JPS6245866B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なヒドラジノピリダジノール誘導
体に関し、さらに詳しくは、下記式（） 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし；Ｘ
は−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH₂−，

【式】又は−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− を表わし； Ｙは−NH₂又は

【式】を表わし、ここ で、R₁及びR₂はそれぞれ炭素原子数１〜４個の
アルキル基を表わし；Ｚは炭素原子数３もしくは
４個の分岐鎖状アルキル又は３，４−ジメトキシ
フエネチル基を表わし； 基

【式】はベンゼン核の２ −，３−又は４−位のいずれかに結合している、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体及
びその塩、その製造方法、並びに上記式（）の
ヒドラジノピリダジノール誘導体又はその塩を有
効成分とする降圧剤に関する。 従来から降圧作用を有する化合物は多数提案さ
れているが、従来降圧剤として繁用されている血
管拡張剤は一般に確実な降圧作用を有するが、頻
脈を伴うという欠点がある。一方、交感神経β−
受容体遮断（以下β−遮断と呼ぶ）剤も降圧剤と
して使用されており、頻脈を伴わないという利点
はあるが、その降圧作用は遅効性で且つその作用
も弱いという難点がある。従つて、高血圧症患者
の治療処置に際して、血管拡張剤及びβ−遮断剤
のそれぞれ単独適用では充分な効果は期待でき
ず、従来の臨床治療においては、血管拡張剤とβ
−遮断剤とを平行投与するのが屡々行われている
が、この平行投与は患者にとつては煩雑であり、
薬物投与上好ましいことではない。 そのため、従来から血管拡張性降圧剤の利点と
β−遮断性降圧剤の利点を兼備した降圧剤の開発
が要望されており、最近に至つて、β−遮断作用
と血管拡張作用の両作用を併有した降圧剤である
と示唆した文献も二、三発表されてはいる〔例え
ば特開昭51−13782号公報、特開昭54−32489号公
報等参照〕が、これら文献においては、上記両作
用を有することを裏付ける資料は乏しいか、或い
はβ−遮断作用及び血管拡張作用を同時に有する
ことが確認されていてもそれらの活性は非常に弱
いのが現状である。 ところが、本発明において、前記式（）で表
わされるヒドラジノピリダジノール誘導体は、い
ずれも優れた血管拡張作用を有しており、しかも
少数の例外を除き、大部分のものは後述する薬理
データに示す通り、優れたβ−遮断作用及び血管
拡張作用の両作用を同時に兼備しており、降圧剤
として極めて適していることが見い出された。 前記式（）において、記号R₁及びR₂によつ
て表わされる炭素原子数１〜４個のアルキル基
は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれのものであつて
もよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくは
iso−プロピル、ｎ−，iso−，sec−もしくはtert
−ブチル基が挙げられ、中でもメチル及びエチル
基が適している。 一方、記号Ｚによつて表わされる炭素原子数３
もしくは４個の分岐鎖状アルキル基としては、
iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル及び
tert−ブチル基が包含され、中でもiso−プロピル
及びtert−ブチル基が好適である。 前記（）においてベンゼン核に結合している
ヒドラジノピリダジニルオキシアルキル基

【式】は、該ベンゼン核の ２−，３−又は４−位（ただし、置換アミノヒド
ロキシプロポキシ基

【式】が結合している炭 素原子を１−位とする）のいずれかの炭素原子に
結合していることができるが、薬効の面から言え
ば、中でも２−位、すなわち上記置換アミノヒド
ロキシプロポキシ基に対してオルト位に置換して
いることが好ましい。 しかして、本発明により提供される前記式
（）のヒドラジノピリダジノール誘導体の好適
な群は、 下記式（−ａ） 式中、Ｒ，Ｘ，Ｙ及びＺは前記の意味を有す
る、 で表わされるものである。 本発明により提供される前記式（）のヒドラ
ジノピリダジノール誘導体の他の好適な群は、Ｚ
がiso−プロピル、tert−ブチル基又は３，４−ジ
メトキシフエネチル基を表わす場合の式（）の
化合物である。 上記式（−ａ）において、Ｒが水素原子を表
わし、Ｘが−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH₂−
CH₂−を表わし、Ｙが−NH₂，

【式】又 は

【式】を表わし、Ｚがiso−プロピル 又はtert−ブチル基を表わす場合の化合物、すな
わち下記式（−ｂ） 式中、X₁は−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH₂−
CH₂−を表わし； Y₁は−NH₂，

【式】又は

【式】を表わし； Z₁はiso−プロピル又はtert−ブチル基を表わ
す、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体
は、β−遮断作用及び血管拡張作用共に非常に強
く、本発明において特に好適な群の化合物であ
る。 かくして、本発明により提供される前記一般式
（）、（−ａ）又は（−ｂ）によつて表わさ
れるヒドラジノピリダジノール誘導体の代表例を
示せば次のとおりである。 １−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノ
ール、 １−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−tert−ブチルアミノ−２−プロパノ
ール、 １−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−（３，４−ジメトキシフエネチル）ア
ミノ−２−プロパノール、 １−〔６−メチル−２−（３−iso−プロピリデ
ンヒドラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチ
ル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２
−プロパノール、 １−〔３−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノ
ール、 １−〔３−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−tert−ブチルアミノ−２−プロパノ
ール、 １−〔４−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノ
ール、 １−〔２−メチル−４−〔２−（３−iso−プロピ
リデンヒドラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エ
チル〕フエノキシ〕−３−tert−ブチルアミノ−
２−プロパノール、 １−〔２−〔３−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）プロピル〕フエ
ノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパ
ノール、 １−〔２−〔３−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）プロピル〕フエ
ノキシ〕−３−tert−ブチルアミノ−２−プロパ
ノール、 １−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）−２−メチルエ
チル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−
２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）−２−メチルエ
チル〕フエノキシ〕−３−tert−ブチルアミノ−
２−プロパノール、 １−〔２−〔４−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）ブチル〕フエノ
キシ〕−３−tert−ブチルアミノ−２−プロパノ
ール、 １−〔２−〔２−（３−ヒドラジノ−６−ピリダ
ジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−
プロピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−ヒドラジノ−６−ピリダ
ジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−tert
−ブチルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−ヒドラジノ−６−ピリダ
ジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−（３，
４−ジメトキシフエネチル）アミノ−２−プロパ
ノール、 １−〔２−〔３−（３−ヒドラジノ−６−ピリダ
ジニルオキシ）プロピル〕フエノキシ〕−３−
tert−ブチルアミノ−２−プロパノール、 １−〔４−〔２−（３−ヒドラジノ−６−ピリダ
ジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−
プロピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−（２−ブチリデン）ヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノ
ール等。 本発明によれば上記した如きヒドラジノピリダ
ジノール誘導体の酸付加塩もまた提供される。前
記式（）で表わされる化合物の酸付加塩として
は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸；並びに酢酸、プロピオン
酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有機酸との塩が
挙げられ、中でも製薬学的に許容し得る酸付加塩
が有利である。 本発明に従えば、前記式（）で表わされるヒ
ドラジノピリダジノール誘導体又はその塩は、下
記式（） 式中、Ｒ，Ｘ及びＺは前記の意味を有し； Ａはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又は
ヨウ素原子であり、殊に塩素原子が好ましく； 基

【式】はベンゼン核の２−， ３−又は４−位のいずれかに結合している、 で表わされる化合物をヒドラジン又はその水和物
と反応させ、次いで必要に応じて下記式（−
ｃ） 式中、Ｒ，Ｘ及びＺは前記の意味を有し； 基−

