JPS6242487B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、コラーゲンから調整されるコンタク
トレンズに関する。

コラーゲンはせきつい動物において全身のたん
白質の約20〜30％を構成する。それは繊維質のた
ん白質であり、主として支持組織、及び他のたん
白質及び細胞の骨格として機能する。それは全身
に存在するが、皮膚、腱及び骨に高濃度で存在す
る。

コラーゲンは種々の技術によりこれらの組織か
ら取り出される。古くから知られている方法は水
の中で組織を煮沸することであり、それはコラー
ゲンを変性させ、冷却により良く知られているゼ
ラチンを形成させる。しかし生体としての使用に
対してコラーゲンは天然で、変性していない形、
すなわち基本的な堅い３重らせん構造がほとんど
壊れてないか若しくは全く壊れていない状態で取
出されなければならない（トロポコラーゲン）。

不変性の天然のコラーゲンは主に次の２つの方
法によつて取出される。

ａ コラーゲンを酸、塩基、塩の中に溶かすこと
による、またはコラーゲンが実際に溶解する酵
素消化による溶解。

ｂ 切りきざんで粉状にしたコラーゲン原料につ
いて、通常は水溶性塩による固体の非溶解性フ
アイバーの抽出で、その固体が遠心分離等で回
収されるような分散液の生成。こうした溶解及
び抽出の両方法は、コラーゲンの技術に十分記
述されている。

コラーゲンの化学的性質、分子構造及び生化学
的性質は十分確立されている。本発明者による最
近の検討書類「アニユアル・レビユー・オブ・バ
イオフイジツクス・アンド・バイオエンジニアリ
ング」（第３巻、第231頁〜第253頁、1974年）は
上記の事柄について良く編集している。

コンタクトレンズは25年以上の間、商業的製品
として知られてきた。今日迄のコンタクトレンズ
は天然には存在しない化学的に合成した物質から
作られてきた。例えば、最も初期のコンタクトレ
ンズはポリメチルメタクリレートまたはその化学
的修飾物、ヒドロキシエチルメタクリレート、セ
ルロースアセテートブチレート、シリコーン等か
ら作られてきた。本発明者の知る所では、本発明
がなされた時点より前には、天然に存在する動物
性物質から、特に眼の構成体自身、例えば角膜に
よつて所有される生理学的かつ免疫学的な性質を
有する物質から作られたレンズはない。コンタク
トレンズの技術の記述は最近の文献ア・コンタク
トレンズ・アツプデイト「Ａ Contact Lens
Update」Contact Lens Forum，p.16−23
（May1976）に考察されている。

1976年12月22日出願の米国特許願第753556号に
は、コラーゲンゲルコンタクトレンズにおいて、
コラーゲンが、再構成され、テロペプタイドの含
有量が少なくかつ脱脂された可溶性コラーゲン、
特に酵素可溶性コラーゲンから作られるコラーゲ
ンゲルコンタクトレンズが記述されている。

我々はバクテリアの攻撃に対して改良された強
度及び改良された抵抗力を持つソフトコンタクト
レンズが、精製されたフアイバーコラーゲンまた
はフアイバーコラーゲンと可溶性コラーゲンとの
混合物から作られることを発見した。上記の改良
された性質は巾広く装着でき、随意に使用できる
レンズを作る際重要となる。本発明者の考える望
ましいフアイバーコラーゲンは牛の足の腱から作
られるフアイバーコラーゲンである。一方、フア
イバーコラーゲンとの混合物中で使用される好ま
しい可溶性コラーゲンは酵素可溶型である。腱の
コラーゲンは比較的より純粋で分解に対してより
強い抵抗力を持ち、それは本来架橋されている。
一方、酵素溶解はより多量の抽出コラーゲンを生
じせしめ、そして同時にテロペプタイド及び、例
えばムコポリサツカライド、サツカライド及び他
の粗悪なたん白質の如き望ましくない物質を消化
する。

