔3−(2,3−エポ
キシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ;2.6〜3.0(2H、多重線)、3.08
(2H、三重線、J=7Hz)、3.1〜3.5(1H、多
重線)、3.7〜4.4(2H、多重線)、4.70(2H、三
重線、J=7Hz)、6.6〜7.5(6H、多重線)。 c 1−〔3−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジ
ニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール NMR δ;1.10(6H、二重線、J=6Hz)、
2.4〜3.2(5H、多重線)、3.08(2H、三重線、
J=7Hz)、3.97(3H、巾の広い一重線)、4.69
(2H、三重線、J=7Hz)、6.89(1H、二重
線、J=9.5Hz)、7.32(1H、二重線、J=9.5
Hz)、6.6〜7.4(H、多重線)。 参考例 5 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて4−ヒドロキシフエネチルアルコー
ルを用いることにより下記化合物を得る。 a 2−〔4−(2,3−エポキシプロポキシ)フ
エニル〕エタノール NMR δ;1.78(1H、一重線)、2.5〜3.0
(4H、多重線)、3.1〜3.5(1H、多重線)、3.5〜
4.4(4H、多重線)、6.82(2H、二重線、J=
9.0Hz)、7.11(2H、二重線、J=9.0Hz)。 b 3−クロロ−6−〔2−〔4−(2,3−エポ
キシプロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ;2.6〜3.0(2H、多重線)、3.06
(2H、三重線、J=7Hz)、3.2〜3.5(1H、多
重線)、3.7〜4.4(2H、多重線)、4.67(2H、三
重線、J=7Hz)、6.83(2H、二重線、J=9.0
Hz)、6.88(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.18
(2H、二重線、J=9.0Hz)、7.32(1H、二重
線、J=9.5Hz)。 c 1−〔4−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジ
ニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール NMR δ;1.09(6H、二重線、J=6Hz)、
2.4〜3.2(5H、多重線)、3.05(2H、三重線、
J=7Hz)、3.96(3H、巾の広い一重線)、4.65
(2H、三重線、J=7Hz)、6.82(2H、二重
線、J=9.0Hz)、6.88(1H、二重線、J=9.5
Hz)、7.18(2H、二重線、J=9.0Hz)、7.32
(1H、二重線、J=9.5Hz)。 参考例 6 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて3−(2−ヒドロキシフエニル)−1
−プロパノールを用いて、1−〔2−〔3−(3−
クロロ−6−ピリダジニルオキシ)プロピル〕フ
エノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロ
パノールを得る。NMR δ;1.10(6H、二重
線、J=6Hz)、2.10(2H、五重線、J=7
Hz)、2.5〜3.2(7H、多重線)、3.99(3H、巾の広
い一重線)、4.48(2H、三重線、J=7Hz)、6.90
(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.31(1H、二重線、
J=9.5Hz)、6.6〜7.4(4H、多重線)。 参考例 7 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて4−(2−ヒドロキシフエニル)−1
−ブタノールを用い下記化合物を得る。 a 4−〔2−(2,3−エポキシプロポキシ)フ
エニル〕−1−ブタノール NMR δ;1.4〜2.1(5H、多重線)、2.4〜3.0
(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重線)、3.5〜
4.4(4H、多重線)、6.6〜7.4(4H、多重線)。 b 3−クロロ−6−〔4−〔2−(2,3−エポ
キシプロポキシ)フエニル〕ブトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ;1.6〜2.0(4H、多重線)、2.5〜3.1
(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重線)、3.8〜
4.4(2H、多重線)、4.50(2H、三重線、J=
7Hz)、6.92(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.33
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.7〜7.4(4H、多
重線)。 c 1−〔2−〔4−(3−クロロ−6−ピリダジ
ニルオキシ)ブチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール NMR δ;1.08(6H、二重線、J=6Hz)、
1.5〜2.1(4H、多重線)、2.3〜3.1(7H、多重
線)、4.00(3H、巾の広い一重線)、4.50
(2H、三重線、J=6Hz)、6.92(1H、二重
線、J=9.5Hz)、7.32(1H、二重線、J=9.5
Hz)、6.7〜7.4(4H、多重線)。 参考例 8 参考例1(i)の2−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて1−(2−ヒドロキシフエニル)−2