【式】はベンゼン核 の２−，３−又は４−位のいずれかに結合してい
る、 で表わされる化合物を下記式（） 式中、R₁及びR₂は前記の意味を有する、 で表わされるケトンと反応させ、さらに必要に応
じて反応生成物を塩に変えることにより製造する
ことができる。 上記式（）の化合物と、ヒドラジン又はその
水和物、好ましくは後者のヒドラジンヒドラート
との反応は、溶媒の不在下に又は不活性溶媒中に
て、上記両者の反応成分を接触せしめることによ
り行なうことができる。用いうる不活性溶媒とし
ては、例えば、水；メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類；ピリジン、コリジンなどの有機塩基類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類等が挙げられる。 反応温度は臨界的ではなく、使用する式（）
の出発原料の種類に応じて広範に変えうるが、一
般には、少なくとも20℃、好ましくは約50℃乃至
反応混合物の還流温度間の温度において該反応を
行なうのが有利である。 式（）の化合物に対するヒドラジン又はその
水和物の使用量もまた臨界的ではなく、式（）
の化合物の種類や反応条件などに応じて広範に変
えることができるが、一般には、式（）の化合
物１モルに対して、ヒドラジン又はその水和物は
少なくとも２モル、好ましくは約10〜約200モ
ル、さらに好ましくは約50〜約100モルの範囲内
で用いるのが有利である。 反応時間は式（）の化合物の種類や反応温度
などにより異なるが、通常は約0.5〜約５時間程
度で反応を終了せしめることができる。 また、上記の反応は適当な塩基の存在下に行な
つてもよい。用いうる塩基としては、例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金
属塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属水酸化物；ピロリジン、ピペラジ
ン、ピペリジン、モルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基類等が挙げられ、これ
ら塩基は式（）の化合物１モルに対して一般に
１〜約100当量、好ましくは約１〜約10当量の量
で使用することができる。この場合、ヒドラジン
又はその水和物を大過剰で用い、過剰分のヒドラ
ジン又はその水和物を塩基として作用させるよう
にしてもよい。 かくして、上記反応により、Ｙが−NH₂を表わ
す場合の前記式（）の化合物、すなわち下記式
（−ｃ） 式中、Ｒ，Ｘ及びＺは前記の意味を有する、 で表わされるヒドラジン誘導体が得られる。 このヒドラジン誘導体は、次いで必要に応じ
て、 下記式（） 式中、R₁及びR₂は前記の意味を有する、で表
わされるケトンと反応させることにより、Ｙが

【式】を表わす場合の前記式（）の化合 物に変えることができる。 式（−ｃ）の化合物の式（）のケトンによ
るヒドラゾン化は、溶媒の不在下に又は不活性溶
媒例えば、水；メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、テ
トラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類等
の中で、式（−ｃ）の化合物と式（）のケト
ンとを接触せしめることにより行なうことができ
る。反応は室温においても充分に円滑に進行する
が、必要に応じて、反応混合物の還流温度まで、
好ましくは約100℃以下の温度に加熱しながら該
反応を行なつてもよい。 式（）のケトンの式（−ｃ）の化合物に対
する使用量は臨界的ではなく、式（−ｃ）の化
合物の種類に応じて広範に変えることができる
が、一般には、式（−ｃ）の化合物１モルに対
して、式（）のケトンは少なくとも１モル、好
ましくは約２〜約100モル、さらに好ましくは約
10〜約50モルの範囲内で用いるのが有利である。 本反応は極めて迅速に進行し、通常約10〜約60
分間でほぼ定量的に行なわれる。 上記ヒドラゾン化反応において用いられる式
（）のケトンとしては、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メ
チルブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘ
キサノン等が挙げられ、中でも、アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノンが好適であ
る。 かくして、前記式（）で表わされるヒドラジ
ノピリダジノール誘導体が得られ、このものはそ
れ自体公知の方法、例えば抽出、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフイー、再結晶等
の手段により、反応混合物より分離し及び／又は
精製することができる。 該式（）で表わされるヒドラジノピリダジノ
ール誘導体は、さらに、必要に応じて、それ自体
公知の方法により、例えば、塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並びに酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の
有機酸で処理することにより、対応する塩に変え
ることができる。以上に述べた本発明の方法にお
いて出発原料として使用する前記式（）の化合
物は、従来の文献に未載の新規化合物であり、そ
の代表例を示せば次のとおりである。 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブ
チルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−（３，４−
ジメトキシフエネチル）アミノ−２−プロパノー
ル、 １−〔６−メチル−２−〔２−（３−クロロ−６
−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−
３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔３−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔３−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブ
チルアミノ−２−プロパノール、 １−〔４−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−メチル−４−〔２−（３−クロロ−６
−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−
３−tert−ブチルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔３−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）プロピル〕フエノキシ〕−３−iso−プ
ロピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔３−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）プロピル〕フエノキシ〕−３−tert−
ブチルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）−２−メチルエチル〕フエノキシ〕−３
−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）−２−メチルエチル〕フエノキシ〕−３
−tert−ブチルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔４−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）ブチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔４−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）ブチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブ
チルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−ブロモ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−ブロモ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブ
チルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−ブロモ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−（３，４−
ジメトキシフエネチル）アミノ−２−プロパノー
ル、 １−〔２−〔３−（３−ブロモ−６−ピリダジニ
ルオキシ）プロピル〕フエノキシ〕−３−tert−
ブチルアミノ−２−プロパノール、 １−〔４−〔２−（３−ブロモ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール、 １−〔２−〔２−（３−ヨード−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール等。 これら式（）の化合物は下記の反応式Ａに示
す工程を経て合成することができる。 上記反応式Ａにおいて、Ｒ，Ｘ，Ｚ及びＡは前
記の意味を有し；A′はＡと同じ又は相異なるハ
ロゲン原子を表わし；Ｑは

【式】又は

【式】を表わし、ここにＢはハロゲン 原子である。 上記反応式Ａにおいて、第一の態様によれば、
それ自体公知の式（）の化合物が、式（）の
化合物と反応せしめられる。式（）の化合物と
式（）の化合物との反応は、それ自体公知の方
法により、式（）の化合物を該式（）中の−
Ｘ−OHが−Ｘ−OM〔ただしＭはアルカリ金属
である〕に変つたアルコキシドの形態（例えばナ
トリウムアルコキシド、カリカムアルコキシド、
リチウムアルコキシド）で用いるか、或いは式
（）の化合物を塩基例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リ
チウム、炭酸カルシウム等の存在下に用い、式
（）の化合物と接触させることにより行なうこ
とができる。本反応は、溶媒の不在下に、又は好
ましくは不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類；ジメチルホル
ムアミドなどのアミド類；ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリンなどの有機塩基類等の
中で、０℃乃至反応混合物の還流温度間の温度、
好ましくは約室温乃至反応混合物の還流温度間の
加熱温度において行なうことができる。 式（）の化合物と式（）の化合物との使用
割合は特に制約されるものではないが、一般に、
式（）の化合物１モルに対して式（）の化合
物を少なくとも１モル、好ましくは約１〜２モル
の範囲内で使用するのが有利である。かかる反応
条件下に本反応は大体0.5〜５時間程度で終らせ
ることができる。 かくして、前記式（）の化合物が好収率で得
られる。このものは従来の文献に未載の新規化合
物であり、その代表例を示せば次のとおりであ
る。 ３−クロロ−６−〔２−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕ピリダジ
ン、 ３−クロロ−６−〔３−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）フエニル〕プロポキシ〕ピリダジ
ン、 ３−クロロ−６−〔４−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）フエニル〕ブトキシ〕ピリダジ
ン、 ３−クロロ−６−〔２−〔３−（２，３−エポキ
シプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕ピリダジ
ン、 ３−クロロ−６−〔２−〔２−メチル−４−
（２，３−エポキシプロポキシ）フエニル〕エト
キシ〕ピリダジン、 ３−クロロ−６−〔２−〔２−（２−ヒドロキシ
−３−クロロプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン、 ３−ブロモ−６−〔２−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕ピリダジン
等。 上記式（）の化合物は次いで式（）の第一
級アミンと反応せしめることにより、式（）の
化合物を製造することができる。本反応は、溶媒
の存在下もくしは不存在下、好ましくは不活性有
機溶媒の存在下に、式（）の化合物と式（）
の第一級アミンとを接触せしめることにより容易
に行うことができる。反応温度は臨界的ではなく
適宜に選択することができるが、一般には約０℃
〜約200℃程度、好ましくは室温〜約100℃程度を
例示することができ、還流温度条件下で反応を行
なうのが好ましい。本反応においては、式（）
の化合物１モルに対して式（）の第一級アミン
をほぼ等モル〜約150モル程度の範囲内の量で使
用することができるが、式（）の第一級アミン
を過剰モルで用いるのが好ましく、例えば、式
（）の化合物１モルに対して約50モル〜約100モ
ル程度の過剰モルで利用するのが好ましい。反応
時間は反応成分の種類、反応温度などによつて適
宜に変更できるが、一般に約１〜約５時間程度の
反応時間を用いることができる。 上記反応に利用し得る不活性溶媒としては、例
えば、水；メタノール、エタノール、iso−プロ
ピルアルコールなどの低級アルコール類；ベンゼ
ン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類；クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、トリクロロエタン、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類の如き溶媒を例示することがで
きる。 また、上記式の（）の第一級アミンの例とし
ては、iso−プロピルアミノ、tert−ブチルアミ
ン、iso−ブチルアミン、３，４−ジメトキシフ
エネチルアミンを挙げることができる。 なお、上記第一の態様において用いる前記式
（）の化合物もまた、従来の文献に未載の新規
化合物であつて、Ｑが