本発明者は、フアイバーコラーゲン及びフアイ
バーコラーゲンと可溶性コラーゲンとの混合物
は、可溶性コラーゲンのゲルのみであるよりもよ
り強いバクテリアに対する抵抗力を有すると思
う。このゲルが人間用のコンタクトレンズに成形
される際重要となつてくるこの相違は、天然のフ
アイバーコラーゲン分子の架橋のより大きな拡が
りと、放射線の照射または化学的手段のどちらか
の方法によつてなされる付加的架橋のきびしさに
さらされた際の分解に対する抵抗力とによるもの
と思われる。本発明者は、もし放射線の照射によ
る架橋が非常に激しいならば、結果として生じる
コラーゲンゲル及びそれから作られるレンズはバ
クテリアの成長を受け入れやすく、又ある場合に
は、バクテリアによつて溶解又は破壊されやすい
ということをしばしば見い出した。コラーゲン分
子の３重のらせん構造の鎖における破断が、非常
に厳しい放射線の照射の架橋条件のもとで起こ
り、又それはバクテリア源のたん白質性酵素の作
用に対して影響されやすいサイトを与えると思わ
れる。

精製されたコラーゲンを記述する時出願人は、
粘性溶液に変換する前のコラーゲンが、テロペプ
タイド、サツカライド、ムコポリサツカライド及
び他の粗悪たん白質を除去するためにコラーゲン
の取出し段階あるいはその後の段階のどちらかで
処理されたものを暗示したい。さらに、取出した
コラーゲンは、好ましくは脱脂質性かつ脱脂肪性
溶媒にさらすことにより、脂質及び脂肪の比較的
ないものでなければならない。いかなる種類のほ
とんどの動物のコラーゲンは少なくとも少量の脂
肪を含んでいて、本発明者は“脱脂”、“脂肪のな
い”あるいは“脂肪に乏しい”なる述語の使用を
ここでは区別しない。

フアイバーコラーゲンと可溶性コラーゲンとの
混合物からコラーゲンレンズを作る時、コラーゲ
ンの混合物中に存在する夫々の量は臨界的なもの
ではない。フアイバーコラーゲンと可溶性コラー
ゲンとの割合は10：１〜１：10の範囲で変化して
も良い。しかし本発明者は40〜60重量％、60〜40
重量％の範囲の混合物が好ましいと思う。

改良された物理的強度及び改良された生物学的
安定性（例えばバクテリアの攻撃に対する抵抗
力）を持つレンズは、少なくとも１種の水溶性の
有機ポリヒドロキシ高分子化合物、例えばムコポ
リサツカライド、ポリビニルアルコール、ポリヒ
ドロキシアルキルメタクリレート、カルボキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシビニル高分子化合物等を添加したコラーゲン
ゲルから調整しても良い。前記高分子化合物はゲ
ル中のコラーゲンの量が１重量％〜100重量％の
範囲で変化するコラーゲンゲルに添加される。好
ましい添加剤は比較的高純度で市販されているコ
ンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸等のムコポリサ
ツカライドである。添加剤の好ましい濃度は添加
剤の種類によつて異なるが、一般にゲル中のコラ
ーゲンの重量の５〜50％内である。

ある条件下を除いて、天然のコラーゲンは比較
的ほとんどの酵素による攻撃を受けない。例外は
コラーゲンをポリペプタイドにせしめる酵素コラ
ーゲンをポリペプタイドにせしめる酵素コラゲナ
ーゼである。それ故コラーゲンゲルが分解に対し
て出来るだけ抵抗力を持つようにすることが重要
である。ゲルの架橋は分子構造の物理的強化に効
果があり、同時にたん白質加水分解酵素の侵食に
対してレンズを安定化させる。付加的安定性は本
発明の水溶性の有機ポリヒドロキシ高分子化合物
の添加によつてコラーゲン分子を保護することに
より与えられる。

バクテリアはコラーゲン物質を消化する種々の
酵素を生じせしめる。これらの作用の大部分は
Pseudomonas Aeruginosaである。このバクテリ
アによつて汚染された人間の角膜は、バクテリア
の迅速な発見及び巧みな処理をしなければおよそ
数時間で破壊されることが知られている。それ故
Pseudomonas Aeruginosa変種（strain）の濃縮
懸濁液においてバクテリアを培養したコラーゲン
レンズの効果が、たん白質加水分解の侵食に対す
るレンズの安定性を評価するために使用される。
この試験において、バクテリアの濃度はレンズが
通常の人間の経験で出くわす以上のものが使用さ
れる。実際には、適切に調整されかつ架橋された
すべてのコラーゲンレンズは濃い濃度の変種
（strain）にさらした時でさえこれ迄報告されて
いる人間の角膜の抵抗力よりもはるかに大きい抵
抗力を示した。