−プロパノールを用いることにより、3−クロロ
−6−〔2−〔2−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕−1−メチルエトキシ〕ピリダジ
ン NMR δ;1.38(3H、二重線、J=6Hz)、2.6
〜3.2(4H、多重線)、3.2〜3.5(1H、多重線)、
3.7〜4.4(2H、多重線)、5.71(1H、四重線、J
=6Hz)、6.83(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.28
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.4(4H、多重
線)、および1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピ
リダジニルオキシ)−2−メチルエチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ール NMR δ;1.12(6H、二重線、J=6Hz)、1.32
(3H、二重線、J=6Hz)、2.3〜3.7(7H、多重
線)、3.8〜4.3(3H、多重線)、5.5〜6.1(1H、多
重線)、6.88(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.31
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.4(4H、多重
線)、を得る。 参考例 9 a 4−ヒドロキシフエネチルアルコール(1.55
g)、パラホルムアルデヒド(332mg)、40%ジ
メチルアミン水溶液(1.2g)およびエタノー
ル(10ml)の混合物を3時間還流する。溶媒を
減圧留去後、残留物を10%塩酸水溶液(20ml)
に溶解し、エーテルで抽出する。水層を炭酸カ
リウムで飽和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗い、炭酸カリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去する。得られた油状物を酢酸エチル(10
ml)に溶解し、フロリジルカラムクロマト(60
〜100mesh,75g;酢酸エチルで溶出)で精製
し、3−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキ
シフエネチルアルコール(1.55g)を得る。
NMR δ;2.33(6H、一重線)、2.75(2H、三
重線、J=6Hz)、3.58(2H、一重線)、3.78
(2H、三重線、J=6Hz)、4.48〜4.88(2H、
多重線)、6.66〜7.08(3H、多重線)。 b 3−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキシ
フエネチルアルコール(1.55g)、10%パラジ
ウム−炭素(0.5g)およびエタノール(50
ml)で常温、常圧下20時間接触水素添加を行な
う。パラジウム−炭素を去し、溶媒を減圧留
去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、10%塩
酸水溶液、飽和食塩水の順で洗い、炭酸カリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。折出した結
晶をエーテル−n−ヘキサンより再結晶して、
3−メチル−4−ヒドロキシフエネチルアルコ
ール(630mg、mp86.4〜86.7゜)を得る。NMR
δ;2.23(4H、一重線)、2.75(2H、三重
線、J=6Hz)、3.80(3H、巾の広い三重線、
J=6Hz)、6.55〜7.00(3H、多重線)。 c 3−メチル−4−ヒドロキシフエネチルアル
コール(630mg)、炭酸カリウム(1.0g)およ
びエピクロルヒドリン(20ml)の混合物を1時
間30分還流する。不溶物を去し、エピクロル
ヒドリンを減圧留去して、2−〔3−メチル−
4−(2,3−エポキシプロポキシ)フエニ
ル〕エタノール(710mg)を得る。NMR δ;
2.24(3H、一重線)、2.49〜2.99(4H、多重
線)、3.04〜3.44(1H、多重線)、3.49〜4.19
(5H、多重線)、6.62〜7.09(3H、多重線)。 d 61%水素化ナトリウム(油性)(188mg)を乾
燥ベンゼン(7ml)に懸濁させ、これに2−
〔3−メチル−4−(2,3−エポキシプロポキ
シ)フエニル〕エタノール(790mg)を乾燥ベ
ンゼン(6ml)に溶解したものを撹拌下15゜〜
20℃で30分を要して滴下し、さらに同温度で1
時間撹拌する。次いでこれに3,6−ジクロロ
ピリダジン(514mg)を15゜〜20℃で加えた後
2時間30分還流する。不溶物を去し、水を加
えて抽出する。水層をベンゼンで抽出し、水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して得
た油状物を薄層クロマトグラフイー〔シリカゲ
ル(メルクGF254);ベンゼン:ジクロルメタ
ン=6:5〕で分離し、ジクロルメタン−n−
ヘキサンより再結晶して、3−クロロ−6−
〔2−〔3−メチル−4−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジン
(520mg)mp65.4〜66.5゜)を得る。NMR
δ;2.25(3H、一重線)、2.65〜3.20(4H、多
重線)、3.25〜3.50(1H、多重線)、3.72〜4.40
(2H、多重線)、4.66(2H、三重線、J=7
Hz)、6.70(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.80〜