【式】を表わす場 合の式（）の化合物は、例えば、下記式（） 式中、Ｒ及びＸは前記の意味を有する、 で表わされる化合物をエピハロヒドリンと反応せ
しめることにより得られ、かくして得られるＱが

【式】を表わす場合の式（）の化合 物、すなわち下記式（−ａ） 式中、Ｒ及びＸは前記の意味を有する、 で示される化合物を、次いでハロゲン化水素酸
（HB）で処理して、エポキシ基を開裂させること
により、Ｑが

【式】を表わす場合の式 （）の化合物を製造することができる。 式（）の化合物とエピハロヒドリンとの反応
は、それ自体公知の方法に従い、例えば室温〜約
100℃で好ましくは溶媒の不在下或いは水または
メタノール、エタノール、プロパノールなどのア
ルコール類の存在下、アルカリ性条件下にたとえ
ば約１〜約５時間程度反応せしめることにより好
収率で製造することができる。 また、上記式（−ａ）の化合物のハロゲン化
水素酸によるエポキシ基の開裂反応も、それ自体
公知の方法に従い、例えば０℃乃至反応混合物の
還流温度で、好ましくは不活性有機溶媒たとえば
クロロホルム、エタノール、ベンゼン、ジオキサ
ン、などの存在下に、ハロゲン化水素酸たとえば
塩酸、臭化水素酸を前記式（−ａ）の化合物
と、約0.5〜５時間反応せしめることにより行な
うことができる。 なお、前記式（）の化合物において、Ｒがメ
チル基を表わす場合の前記式（）の化合物のう
ち３−メチル−４−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールもまた文献に未載の新規化合物であつて、そ
れ自体公知の方法、例えば４−ヒドロキシフエネ
チルアルコールをマンニツヒ反応に付して、得ら
れる３−ジアルキルアミノ−４−ヒドロキシフエ
ネチルアルコールを水素添加することによつて容
易に合成することができる。 前記反応式Ａにおいて、第二の態様によれば、
前記式（）の化合物を、前記式（）の化合
物、すなわち下記式 式中、Ｒ，Ｘ及びＺは前記の意味を有する、 で示される化合物と反応せしめることにより、直
接に式（）の化合物を得ることができる。 式（）の化合物と式（）の化合物の反応
は、前記第１の態様における式（）の化合物と
式（）の化合物との反応に関して前述したと全
く同様にして行なうことができる。 上記式（）の化合物は従来の文献に未載の新
規化合物であり、例えば、前記式（）の化合物
を式（）の第一級アミンと反応させることによ
り容易に合成することができる。式（）の化合
物と式（）の第一級アミンとの反応は、前記第
一の態様において、式（）の化合物と式（）
の第一級アミンとの反応について前述したと同様
にして行なうことができる。 以上述べた第一又は第二の態様により製造され
た式（）の化合物は、通常、それ自体公知の方
法により反応混合物から分離した後、前述したヒ
ドラジン又はその水和物との反応に供することが
できる。 以上に説明した本発明の式（）で表わされる
ヒドラジノピリダジノール誘導体は、一般にβ−
遮断作用と血管拡張作用の両作用を同時に有する
点に薬理学的特徴を有するものであり、頻脈を伴
わない持続的な降圧剤として治療学的に極めて優
れている。 しかも、本発明により提供される式（）で表
わされる化合物は、従来公知の代表的な血管拡張
剤に比較して、毒性が少ないというもう一つの顕
著な利点を有している。 本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
β−遮断作用及び血管拡張作用（降圧作用）を併
有すること、並びに毒性が低いことは、以下の動
物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の符号で代表させる。 化合物 Ａ：１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕
フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２
−プロパノール、 Ｂ：１−〔２−〔３−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）プロピ
ル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ
−２−プロパノール、 Ｃ：１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕
フエノキシ〕−３−tert−ブチルアミノ−２
−プロパノール、 Ｄ：１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）−２−メ
チルエチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピ
ルアミノ−２−プロパノール、 Ｅ：１−〔３−〔２−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕
フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２
−プロパノール、 Ｆ：１−〔２−メチル−４−〔２−（３−iso−プロ
ピリデンヒドラジノ−６−ピリダジニルオキ
シ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピ
ルアミノ−２−プロパノール、 Ｇ：１−〔２−メチル−４−〔２−（３−iso−プロ
ピリデンヒドラジノ−６−ピリダジニルオキ
シ）エチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブチ
ルアミノ−２−プロパノール、 Ｈ：１−〔４−〔２−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕
フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２
−プロパノール、 Ｉ：１−〔２−〔２−（３−ヒドラジノ−６−ピリ
ダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３
−tert−ブチルアミノ−２−プロパノール、 Ｊ：１−〔２−〔２−（３−ヒドラジノ−６−ピリ
ダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３
−iso−プロピルアミノ−２−プロパノー
ル。 試験法 ペントバルビタール（60mg／Kgi.p.）により麻
酔をかけたラツト（〓、Wistar；体重300〜400
ｇ）を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカニユ
ーレを圧トランジユーサーに接続して直接的に測
定する。一方、心摶数は血圧脈波より算出する。 (1) β−遮断作用の測定 １群３匹のラツトにイソプレナリン（0.1μ
ｇ／Kgi.v.）を投与し、直ちに心摶数を測定記
録する。その際の心摶数の測定値をH₁とす
る。次に、被験化合物を0.1N塩酸水溶液に溶
解した溶液をラツトの大腿静脈内にカニユーレ
を通して投与し、３分後に再びイソプレナリン
（0.1μｇ／Kgi.v.）を投与し、直ちに心摶数を
測定記録する。その際の心摶数の読みをH₂と
する。この測定値から、下記式に従つて心摶数
の抑制率を算出する。 心摶数の抑制率（％）＝100−Ｈ_２／Ｈ_１×100 被験化合物の投与量を変えて上記操作を繰返
すことにより用量−反応曲線を作成し、この曲
線から心摶数の抑制率が50％になつた時の被験
化合物の用量を決定する。その結果を下記第１
表に示す。