本発明者は、本発明の添加剤がその結果を生じ
させるメカニズムは分からないが、添加剤がコラ
ーゲン分子の繊維を取囲みそれらをミクロな有機
物による侵食から防いでいると思う。本発明者
は、架橋の条件が最適な生物学的性質を有するコ
ラーゲンゲルレンズを製造する際非常に重要とな
ることを見い出した。架橋のプロセスの間の非常
に厳しい条件、例えば過度の放射線照射量あるい
は非常に長時間の放射線の照射、のもとではコラ
ーゲンの３重らせん構造におけるある「破断」が
起こり、それらはおそらくコラーゲンの分子を順
次侵食する酵素によつて生じるバクテリアの成長
のための核生成サイトになりその結果ゲルが液化
状態となることが知られている。本発明の添加物
はその様な破断の発生を防ぐことが可能であり、
あるいはもしそれらが発生したとしてもその破断
部分がバクテリア源のたん白質加水分解酵素の作
用を受けやすいサイトとなることを妨げる。

本発明のコラーゲンレンズの調整で使用される
のに適切なゲルは可溶性コラーゲン、フアイバー
コラーゲンまたはそれらの混合物から調整されて
もよい。好ましいゲルは脂肪及び脂質除去の処理
がされた、テロペプタイドの含有量の少ない、比
較的サツカライド等の他の粗悪たん白質を含まな
い酵素可溶性コラーゲンから作られるゲルであ
る。可溶性コラーゲンとフアイバーコラーゲンと
の混合物がゲルを調整するために使用される時、
可溶性コラーゲンとフアイバーコラーゲンとの比
は臨界的なものでなく10：１〜１：10の範囲をと
つても良い。しかし、50−50の範囲の混合物が好
ましい。

以上から、本発明は、テロペプタイドの含有量
が少なく、脱脂されかつ架橋されたフアイバーコ
ラーゲンを1.0〜30.0重量％含有し、水を残部の
主成分とするゲル状のコンタクトレンズに係るも
のである。

本発明では、水が残部全体を占めるソフトコン
タクトレンズであるのが望ましい。また、フアイ
バーコラーゲンが動物、例えば牛の腱のコラーゲ
ンであるのがよい。また、フアイバーコラーゲン
が化学的に修飾されたコラーゲンであるのがよ
い。更に、コラーゲンのゲルがテロペプタイドの
含有量が少なく、脱脂されかつ架橋されたフアイ
バーコラーゲンと、テロペプタイドの含有量が少
なく、脱脂されかつ架橋された可溶性コラーゲン
との混合物であるのがよい。この可溶性コラーゲ
ンが酵素可溶性コラーゲンであるのがよい。また
混合物中のフアイバーコラーゲンと可溶性コラー
ゲンとの割合が重量比で約１：10〜約10：１の範
囲内にあるのが望ましい。

また、本発明は、順次架橋されたコラーゲンの
レンズ状体から成るコンタクトレンズにおいて、
1.0〜30重量％のコラーゲンと、0.1〜30重量％の
水溶性有機高分子化合物と、残部の主成分として
の水とから成るコンタクトレンズに係るものであ
る。

この本発明の望ましい態様を次に述べる。ま
ず、レンズが水が残部全体を占めるソフトコンタ
クトレンズである。また、ゲルが酵素可溶性であ
り、レンズ状ゲルが化学的に架橋されている。レ
ンズ状ゲルが、第１の段階で放射線の照射によ
り、第２の段階で化学的な処理により、複数段階
で架橋されたものである。ゲルが0.1〜25重量％
のムコポリサツカライドを含む。レンズ状ゲルが
グルタルアルデヒドで架橋されたものである。ゲ
ルが1.0〜25重量％のポリビニルアルコールを含
有している。更に、レンズ状ゲルが２段階でアク
ロレインにより架橋されたものである。

次に、本発明によるコラーゲンレンズの製造プ
ロセスを段階毎に説明する。

原料からのコラーゲンの取出し 例えば皮膚、腱、獣皮等のコラーゲンの原料か
ら可溶性又は原繊維コラーゲンを得る方法は決定
的なものではなく、特別な組織の選択及び適用さ
れる方法は融通性のあるものである。例えば、本
発明者は組織の性質に無関係に可溶性コラーゲン
を調整する際、酵素抽出法が望ましいと考える。