7.15(3H、多重線)、7.32(1H、二重線、J=
9.5Hz)。 e 3−クロロ−6−〔2−〔3−メチル−4−
(2,3−エポキシプロポキシ)フエニル〕エ
トキシ〕ピリダジン(50mg)、iso−プロピルア
ミン(3ml)およびメタノール(3ml)の混合
物を1時間還流後、溶媒を減圧留去して、ジク
ロルメタン−n−ヘキサンより再結晶して、1
−〔2−メチル−4−〔2−(3−クロロ−6−
ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−
3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノール
(50mg、mp94.0〜95.3゜)を得る。NMR δ;
1.06(6H、二重線、J=6Hz)、2.22(3H、一
重線)、2.51〜3.21(5H、多重線)、3.31〜3.71
(2H、巾の広い一重線)、3.71〜4.21(3H、巾
の広い一重線)、4.66(2H、三重線、J=7
Hz)、6.88(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.89〜
7.15(3H、巾の広い一重線)、7.33(1H、二重
線、J=9.5Hz)。 参考例 10 参考例9のiso−プロピルアミンにかえてtert−
ブチルアミンを用いることにより、1−〔2−メ
チル−4−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニル
オキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−tert−ブチ
ルアミノ−2−プロパノール(150mg)を得る。
NMR δ;1.18(9H、一重線)、2.00(2H、一重
線)、2.21(3H、一重線)、2.65〜3.17(4H、多重
線)、3.90〜4.02(3H、巾の広い一重線)、4.65
(2H、三重線、J=7Hz)、6.87(1H、二重線、
J=9.5Hz)、6.93〜7.10(3H、多重線)、7.32
(1H、二重線、J=9.5Hz)。 参考例 11 参考例1(i)bの3,6−ジクロロピリダジンに
かえて、3,6−ジブロモピリダジンを用いるこ
とにより、 3−ブロモ−6−〔2−〔2−(2,3−エポキシ
プロポキシ)フエニル〕エトキシ〕ピリダジン NMR δ;2.5〜3.0(2H、多重線)、3.17(2H、
三重線、J=7Hz)、3.2〜3.5(1H、多重線)、
3.6〜4.4(2H、多重線)、4.68(2H、三重線、J
=7Hz)、6.80(1H、二重線、J=9.5Hz)、7.42
(1H、二重線、J=9.5Hz)、6.6〜7.5(4H、多重
線)、および1−〔2−〔2−(3−ブロモ−6−ピ
リダジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−
iso−プロピルアミノ−2−プロパノール NMR δ;1.06(6H、二重線、J=6Hz)、2.5
〜3.3(5H、多重線)、3.12(2H、三重線、J=
7Hz)、4.02(3H、巾の広い一重線)、4.68
(2H、三重線、J=7Hz)、6.80(1H、二重線、
J=9.5Hz)、7.43(1H、二重線、J=9.5Hz)、
6.7〜7.4(4H、多重線)、 を得る。 実施例 16 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(2.0g)、無水ヒ
ドラジン(20ml)およびエタノール(1ml)の混
合物を1時間30分撹拌還流後、実施例2と同様に
処理して、1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデ
ンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチ
ル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2
−プロパノール(520mg)を得る。 実施例 17 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(1.0g)と無水
ヒドラジン(15ml)の混合物を110℃3時間撹拌
後、実施例2と同様に操作して、1−〔2−〔2−
(3−iso−プロピリデンヒドラジノ−6−ピリダ
ジニルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−
プロピルアミノ−2−プロパノール(340mg)を
得る。 実施例 18 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(98mg)およびヒ
ドラジンヒドラート(1.5ml)の混合物を110゜で
3時間加熱する。冷後クロロホルムで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥、過、溶媒を減圧留去す
る。得られた残留物を実施例4と同様に操作し
て、1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノール(34mg)を得る。 実施例 19 1−〔2−〔2−(3−クロロ−6−ピリダジニ
ルオキシ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロ
ピルアミノ−2−プロパノール(100mg)、ヒドラ
ジンヒドラート(0.5ml)および無水ピリジン
(1.0ml)の混合物を6時間還流撹拌する。冷後溶
媒を減圧留去し、以下実施例1と同様に操作し
て、1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエ
ノキシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパ
ノール(48mg)を得る。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と、以下の通りである。 実施例 A:錠剤 1錠当り5mg及び20mgの活性成分を含有する錠
剤の処方例は次の通りである。 処方1−a 5mg錠 mg/錠 1−〔2−〔2−(3−iso −プロピリデンヒドラジノ−6 −ピリダジニルオキシ)エチル〕 フエノキシ〕−3 −iso−プロピルアミノ −2−プロパノール 5 乳糖 137.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロース カルシウム 10 タルク 2 ステアリン酸マグネシウム 1 200.0 処方1−b 20mg錠 mg/錠 1−〔2−〔2−(3−iso −プロピリデンヒドラジノ−6 −ピリダジニルオキシ)エチル〕 フエノキシ〕−3 −iso−プロピルアミノ −2−プロパノール 20 乳糖 122.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロース カルシウム 10 タルク 2 ステアリン酸マグネシウム 1 200.0 製造方法の詳細は以下の通りである。 1−〔2−〔2−(3−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−6−ピリダジニルオキシ)エチル〕フエノ
キシ〕−3−iso−プロピルアミノ−2−プロパノ
ールの結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを
加えて良く混合する。10%のでんぷんのりを上記
の混合粉体に加え、撹拌混合し、顆粒を製造す
る。乾燥後粒径840ミクロン前後に整粒し、これ
にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠する。 実施例 B:注射液 1−〔2−〔2−(3−iso −プロピリデンヒドラジノ−6 −ピリダジニルオキシ)エチル〕 フエノキシ〕−3−iso −プロピルアミノ−2 −プロパノール塩酸塩 5 mg p−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8mg 塩化ナトリウム 6.0mg 注射用蒸留水を加え全体を1mlとする。 製造方法の詳細は以下の通りである。 注射用蒸留水にp−ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に1−〔2−〔2−(3−iso−プ
ロピリデンヒドラジノ−6−ピリダジニルオキ
シ)エチル〕フエノキシ〕−3−iso−プロピルア
ミノ−2−プロパノール塩酸塩と塩化ナトリウム
を溶解させる。溶解後希水酸化ナトリウムを加え
PHを7.0付近に調整する。この溶液をメンブラン
フイルター(0.2ミクロン)で無菌過し、アン
プルに充てん熔封する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 式中、 Rは水素原子又はメチル基を表わし; Xは−CH2−CH2−,−CH2−CH2−CH2−,
【式】又は−CH2−CH2−CH2−CH2− を表わし; Yは−NH2又は【式】を表わし、 ここで、R1及びR2はそれぞれ炭素原子数1〜
4個のアルキル基を表わし; Zは炭素原子数3もしくは4個の分岐鎖状アル
キル又は3,4−ジメトキシフエネチル基を表わ
し; 基【式】はベンゼン核の2 −,3−又は4−位のいずれかに結合している、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体及
びその塩。 2 基【式】がベンゼン核の 2位に結合している特許請求の範囲第1項記載の
ヒドラジノピリダジノール誘導体及びその塩。 3 Zがiso−プロピル、tert−ブチル又は3,4
−ジメトキシフエネチル基を表わす特許請求の範
囲第1又は2項記載のヒドラジノピリダジノール
誘導体及びその塩。 4 式 式中、 X1は−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−
を表わし; Y1は−NH2,【式】又は 【式】を表わし; Z1はiso−プロピル又はtert−ブチル基を表わ
す、 で表わされる特許請求の範囲第1〜3項のいずれ
かに記載のヒドラジノピリダジノール誘導体及び
その塩。 5 式 式中、 Rは水素原子又はメチル基を表わし; Xは−CH2−CH2−,−CH2−CH2−CH2−,
【式】又は−CH2−CH2−CH2−CH2− を表わし; Zは炭素原子数3もしくは4個の分岐鎖状アル
キル又は3,4−ジメトキシフエネチル基を表わ
し; Aはハロゲン原子であり; 基【式】はベンゼン核の2−, 3−又は4−位のいずれかに結合している、で表
わされる化合物をヒドラジン又はその水和物と反
応させ、次いで必要に応じて得られる式 式中、 R,X及びZは前記の意味を有し; 基【式】はベンゼン核の 2−,3−又は4−位のいずれかに結合してい
る、 で表わされる化合物を式 式中、R1及びR2はそれぞれ炭素原子数1〜4
個のアルキル基を表わす、 で表わされるケトンと反応させ、さらに必要に応
じて反応生成物を塩に変えることを特徴とする式 式中、 R,X及びZは前記の意味を有し; Yは−NH2又は【式】を表わし、 ここで、R1及びR2は前記の意味を有し; 基【式】はベンゼン核の2 −,3−又は4−位のいずれかに結合している、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体及
びその塩の製造方法。 6 式 式中、 Rは水素原子又はメチル基を表わし; Xは−CH2−CH2−,−CH2−CH2−CH2−,
【式】又は−CH2−CH2−CH2−CH2− を表わし; Yは−NH2又は【式】を表わし、 ここで、R1及びR2はそれぞれ炭素原子数1〜