【表】 また、化合物Ａ及びＩについて、上記β−遮
断作用の測定を経口投与で行なつたところ、β
−遮断薬として市販されているプロプラノロー
ルに比較して、それぞれ約３倍及び約２倍の効
力が認められた。すなわち、本発明の化合物は
経口投与で特にすぐれたβ−遮断活性を示すこ
とがわかる。 (2) 血管拡張作用（降圧作用）の測定 １群３匹のラツトに被験化合物（0.1N塩酸
に溶解）１mg／Kgを静脈内投与し、血圧を経時
的に40分間記録した。その期間の血圧下降値の
最大値を決定する。その結果を下記第２表に示
す。 第２表 化合物 血圧降下作用 Ａ 〓 Ｂ 〓 Ｃ 〓 Ｄ 〓 Ｅ ＋ Ｆ ＋ Ｇ ＋ Ｈ 〓 Ｉ 〓 Ｊ 〓 ＋：15〜24mmHgの血圧降下、 〓：25〜34mmHgの血圧降下、 〓：35〜45mmHgの血圧降下。 (3) 毒性 さらに、本発明の前記化合物Ｉは、毒性が極
めて少なく、例えば、ddy系マウス（雄：19〜
22ｇ）を１群６匹とし、被験化合物を0.1N−
塩酸溶液に溶解させて各投与量でゾンデにより
経口投与し、72時間観察した。その結果、化合
物ＩのLD₅₀値は＞250mg／Kgであつた。なお、
フタラジン系降圧剤として市販されているヒド
ラジンのLD₅₀値は160mg／Kg（信頼限界：147
〜174mg／Kg）であつた。 かくして、本発明の式（）で表わされる化
合物、殊に前記式（Ｉ−ｂ）で表わされる好適
な化合物は、β−遮断作用と血管拡張作用とを
同時に有する降圧剤として、人間その他の温血
動物に対する治療、措置のために、経口又は非
経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸
投与、舌下投与など）することができる。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、
経口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤
することができる。例えば、本発明の化合物
は、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化
剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、
香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤する
ことができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠な
ど）、半固体形態（例えば坐剤など）及び液体
形態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプなど）
のいずれかの製剤形態に調製することができ
る。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエス
テル、シロツプ、エタノール、プロピレングリ
コール、ワセリン、カーボワツクス、グリセリ
ン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナ
トリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤は
また、治療学的に有用な他の薬剤を含有するこ
ともできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量は
その剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半
固体形態の場合には５〜100重量％の濃度で、
そして液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃
度で該活性化合物を含有していることが望まし
い。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間
をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、
医者の診断等により広範に変えることができる
が、一般に１日当り、0.02〜30mg／Kg、好適に
は0.05〜10mg／Kgとすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断
に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は
上限よりも多い量を投与することももちろん可
能である。上記投与量は１日１回又は数回に分
けて投与することができる。 以下実施例及び参考例により本発明をさらに説
明する。 尚、実施例中温度はいずれも摂氏度であり、
NMRの測定はテトラメチルシランを内部標準と
して用い、特記しないかぎり重クロロホルム溶液
中で行なつた。 実施例 １ １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（7.75ｇ）、ヒド
ラジンヒドラート（78ml）およびエタノール（39
ml）の混合物を５時間撹拌還流後常温まで冷却
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去する。残留分にトルエン（約20ml）を加え
再び減圧濃縮して得られた油状物（7.2ｇ）にア
セトンを加えて放置する。析出した結晶をアセト
ンから再結晶して、１−〔２−〔２−（３−iso−プ
ロピリデンヒドラジノ−６−ピリダジニルオキ
シ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピルア
ミノ−２−プロパノール（mp126〜128゜）を得
る。NMR δ；1.05（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、
1.90（3H、一重線）、2.00（3H、一重線）、2.5〜
3.3（5H、多重線）、3.10（2H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、4.02（3H、巾の広い一重線）、4.61（2H、
三重線、Ｊ＝７Hz）6.85（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）、7.50（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.6〜7.4
（4H、多重線）。MSm／e401（Ｍ⁺）。 実施例 ２ １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブ
チルアミノ−２−プロパノール（600mg）、ヒドラ
ジンヒドラート（６ml）およびエタノール（３
ml）の混合物を５時間還流する。溶媒を減圧留去
後、残留物にアセトンを加え放置する。再び減圧
濃縮後クロロホルムに溶解し、飽和炭酸カリウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去する。残留物は薄層クロマトグラフイー
〔シリカゲル（メルクGF₂₅₄）；クロロホルム：
メタノール＝17：３〕で分離し、アセトンから再
結晶して１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデン
ヒドラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕
フエノキシ〕−３−tert−ブチルアミノ−２−プ
ロパノール（157mg、mp113〜115゜）を得る。
NMR δ；1.09（9H、一重線）、1.90（3H、一重
線）、2.00（3H、一重線）、2.6〜3.3（5H、多重
線）、3.12（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、4.03
（3H、巾の広い一重線）、4.61（2H、三重線、Ｊ
＝７Hz）、6.85（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.50
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.7〜7.4（4H、多重
線）。MSm／e415（Ｍ⁺）。 実施例 ３ １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−（３，４−
ジメトキシフエネチル）アミノ−２−プロパノー
ル（150mg）、ヒドラジンヒドラート（２ml）およ
びエタノール（１ml）の混合物を実施例１と同様
に操作する。油状生成物を薄層クロマトグラフイ
ー（クロロホルム：メタノール＝10：１）で分離
精製し、１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデン
ヒドラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕
フエノキシ〕−３−（３，４−ジメトキシフエネチ
ル）アミノ−２−プロパノール塩酸塩（25mg）を
得る。NMR δ；1.98（3H、一重線）、2.07
（3H、一重線）、2.3〜3.9（8H、多重線）、3.76
（6H、巾の広い一重線）、3.90〜4.15（2H、多重
線）、4.15〜5.10（3H、多重線）、6.6〜7.4
（10H、多重線）、7.63（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）。MSm／e523（Ｍ⁺）。 実施例 ４ １−〔３−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（203mg）、ヒドラ
ジンヒドラート（２ml）およびエタノール（１
ml）の混合物を５時間還流する。溶媒を減圧留去
後、残留物をアセトン（10ml）に溶解し30分室温
で放置する。溶媒を減圧留去後、薄層クロマトグ
ラフイー〔シリカゲル（メルクGS₂₅₄）；クロロ
ホルム：メタノール＝７：１〕で分離して淡黄色
粉末（90mg）を得る。 このものをクロロホルムに溶解し、飽和炭酸カ
リウム水溶液で洗つた後溶媒を留去する。残留物
をアセトン−エーテルより再結晶して、１−〔３
−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラジノ−６
−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−
３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール
（43mg、mp103〜105゜）を得る。NMR δ；
1.07（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、1.90（3H、一重
線）、2.01（3H、一重線）、2.5〜3.3（5H、多重
線）、3.06（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、3.98
（3H、巾の広い一重線）、4.59（2H、三重線、Ｊ
＝７Hz）、6.85（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.50
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.6〜7.4（4H、多重
線）。MSm／e401（Ｍ⁺）。 実施例 ５ １−〔４−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（183mg）、ヒドラ
ジンヒドラート（２ml）およびエタノール（１
ml）の混合物を実施例４と同様に操作し、１−
〔４−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラジノ−
６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕
−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール
（49mg、mp116〜119゜）を得る。NMR δ；
1.07（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、1.90（3H、一重
線）、2.01（3H、一重線）、2.2〜3.2（5H、多重
線）、3.03（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）3.97（3H、
巾の広い一重線）、4.58（2H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、6.84（2H、二重線、Ｊ＝８Hz）、6.85