(A) 可溶性コラーゲン 大部分の天然のコラーゲンは不溶性であるが、
例えば酢酸のような希薄な酸、水酸化ナトリウム
のような塩基及び食塩のような希薄な塩の水溶液
中では溶かすことが出来、すべて比較的低い収率
の生成物を得る。コラーゲン抽出技術のすべての
プロセスは公知である。本発明者はそれらの混合
コラーゲンゲルレンズのために可溶性コラーゲン
を得るより良い方法として酵素抽出法が望ましい
と思うので、この抽出プロセスを他よりも詳細に
記述するつもりである。

(i) 酸抽出法 小牛の皮のような若い動物のコラーゲン組織
は約１〜２％の酸可溶性コラーゲンを含んでい
る。このコラーゲンは0.1規定の酢酸またはPH
3.6の0.15モルのクエン酸緩衝液のようなPHが
２〜４の酸の水溶液によつて抽出される。しか
し、この方法はコラーゲンの収量が非常に小さ
いので、経済的ではない。

(ii) 塩基抽出法 獣皮の真皮層は室温で10〜15日間、0.2モル
のモノメチルアミンと15％の硫酸ナトリウムと
を含む４％の水酸化ナトリウム溶液に浸され
る。この獣皮は塩基を除去するために水で洗わ
れ、その後0.1規定の酢酸−0.1モルのNaCl（PH
2.8）中で撹拌することによつて抽出される。

ほとんど全ての獣皮は溶解し、粘性溶液が得
られる。このコラーゲンは遠心分離器で集めら
れ、PHを４〜５に増加させることによつて沈澱
させ、水洗される。エタノールによつて脱水さ
せた後、コラーゲンは脂肪を除去するために
１：１エタノール―エーテルで処理される。空
気乾燥した後、コラーゲンはPH２〜４の酸性水
溶液に溶解させ、0.65μ迄の孔のサイズの微小
孔（millipore）フイルターを通してろ過され
る。コラーゲンはPH４〜５で沈澱し、遠心分離
器で集められる。最終的にはPH２〜４の酸性水
溶液中で４〜10％のコラーゲンのゲルがレンズ
製造のため調整される。

(iii) 塩抽出法 コラーゲンは例えば希薄なNaCl水溶液のよ
うな塩の溶液で処理することによつて組織から
抽出することが出来る。しかしその収量は酸抽
出法の場合よりも少なく、このプロセスは推奨
できない。

(iv) 酵素抽出法 前に挙げた理由で酵素抽出は溶解プロセスに
よつてコラーゲンを取出すために好ましい方法
である。

洗浄して除毛した獣皮または皮膚は加工でき
るサイズの小片に切り刻まれ、たん白性酵素
（コラーゲナーゼ以外）の存在のもとで酸性水
溶液中でどろどろにされる。適当な酵素はペプ
シン、トリプシン、プロナーゼ、プロクターゼ
等である。この消化によつて２つのフラクシヨ
ンが得られ、その一つは不溶性の固体のフラク
シヨンで捨てられるものであり、もう一つは次
の如く作り上げられる溶液の又は可溶性のフラ
クシヨンである。この溶液は残りの活性な酵素
を変性させるために約10.0のPHにされ、そして
約6.0〜7.0のPHにされて中性化する。「アテロ
コラーゲン」はこのPHで沈澱し、消化されたテ
ロペプタイド、他の粗悪たん白質、サツカライ
ド、ムコポリサツカライド等を溶液（捨てられ
る）中に残す。このアテロコラーゲンは通常さ
れにPH２〜３での溶解及びPH６〜７での再沈澱
を繰返して精製される。そして取出されたコラ
ーゲンは溶媒脱脂プロセスのために脂質成分及
び余分の水を除去するためにエタノールで洗わ
れる。このコラーゲンは１：１エタノール―エ
チルエーテル混合物による処理で脱脂され、チ
ーズクロスのフイルターにより粘性のある固体
として取出される。そして空気乾燥され、次い
でPH約３の酸の水溶液中で溶解することにより
ゲルに変換される。