4個のアルキル基を表わし; Zは炭素原子数3もしくは4個の分岐鎖状アル
キル基を表わし; 基【式】はベンゼン核の2 −,3−又は4−位のいずれかに結合している、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体及
びその塩を有効成分とする降圧剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7373780A JPS56169675A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Hydrazinopyridazinol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7373780A JPS56169675A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Hydrazinopyridazinol derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS56169675A JPS56169675A (en) | 1981-12-26 |
JPS6245866B2 true JPS6245866B2 (ja) | 1987-09-29 |
Family
ID=13526842
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7373780A Granted JPS56169675A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Hydrazinopyridazinol derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS56169675A (ja) |
-
1980
- 1980-06-03 JP JP7373780A patent/JPS56169675A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS56169675A (en) | 1981-12-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0165131B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀 유도체 | |
JPH04234362A (ja) | ピペリジルエーテル類及びチオエーテル類を含むコレステロール生合成の抑制剤及び菌類感染症治療剤 | |
SK283461B6 (sk) | Deriváty oxadiazolu a tiadiazolu, ich použitie, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické kompozície na ich báze | |
US4843072A (en) | Antihypertensive pyridazinone aminoisopropanol derivatives | |
JPS625912B2 (ja) | ||
RU2161613C2 (ru) | Арилалкилтиадиазиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
US5082844A (en) | Pyridazinone derivatives | |
HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
EP0579059B1 (en) | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same | |
JPH0153248B2 (ja) | ||
NO303013B1 (no) | Tiadiazinonderivater, farmas÷ytiske preparater som inneholder minst ett av derivatene, samt anvendelse av derivater til fremstilling av legemidler | |
US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
US4716161A (en) | Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts | |
JPS6245866B2 (ja) | ||
JPH05271208A (ja) | 1,4‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
JPH0578554B2 (ja) | ||
EP0038298B1 (en) | Isoxazolyl indolamines | |
JPH0340025B2 (ja) | ||
EP0505481A1 (en) | 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles | |
US3850947A (en) | 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
US5034392A (en) | 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines | |
US3959476A (en) | Antihypertensive substituted triazoles | |
JP4017214B2 (ja) | 5−フェニル−3−ピリダジノン誘導体 | |
JP2931635B2 (ja) | ピリダジノン化合物 | |
JPS6245865B2 (ja) |