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.18（2H、二重線、
Ｊ＝８Hz）、7.5（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）。
MSm／e401（Ｍ⁺）。 実施例 ６ １−〔２−〔３−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）プロピル〕フエノキシ〕−３−iso−プ
ロピルアミノ−２−プロパノール（293mg）、ヒド
ラジンヒドラート（３ml）およびエタノール
（1.5ml）の混合物を実施例１と同様に操作する。
結晶性残留物をアセトン−エーテルより再結晶し
て、１−〔２−〔３−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）プロピル〕フ
エノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロ
パノール（49mg、mp135.6〜137.5゜）を得る。
NMR δ；1.08（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、1.91
（3H、一重線）、2.01（3H、一重線）、1.8〜2.4
（2H、多重線）、2.4〜3.7（6H、多重線）、4.01
（3H、巾の広い一重線）、4.40（2H、三重線、Ｊ
＝６Hz）6.7〜7.4（5H、多重線）、7.52（1H、二
重線、Ｊ＝9.5Hz）。MSm／e415（Ｍ⁺）。 実施例 ７ １−〔２−〔４−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）ブチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（190mg）、ヒドラ
ジンヒドラート（４ml）およびエタノール（２
ml）の混合物を実施例３と同様に操作して、１−
〔２−〔４−（３−iso−プロピリデンヒドラジノ−
６−ピリダジニルオキシ）ブチル〕フエノキシ〕
−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール
（98mg）を得る。NMR δ；1.43（6H、二重線、
Ｊ＝６Hz）、1.5〜2.0（4H、多重線）、1.98（3H、
一重線）、2.06（3H、一重線）、2.3〜2.9（3H、多
重線）、2.95〜3.75（3H、多重線）、3.8〜4.2
（2H、多重線）、4.2〜4.8（3H、多重線）、6.4〜
7.4（7H、多重線）、7.61（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）。MSm／e429（Ｍ⁺）。 実施例 ８ １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）−２−メチルエチル〕フエノキシ〕−３
−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール（156
mg）、ヒドラジンヒドラート（２ml）およびエタ
ノール（１ml）の混合物を実施例４と同様に操作
する。得られた淡黄色粉末（30mg）をメタノール
に溶解し、塩化水素−エーテル溶液で処理して、
１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラジ
ノ−６−ピリダジニルオキシ）−２−メチルエチ
ル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２
−プロパノール塩酸塩（32mg）を得る。NMR
（重メタノール）δ；1.42（9H、二重線、Ｊ＝６
Hz）、2.16（3H、一重線）、2.19（3H、一重線）、
3.07（2H、二重線、Ｊ＝６Hz）、2.8〜3.8（3H、
多重線）、3.9〜4.2（2H、多重線）、4.2〜4.6
（1H、多重線）、5.1〜5.7（1H、多重線）、6.7〜
7.4（4H、多重線）、7.39（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）、7.76（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）。MSm／
e415（Ｍ⁺）。 実施例 ９ １−〔２−メチル−４−〔２−（３−クロロ−６
−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−
３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール
（290mg）、ヒドラジンヒドラート（６ml）および
エタノール（６ml）の混合物を実施例４と同様に
操作して、１−〔２−メチル−４−〔２−（３−iso
−プロピリデンヒドラジノ−６−ピリダジニルオ
キシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピル
アミノ−２−プロパノール塩酸塩（68mg、
mp160.0〜167.0゜）を得る。 NMR δ；1.45（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、
2.00（3H、一重線）、2.04（3H、一重線）、1.18
（3H、一重線）、2.80〜3.60（4H、多重線）、2.98
（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、3.85〜4.20（2H、多
重線）、4.30〜4.80（1H、多重線）、4.51（2H、三
重線、Ｊ＝７Hz）、6.30〜7.18（6H、多重線）、
6.85（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.52（1H、二重
線、Ｊ＝9.5Hz）。MSm／e415（Ｍ⁺）。 実施例 10 １−〔２−メチル−４−〔２−（３−クロロ−６
−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−
３−tert−ブチルアミノ−２−プロパノールを用
いて実施例１と同様に操作し、１−〔２−メチル
−４−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラジノ
−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキ
シ〕−３−tert−ブチルアミノ−２−プロパノー
ル塩酸塩（50mg）を得る。NMR δ；1.47
（9H、一重線）、2.01（6H、一重線）、2.17（3H、
一重線）、2.79〜3.49（3H、多重線）、2.98（2H、
三重線、Ｊ＝７Hz）、3.79〜4.19（2H、多重線）、
4.29〜4.74（1H、多重線）、4.49（2H、三重線、
Ｊ＝７Hz）、6.85（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、
6.59〜7.59（6H、多重線）、7.53（1H、二重線、
Ｊ＝9.5Hz）。MSm／e429（Ｍ⁺）。 実施例 11 １−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノ
ール塩酸塩（37mg）および1N−塩酸（３ml）の
混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留
去する。この操作を数回繰り返して得られた残留
物をエタノール−エーテルより結晶化し、１−
〔２−〔２−（３−ヒドラジノ−６−ピリダジニル
オキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピ
ルアミノ−２−プロパノール塩酸塩を得る。
NMR（重水）δ；1.43（6H、二重線、Ｊ＝６
Hz）、2.9〜3.8（3H、多重線）、3.20（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、4.0〜4.3（2H、多重線）、4.2〜
4.7（1H、多重線）、4.59（2H、三重線、Ｊ＝６
Hz）、6.85〜7.50（4H、多重線）、732（1H、二重
線、Ｊ＝9.5Hz）、7.50（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）。MSm／e361（Ｍ⁺）。 実施例 12 １−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−tert−ブチルアミノ−２−プロパノ
ール（83mg）および1N−塩酸（３ml）の混合物
を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去す
る。この操作を数回繰り返して得られた残留物を
エタノール−エーテルにより結晶化して、１−
〔２−〔２−（３−ヒドラジノ−６−ピリダジニル
オキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブチ
ルアミノ−２−プロパノール塩酸塩（88mg）を得
る。NMR（重水）δ；1.52（9H、一重線）、3.0
〜3.5（2H、多重線）、3.21（2H、三重線、Ｊ＝
６Hz）、4.0〜4.3（2H、多重線）、4.2〜4.8（1H、
多重線）、4.61（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.85〜
7.50（4H、多重線）、7.38（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）、7.59（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）。MSm／
e375（Ｍ⁺）。 実施例 13 １−〔２−〔３−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）プロピル〕フエ
ノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパ
ノールを用いて、実施例11と同様に操作し、１−
〔２−〔３−（３−ヒドラジノ−６−ピリダジニル
オキシ）プロピル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノールを得る。NMR
（重水）δ；1.43（6H、二重線、Ｊ＝７Hz）、1.8
〜2.5（2H、多重線）、2.83（2H、三重線、Ｊ＝
６Hz）、3.2〜3.9（3H、多重線）、4.0〜4.6（3H、
多重線）、4.32（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.8〜
7.5（4H、多重線）、7.25（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）、7.45（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）。MSm／
e375（Ｍ⁺）。 実施例 14 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（209mg）、ヒドラ
ジンヒドラート（２ml）およびエタノール（１
ml）の混合物を５時間還流後、溶媒を減圧留去す
る。残留物にメチルエチルケトンを加え、30分間
室温放置する。以下実施例４と同様に操作して得
られた組生成物をアセトン−エーテルより再結晶
し、１−〔２−〔２−（３−（２−ブチリデン）ヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエ
ノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパ
ノール（32mg、mp130〜133゜）を得る。NMR
δ；1.05（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、1.10（3H、
三重線、Ｊ＝７Hz）、1.88（3H、一重線）、2.31
（2H、四重線）、2.6〜3.4（5H、多重線）、3.10
（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、4.02（3H、巾の広い
一重線）、4.60（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.86
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.53（1H、二重線、