(B) フアイバーコラーゲン 天然のコラーゲンも水溶液中でコラーゲンの分
散及び遠心分離器のような手段によつてフアイバ
ー状（全く溶解しない）で取出される。フアイバ
ーコラーゲンは通常皮膚又は骨に向い合つた動物
の腱又は皮膚から取出される。例えば腱は特殊な
マイクロカツター（Miclo―Cut machine）で
個々の腱のフアイバーに分離させるため鞘とり
（de―sheath）され、スライスにされ、均一にさ
れる。腱を加工処理する間水が存在しており、フ
アイバーはその中に分散される。分散は希薄な塩
の溶液（５％NaCl）で２、３回繰返して洗わ
れ、遠心分離によつてコラーゲンフアイバーが取
出される。フアイバーは酵素処理に先立つて塩を
除去するために水洗される。この分散はパンクレ
アチンで処理される。パンクレアチンは、フアイ
バーを取囲みそれらを互いに結合するエラスチン
を溶解させるのに非常に効果的な酵素である。上
述のように、乾燥コラーゲンの重量を基に0.5重
量％の酵素濃度で約７〜８のPHで室温で約24時間
行なわれる酵素処理中に他の好ましくない成分も
消化される。遠心分離によつてコラーゲンのフア
イバーを取出した後、フアイバーは塩の希薄な水
溶液で洗浄され、最終的には脱脂された後水洗さ
れる。この生成物は脱脂溶媒から取出され、空気
乾燥され、粉末にされ、希薄なHCl又はクエン酸
（PH約２〜３）中で１〜３％の濃度で膨張する。
フアイバーのそれからレンズが最終的に作られる
微粒子のコラーゲンの原繊維への変換では、フア
イバーは乳ばちで均一にされ、そこでフアイバー
は均一かつ透明になり、その生成物は透明な、粘
性の、注入可能（pourable）な分散状態となる。

獣皮のコラーゲンは腱のコラーゲンと同様の方
法で作り上げられ、そこからフアイバーが生成さ
れるが、その際毛の側及び肉の側は切離され真皮
層のみを使用することが推奨される。

フアイバーコラーゲンは高い引張り強さを有
し、特に温やかに作用する酵素が使用される酵素
処理中及び最終的な架橋作用において、その高い
度合の最初からの架橋は減成なしで精製すること
を容易にする。

コラーゲン（可溶性又はフアイバー）はその構
造中に多くのNH₂―基及びCOOH―基を含み、分
子の化学的修飾を容易に行なうことができる。例
えばすべての又はいくつかのアミノ基は無水酢酸
と酢酸との混合物、又は無水コハク酸のような他
の無水物との反応によつてアシル化されても良
い。分子に含まれるすべての又はいくつかのカル
ボキシル基は酸性アルコール、好ましくは水溶性
のメタノール、エタノール等の脂肪族アルコール
との標準的な反応によつてエステル化されても良
い。上記の反応において、コラーゲンの等電点は
負、正又は完全に中性のいずれかに制御させるこ
とが出来る。優れたソフトコンタクトレンズは架
橋する前にサクシニル化及びメチレート化してい
るコラーゲンから作られる。

１重量％〜30重量％の範囲の濃度のコラーゲン
を有するゲルがフアイバー又はフアイバー可溶性
コラーゲンレンズの製造に使用することが出来る
が、好ましい濃度は１％〜20％で残部が水である
ものである。一般にフアイバーコラーゲンから作
られるゲルは同じコラーゲンの濃度の可溶性コラ
ーゲンから作られるゲルよりも大きい物理的な強
度特性を示す。それ故フアイバーコラーゲンレン
ズはより低い濃度のコラーゲンで作ることが出
来、そして望ましい性質を失する危険性なしによ
り高い含有率の水を含む。ゲルのコラーゲン成分
が約15〜20％以上に実質的に増加すると、物質は
ゴム質となり、操作及び処理が困難となる。高濃
度の水を含むコラーゲンソフトコンタクトレンズ
はより柔軟で、酸素の拡散に優れており、装着す
るのに心地良い。しかし、一般にレンズの機械的
強さは水の含有率の減少に伴なつて改良される。