Ｊ＝9.5Hz）、6.7〜7.4（4H、多重線）。MSm／
e415（Ｍ⁺）。 実施例 15 １−〔２−〔２−（３−ブロモ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（202mg）、ヒドラ
ジンヒドラート（２ml）およびエタノール（１
ml）の混合物を実施例４と同様に操作し、１−
〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラジノ−
６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕
−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール
を得る。 参考例 １ (i) ａ ２−ヒドロキシフエネチルアルコール
（13.0ｇ）、エピクロルヒドリン（52ml）およ
び炭酸カリウム（13.0ｇ）の混合物を２時間
撹拌還流後不溶物を去する。液をベンゼ
ンで希釈し、水洗する。硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去する。残留分を減圧蒸留し
て、２−〔２−（２，３−エポキシプロポキ
シ）フエニル〕エタノール（13.5ｇ，bp158
〜160゜（1.1mmHg））を得る。NMR δ；
2.10（1H、巾の広い三重線、Ｊ＝５Hz）、2.6
〜3.1（4H、多重線）、3.2〜3.5（1H、多重
線）、3.6〜4.4（4H、多重線）、6.7〜7.4
（4H、多重線）。 ｂ 61％水素化ナトリウム（油性）（1.6ｇ）の
ベンゼン（25ml）懸濁液に、２−〔２−（２，
３−エポキシプロポキシ）フエニル〕エタノ
ール（7.3ｇ）のベンゼン（35ml）溶液を、
５〜10℃の水浴中、撹拌下、20分を要して滴
下する。引続き室温で15分間撹拌後３，６−
ジクロロピリダジン（5.1ｇ）のベンゼン
（60ml）溶液を、10〜15℃の水浴中、撹拌
下、25分を要して滴下する。更に30分間室温
で撹拌後、３時間撹拌還流する。氷水を加え
た後10％硫酸で酸性とする。ベンゼン抽出
し、水、５％炭酸ナトリウム、水の順で洗
う。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
て、３−クロロ−６−〔２−〔２−（２，３−
エポキシプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン（8.1ｇ）を得る。NMR δ；2.7
〜3.0（2H、多重線）、3.18（2H、三重線、
Ｊ＝７Hz）、3.2〜3.6（1H、多重線）、3.8〜
4.4（2H、多重線）、4.70（2H、三重線、Ｊ
＝７Hz）、6.7〜7.5（6H、多重線）。 ｃ ３−クロロ−６−〔２−〔２−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕ピ
リダジン（8.1ｇ）、iso−プロピルアミン
（12ml）およびメタノール（32ml）の混合物
を１時間撹拌還流後、溶媒を減圧留去する。
残留分をベンゼンに溶解し、２％塩酸（25
ml）で４回抽出する。水層を合せ、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を５％炭酸
ナトリウムで洗う。炭酸カリウムで乾燥後、
溶媒を留去して、１−〔２−〔２−（３−クロ
ロ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエ
ノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プ
ロパノール（7.0ｇ）を得る。NMR δ；
1.10（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、2.5〜3.2
（5H、巾の広い一重線）、3.13（2H、三重
線、Ｊ＝７Hz）、4.03（3H、巾の広い一重
線）、4.70（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.90
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.33（1H、二重
線、Ｊ＝9.5Hz）、6.7〜7.4（4H、多重線）。 (ii) ａ ２−〔２−（２，３−エポキシプロポキ
シ）フエニル〕エタノール（1.0ｇ）、iso−
プロピルアミン（２ml）およびメタノール
（５ml）の混合物を１時間還流後、溶媒を減
圧留去して、１−〔２−（２−ヒドロキシエチ
ル）フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ
−２−プロパノール（1.1ｇ）を得る。NMR
δ ；1.05（6H、二重線、Ｊ＝７Hz）、2.5
〜3.2（8H、多重線）、3.78（2H、三重線、
Ｊ＝７Hz）、3.97（3H、巾の広い一重線）、
6.7〜7.4（4H、多重線）。 ｂ 61％水素化ナトリウム（油性）（88mg）の
ベンゼン（５ml）懸濁液に、１−〔２−（２−
ヒドロキシエチル）フエノキシ〕−３−isoプ
ロピルアミノ−２−プロパノール（506mg）
のベンゼン（10ml）溶液を５〜10℃の水浴
中、撹拌下、10分を要して滴下する。室温で
10分間撹拌後還流させ、その中に３，６−ジ
クロロピリダジン（298mg）のベンゼン（10
ml）溶液を10分を要して滴下する。更に２時
間還流後氷水を加える。以下(i)ｂ）と同様の
抽出操作を行ない、１−〔２−〔２−（３−ク
ロロ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フ
エノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−
プロパノール（290mg）を得る。 (iii) ａ ２−〔２−（２，３−エポキシプロポキ
シ）フエニル〕エタノール（600mg）、クロロ
ホルム（10ml）および濃塩酸（５ml）の混合
物を室温で１時間撹拌する。クロロホルム層
を分け取り、５％重炭酸ナトリウム、水の順
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去して、１−〔２−（２−ヒドロキシエチル）
フエノキシ〕−３−クロロ−２−プロパノー
ル（652mg）を得る。NMR δ；2.3〜3.2
（2H、巾の広い一重線）、2.90（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、3.69（2H、多重線）、3.80
（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.10（3H、巾の
広い一重線）、6.7〜7.4（4H、多重線）。 ｂ 61％水素化ナトリウム（油性）（98mg）の
ベンゼン（５ml）懸濁液に、１−〔２−（２−
ヒドロキシエチル）フエノキシ〕−３−クロ
ロ−２−プロパノール（210mg）のベンゼン
（３ml）溶液を５〜10℃の水浴中で滴下す
る。更に室温で15分間撹拌後、３，６−ジク
ロロピリダジン（136mg）のベンゼン（３
ml）溶液を滴下する。以下(i)ｂと同様に操作
して、３−クロロ−６−〔２−〔２−（２，３
−エポキシプロポキシ）フエニル〕エトキ
シ〕ピリダジンを得る。 (iv) ａ ３−クロロ−６−〔２−〔２−（２，３−
エポキシプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕
ピリダジン（120mg）を(iii)ａ）と同様に操作
して、１−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピ
リダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−
３−クロロ−２−プロパノール（132mg）を
得る。NMR δ；2.7〜3.4（1H、巾の広い
一重線）、3.12（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、
3.78（2H、多重線）、4.17（3H、巾の広い一
重線）、4.69（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.7
〜7.4（4H、多重線）、6.90（1H、二重線、
Ｊ＝9.5Hz）、7.32（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）。 ｂ １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダ
ジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−
クロロ−２−プロパノール（100mg）、iso−
プロピルアミン（３ml）およびメタノール
（５ml）の混合物を12時間還流する。以下(i)
ｃと同様に操作して、１−〔２−〔２−（３−
クロロ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕
フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２
−プロパノール（83mg）を得る。 参考例 ２ 参考例１(i)ｃのiso−プロピルアミンにかえて
tert−ブチルアミンを用いることにより１−〔２
−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニルオキシ）
エチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブチルアミノ
−２−プロパノールを得る。NMR δ；1.12
（9H、一重線）、2.5〜3.0（4H、多重線）、3.13
（2H、二重線、Ｊ＝７Hz）、4.0（3H、巾の広い一
重線）、4.70（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.6〜7.4
（6H、多重線）。 参考例 ３ 参考例１(i)ｃのiso−プロピルアミンにかえて
３，４−ジメトキシフエネチルアミンを用いるこ
とにより、１−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピ
リダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−
（３，４−ジメトキシフエネチル）アミノ−２−
プロパノールを得る。NMR δ；2.5〜3.4
（10H、多重線）、3.82（6H、一重線）、3.9〜4.2
（3H、多重線）、4.68（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、
6.6〜7.5（9H、多重線）。 参考例 ４ 参考例１(i)の２−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて３−ヒドロキシフエネチルアルコー
ルを用いることにより下記化合物を得る。 ａ ２−〔２−（２，３−エポキシプロポキシ）フ
エニル〕エタノール NMR δ；1.68（1H、三重線、Ｊ＝６Hz）、
2.6〜3.0（4H、多重線）、3.2〜3.5（1H、多重
線）、3.6〜4.4（4H、多重線）、6.6〜7.4（4H、
多重線）。 ｂ ３−クロロ−６−〔２−〔３−（２，３−エポ
キシプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ；2.6〜3.0（2H、多重線）、3.08
（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、3.1〜3.5（1H、多
重線）、3.7〜4.4（2H、多重線）、4.70（2H、三
重線、Ｊ＝７Hz）、6.6〜7.5（6H、多重線）。 ｃ １−〔３−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジ
ニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−
プロピルアミノ−２−プロパノール NMR δ；1.10（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、
2.4〜3.2（5H、多重線）、3.08（2H、三重線、
Ｊ＝７Hz）、3.97（3H、巾の広い一重線）、4.69
（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.89（1H、二重
線、Ｊ＝9.5Hz）、7.32（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）、6.6〜7.4（Ｈ、多重線）。 参考例 ５ 参考例１(i)の２−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて４−ヒドロキシフエネチルアルコー
ルを用いることにより下記化合物を得る。 ａ ２−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）フ
エニル〕エタノール NMR δ；1.78（1H、一重線）、2.5〜3.0
（4H、多重線）、3.1〜3.5（1H、多重線）、3.5〜
4.4（4H、多重線）、6.82（2H、二重線、Ｊ＝
9.0Hz）、7.11（2H、二重線、Ｊ＝9.0Hz）。 ｂ ３−クロロ−６−〔２−〔４−（２，３−エポ
キシプロポキシ）フエニル〕エトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ；2.6〜3.0（2H、多重線）、3.06
（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、3.2〜3.5（1H、多
重線）、3.7〜4.4（2H、多重線）、4.67（2H、三
重線、Ｊ＝７Hz）、6.83（2H、二重線、Ｊ＝9.0
Hz）、6.88（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.18
（2H、二重線、Ｊ＝9.0Hz）、7.32（1H、二重
線、Ｊ＝9.5Hz）。 ｃ １−〔４−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジ
ニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−
プロピルアミノ−２−プロパノール NMR δ；1.09（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、
2.4〜3.2（5H、多重線）、3.05（2H、三重線、
Ｊ＝７Hz）、3.96（3H、巾の広い一重線）、4.65
（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.82（2H、二重
線、Ｊ＝9.0Hz）、6.88（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）、7.18（2H、二重線、Ｊ＝9.0Hz）、7.32
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）。 参考例 ６ 参考例１(i)の２−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて３−（２−ヒドロキシフエニル）−１
−プロパノールを用いて、１−〔２−〔３−（３−
クロロ−６−ピリダジニルオキシ）プロピル〕フ
エノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロ
パノールを得る。NMR δ；1.10（6H、二重
線、Ｊ＝６Hz）、2.10（2H、五重線、Ｊ＝７
Hz）、2.5〜3.2（7H、多重線）、3.99（3H、巾の広
い一重線）、4.48（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.90
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.31（1H、二重線、
Ｊ＝9.5Hz）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 参考例 ７ 参考例１(i)の２−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて４−（２−ヒドロキシフエニル）−１
−ブタノールを用い下記化合物を得る。 ａ ４−〔２−（２，３−エポキシプロポキシ）フ
エニル〕−１−ブタノール NMR δ；1.4〜2.1（5H、多重線）、2.4〜3.0
（4H、多重線）、3.2〜3.5（1H、多重線）、3.5〜
4.4（4H、多重線）、6.6〜7.4（4H、多重線）。 ｂ ３−クロロ−６−〔４−〔２−（２，３−エポ
キシプロポキシ）フエニル〕ブトキシ〕ピリダ
ジン NMR δ；1.6〜2.0（4H、多重線）、2.5〜3.1
（4H、多重線）、3.2〜3.5（1H、多重線）、3.8〜
4.4（2H、多重線）、4.50（2H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、6.92（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.33
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.7〜7.4（4H、多
重線）。 ｃ １−〔２−〔４−（３−クロロ−６−ピリダジ
ニルオキシ）ブチル〕フエノキシ〕−３−iso−
プロピルアミノ−２−プロパノール NMR δ；1.08（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、
1.5〜2.1（4H、多重線）、2.3〜3.1（7H、多重
線）、4.00（3H、巾の広い一重線）、4.50
（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、6.92（1H、二重
線、Ｊ＝9.5Hz）、7.32（1H、二重線、Ｊ＝9.5
Hz）、6.7〜7.4（4H、多重線）。 参考例 ８ 参考例１(i)の２−ヒドロキシフエネチルアルコ
ールにかえて１−（２−ヒドロキシフエニル）−２
−プロパノールを用いることにより、３−クロロ
−６−〔２−〔２−（２，３−エポキシプロポキ
シ）フエニル〕−１−メチルエトキシ〕ピリダジ
ン NMR δ；1.38（3H、二重線、Ｊ＝６Hz）、2.6
〜3.2（4H、多重線）、3.2〜3.5（1H、多重線）、
3.7〜4.4（2H、多重線）、5.71（1H、四重線、Ｊ
＝６Hz）、6.83（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.28
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.6〜7.4（4H、多重
線）、および１−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピ
リダジニルオキシ）−２−メチルエチル〕フエノ
キシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノ
ール NMR δ；1.12（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、1.32
（3H、二重線、Ｊ＝６Hz）、2.3〜3.7（7H、多重
線）、3.8〜4.3（3H、多重線）、5.5〜6.1（1H、多
重線）、6.88（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.31
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.6〜7.4（4H、多重
線）、を得る。 参考例 ９ ａ ４−ヒドロキシフエネチルアルコール（1.55
ｇ）、パラホルムアルデヒド（332mg）、40％ジ
メチルアミン水溶液（1.2ｇ）およびエタノー
ル（10ml）の混合物を３時間還流する。溶媒を
減圧留去後、残留物を10％塩酸水溶液（20ml）
に溶解し、エーテルで抽出する。水層を炭酸カ
リウムで飽和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗い、炭酸カリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去する。得られた油状物を酢酸エチル（10
ml）に溶解し、フロリジルカラムクロマト（60
〜100mesh，75ｇ；酢酸エチルで溶出）で精製
し、３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキ
シフエネチルアルコール（1.55ｇ）を得る。
NMR δ；2.33（6H、一重線）、2.75（2H、三
重線、Ｊ＝６Hz）、3.58（2H、一重線）、3.78
（2H、三重線、Ｊ＝６Hz）、4.48〜4.88（2H、
多重線）、6.66〜7.08（3H、多重線）。 ｂ ３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ
フエネチルアルコール（1.55ｇ）、10％パラジ
ウム−炭素（0.5ｇ）およびエタノール（50
ml）で常温、常圧下20時間接触水素添加を行な
う。パラジウム−炭素を去し、溶媒を減圧留
去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、10％塩
酸水溶液、飽和食塩水の順で洗い、炭酸カリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。折出した結
晶をエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、
３−メチル−４−ヒドロキシフエネチルアルコ
ール（630mg、mp86.4〜86.7゜）を得る。NMR
δ；2.23（4H、一重線）、2.75（2H、三重
線、Ｊ＝６Hz）、3.80（3H、巾の広い三重線、
Ｊ＝６Hz）、6.55〜7.00（3H、多重線）。 ｃ ３−メチル−４−ヒドロキシフエネチルアル
コール（630mg）、炭酸カリウム（1.0ｇ）およ
びエピクロルヒドリン（20ml）の混合物を１時
間30分還流する。不溶物を去し、エピクロル
ヒドリンを減圧留去して、２−〔３−メチル−
４−（２，３−エポキシプロポキシ）フエニ
ル〕エタノール（710mg）を得る。NMR δ；
2.24（3H、一重線）、2.49〜2.99（4H、多重
線）、3.04〜3.44（1H、多重線）、3.49〜4.19
（5H、多重線）、6.62〜7.09（3H、多重線）。 ｄ 61％水素化ナトリウム（油性）（188mg）を乾
燥ベンゼン（７ml）に懸濁させ、これに２−
〔３−メチル−４−（２，３−エポキシプロポキ
シ）フエニル〕エタノール（790mg）を乾燥ベ
ンゼン（６ml）に溶解したものを撹拌下15゜〜
20℃で30分を要して滴下し、さらに同温度で１
時間撹拌する。次いでこれに３，６−ジクロロ
ピリダジン（514mg）を15゜〜20℃で加えた後
２時間30分還流する。不溶物を去し、水を加
えて抽出する。水層をベンゼンで抽出し、水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して得
た油状物を薄層クロマトグラフイー〔シリカゲ
ル（メルクGF₂₅₄）；ベンゼン：ジクロルメタ
ン＝６：５〕で分離し、ジクロルメタン−ｎ−
ヘキサンより再結晶して、３−クロロ−６−
〔２−〔３−メチル−４−（２，３−エポキシプ
ロポキシ）フエニル〕エトキシ〕ピリダジン
（520mg）mp65.4〜66.5゜）を得る。NMR
δ；2.25（3H、一重線）、2.65〜3.20（4H、多
重線）、3.25〜3.50（1H、多重線）、3.72〜4.40
（2H、多重線）、4.66（2H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、6.70（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.80〜
7.15（3H、多重線）、7.32（1H、二重線、Ｊ＝
9.5Hz）。 ｅ ３−クロロ−６−〔２−〔３−メチル−４−
（２，３−エポキシプロポキシ）フエニル〕エ
トキシ〕ピリダジン（50mg）、iso−プロピルア
ミン（３ml）およびメタノール（３ml）の混合
物を１時間還流後、溶媒を減圧留去して、ジク
ロルメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、１
−〔２−メチル−４−〔２−（３−クロロ−６−
ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−
３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノール
（50mg、mp94.0〜95.3゜）を得る。NMR δ；
1.06（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、2.22（3H、一
重線）、2.51〜3.21（5H、多重線）、3.31〜3.71
（2H、巾の広い一重線）、3.71〜4.21（3H、巾
の広い一重線）、4.66（2H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、6.88（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.89〜
7.15（3H、巾の広い一重線）、7.33（1H、二重
線、Ｊ＝9.5Hz）。 参考例 10 参考例９のiso−プロピルアミンにかえてtert−
ブチルアミンを用いることにより、１−〔２−メ
チル−４−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニル
オキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−tert−ブチ
ルアミノ−２−プロパノール（150mg）を得る。
NMR δ；1.18（9H、一重線）、2.00（2H、一重
線）、2.21（3H、一重線）、2.65〜3.17（4H、多重
線）、3.90〜4.02（3H、巾の広い一重線）、4.65
（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.87（1H、二重線、
Ｊ＝9.5Hz）、6.93〜7.10（3H、多重線）、7.32
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）。 参考例 11 参考例１(i)ｂの３，６−ジクロロピリダジンに
かえて、３，６−ジブロモピリダジンを用いるこ
とにより、 ３−ブロモ−６−〔２−〔２−（２，３−エポキシ
プロポキシ）フエニル〕エトキシ〕ピリダジン NMR δ；2.5〜3.0（2H、多重線）、3.17（2H、
三重線、Ｊ＝７Hz）、3.2〜3.5（1H、多重線）、
3.6〜4.4（2H、多重線）、4.68（2H、三重線、Ｊ
＝７Hz）、6.80（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、7.42
（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、6.6〜7.5（4H、多重
線）、および１−〔２−〔２−（３−ブロモ−６−ピ
リダジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−
iso−プロピルアミノ−２−プロパノール NMR δ；1.06（6H、二重線、Ｊ＝６Hz）、2.5
〜3.3（5H、多重線）、3.12（2H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、4.02（3H、巾の広い一重線）、4.68
（2H、三重線、Ｊ＝７Hz）、6.80（1H、二重線、
Ｊ＝9.5Hz）、7.43（1H、二重線、Ｊ＝9.5Hz）、
6.7〜7.4（4H、多重線）、 を得る。 実施例 16 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（2.0ｇ）、無水ヒ
ドラジン（20ml）およびエタノール（１ml）の混
合物を１時間30分撹拌還流後、実施例２と同様に
処理して、１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデ
ンヒドラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチ
ル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２
−プロパノール（520mg）を得る。 実施例 17 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（1.0ｇ）と無水
ヒドラジン（15ml）の混合物を110℃３時間撹拌
後、実施例２と同様に操作して、１−〔２−〔２−
（３−iso−プロピリデンヒドラジノ−６−ピリダ
ジニルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−
プロピルアミノ−２−プロパノール（340mg）を
得る。 実施例 18 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（98mg）およびヒ
ドラジンヒドラート（1.5ml）の混合物を110゜で
３時間加熱する。冷後クロロホルムで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥、過、溶媒を減圧留去す
る。得られた残留物を実施例４と同様に操作し
て、１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエ
ノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパ
ノール（34mg）を得る。 実施例 19 １−〔２−〔２−（３−クロロ−６−ピリダジニ
ルオキシ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロ
ピルアミノ−２−プロパノール（100mg）、ヒドラ
ジンヒドラート（0.5ml）および無水ピリジン
（1.0ml）の混合物を６時間還流撹拌する。冷後溶
媒を減圧留去し、以下実施例１と同様に操作し
て、１−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒド
ラジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエ
ノキシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパ
ノール（48mg）を得る。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と、以下の通りである。 実施例 Ａ：錠剤 １錠当り５mg及び20mgの活性成分を含有する錠
剤の処方例は次の通りである。 処方１−ａ ５mg錠 mg／錠 １−〔２−〔２−（３−iso −プロピリデンヒドラジノ−６ −ピリダジニルオキシ）エチル〕 フエノキシ〕−３ −iso−プロピルアミノ −２−プロパノール ５ 乳糖 137.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロース カルシウム 10 タルク ２ ステアリン酸マグネシウム １ 200.0 処方１−ｂ 20mg錠 mg／錠 １−〔２−〔２−（３−iso −プロピリデンヒドラジノ−６ −ピリダジニルオキシ）エチル〕 フエノキシ〕−３ −iso−プロピルアミノ −２−プロパノール 20 乳糖 122.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロース カルシウム 10 タルク ２ ステアリン酸マグネシウム １ 200.0 製造方法の詳細は以下の通りである。 １−〔２−〔２−（３−iso−プロピリデンヒドラ
ジノ−６−ピリダジニルオキシ）エチル〕フエノ
キシ〕−３−iso−プロピルアミノ−２−プロパノ
ールの結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを
加えて良く混合する。10％のでんぷんのりを上記
の混合粉体に加え、撹拌混合し、顆粒を製造す
る。乾燥後粒径840ミクロン前後に整粒し、これ
にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、打錠する。 実施例 Ｂ：注射液 １−〔２−〔２−（３−iso −プロピリデンヒドラジノ−６ −ピリダジニルオキシ）エチル〕 フエノキシ〕−３−iso −プロピルアミノ−２ −プロパノール塩酸塩 ５ mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8mg 塩化ナトリウム 6.0mg 注射用蒸留水を加え全体を１mlとする。 製造方法の詳細は以下の通りである。 注射用蒸留水にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に１−〔２−〔２−（３−iso−プ
ロピリデンヒドラジノ−６−ピリダジニルオキ
シ）エチル〕フエノキシ〕−３−iso−プロピルア
ミノ−２−プロパノール塩酸塩と塩化ナトリウム
を溶解させる。溶解後希水酸化ナトリウムを加え
PHを7.0付近に調整する。この溶液をメンブラン
フイルター（0.2ミクロン）で無菌過し、アン
プルに充てん熔封する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、 Ｒは水素原子又はメチル基を表わし； Ｘは−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH₂−，
   【式】又は−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− を表わし； Ｙは−NH₂又は【式】を表わし、 ここで、R₁及びR₂はそれぞれ炭素原子数１〜
   ４個のアルキル基を表わし； Ｚは炭素原子数３もしくは４個の分岐鎖状アル
   キル又は３，４−ジメトキシフエネチル基を表わ
   し； 基【式】はベンゼン核の２ −，３−又は４−位のいずれかに結合している、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体及
   びその塩。 ２ 基【式】がベンゼン核の ２位に結合している特許請求の範囲第１項記載の
   ヒドラジノピリダジノール誘導体及びその塩。 ３ Ｚがiso−プロピル、tert−ブチル又は３，４
   −ジメトキシフエネチル基を表わす特許請求の範
   囲第１又は２項記載のヒドラジノピリダジノール
   誘導体及びその塩。 ４ 式 式中、 X₁は−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH₂−CH₂−
   を表わし； Y₁は−NH₂，【式】又は 【式】を表わし； Z₁はiso−プロピル又はtert−ブチル基を表わ
   す、 で表わされる特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
   かに記載のヒドラジノピリダジノール誘導体及び
   その塩。 ５ 式 式中、 Ｒは水素原子又はメチル基を表わし； Ｘは−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH₂−，
   【式】又は−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− を表わし； Ｚは炭素原子数３もしくは４個の分岐鎖状アル
   キル又は３，４−ジメトキシフエネチル基を表わ
   し； Ａはハロゲン原子であり； 基【式】はベンゼン核の２−， ３−又は４−位のいずれかに結合している、で表
   わされる化合物をヒドラジン又はその水和物と反
   応させ、次いで必要に応じて得られる式 式中、 Ｒ，Ｘ及びＺは前記の意味を有し； 基【式】はベンゼン核の ２−，３−又は４−位のいずれかに結合してい
   る、 で表わされる化合物を式 式中、R₁及びR₂はそれぞれ炭素原子数１〜４
   個のアルキル基を表わす、 で表わされるケトンと反応させ、さらに必要に応
   じて反応生成物を塩に変えることを特徴とする式 式中、 Ｒ，Ｘ及びＺは前記の意味を有し； Ｙは−NH₂又は【式】を表わし、 ここで、R₁及びR₂は前記の意味を有し； 基【式】はベンゼン核の２ −，３−又は４−位のいずれかに結合している、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体及
   びその塩の製造方法。 ６ 式 式中、 Ｒは水素原子又はメチル基を表わし； Ｘは−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH₂−，
   【式】又は−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂− を表わし； Ｙは−NH₂又は【式】を表わし、 ここで、R₁及びR₂はそれぞれ炭素原子数１〜
   ４個のアルキル基を表わし； Ｚは炭素原子数３もしくは４個の分岐鎖状アル
   キル基を表わし； 基【式】はベンゼン核の２ −，３−又は４−位のいずれかに結合している、 で表わされるヒドラジノピリダジノール誘導体及
   びその塩を有効成分とする降圧剤。