脱 脂 実際、若い小牛である年とつた動物であれ動物
のコラーゲンの全ての源は、レンズの製造に適当
な透明なコラーゲンを手に入れることが出来る以
前に除去されなければならない脂肪や脂質を多少
含んでいる。好ましくはほとんどの脂肪性物質
が、溶解または抽出プロセスが開始されるより前
に切断又はすりはがしによつて動物の源、例えば
獣皮、腱等から物理的に除去される。この手順は
次に続く処理において要求される脂肪の溶媒抽出
の段階の範囲を減じる。脂肪性及び脂質性物質は
それらがコラーゲンゲルの透明性を妨げる程度迄
除去されなければならない。一般に、コストのか
かる時には危険な溶剤抽出法を最少限にするため
の工程においては、コラーゲンゲルが脂肪に乏し
いコラーゲン原料から準備されるのか、或いは脂
肪及び脂質の物理的又は化学的抽出法で（しかし
温和又は厳密に）生成されるのか、更にはゲルの
成形及び架橋前のどの段階で実行されるのかが、
そのコラーゲンゲルを脂肪に乏しい材料として特
徴づけるに当り問題となる。

架橋性 可溶性の透明なコラーゲン架橋は分子を安定に
するために必要である。架橋はガンマ線又は紫外
線（好ましくは窒素雰囲気の存在のもとで）の照
射、加熱、乾燥あるいは単に老化によつてなされ
る。窒素の存在はコラーゲンの破断の割合を低い
レベルに維持する際、コラーゲンの架橋を増加さ
せるので、窒素雰囲気は空気よりも好ましい。架
橋は又例えばホルムアルデヒド、グルタルアルデ
ヒド、グリオキザール、アクロレイン、ジアルデ
ヒド澱粉のようなアルデヒド又はクロム酸のよう
ななめしに用いられる酸のような化学薬品で処理
することにより行なわれる。コラーゲンの架橋の
メカニズムは良く知られており、十分正しく証明
されている。本発明によるソフトコンタクトレン
ズの調整において、好ましい架橋法は架橋される
コラーゲンの型に依存する。照射のプロセスは毒
性のある外部物質をコラーゲンゲルの構造内に導
入しないので、放射線の照射はある場合には化学
的処理よりも好ましい。

ガンマ線照射の有効性はゲルのコラーゲンの濃
度、照射がなされる雰囲気及び照射量の関数であ
る。例えば空気のもとでのガンマ線照射は架橋の
導入と同時にコラーゲン分子にある損傷（３重ら
せんにおける結合の破壊と思われる）を誘起す
る。窒素のもとでの照射はそのような破壊を最小
にし、架橋によつてゲルの安定化を誘起する。最
適の照射率はコラーゲンの濃度に依存する。１時
間当たり82Kradsの照射率での500〜900Kradsの
照射は、５％のコラーゲンゲル内に十分な架橋を
導入するのに必要である。しかし、窒素のもとで
10％のコラーゲンゲルに対しては、1200〜
1600Kradsの照射量が要求される。

化学的に修飾されたコラーゲンも天然のコラー
ゲン（化学的修飾のない）と同様に原繊維の又は
溶解性のコラーゲンレンズ材料として使用するこ
とが出来る。天然のコラーゲンは酸性のPHで可溶
性なので、透明なゲルが約4.0以下のPHで得られ
る。このゲルから作られるレンズ材料は中性化し
ていなければならない。他方、サクシニル化した
コラーゲン、又はメチレート化したコラーゲンの
ような化学的に修飾したコラーゲンは生化学的条
件下（PH６〜８）で可溶性である。そしてレンズ
材料の中性化は必要でない。架橋の効果は天然の
コラーゲン及び化学的に修飾されたコラーゲンに
おけるものと同じである。

照射によつて架橋する時、架橋は好ましくは型
にするレンズの成形と同時にレンズ型内で行なわ
れる。化学的な架橋手段が使用される時、架橋は
レンズの成形プロセス中になされる。例えばPH
6.2のコラーゲンゲルは遠心分離（60分間
4000rpm）によつて脱気（de―aerate）される。
例えば10％のアクロレイン溶液（0.1モルクエン
酸、PH6.2）のような架橋剤がコラーゲンとアク
ロレインとが乾燥成分で１対0.067の割合で、ゲ
ルと混合された。

材料は再び約10〜20分間、4000rpmで遠心分離
によつて脱気（de―aerate）される。そして脱気
（de―aerate）されたゲルはレンズ状に成形さ
れ、冷たい部屋で約16時間、最終的には室温で10
時間ゆつくりと反応させた。余分の架橋剤はレン
ズをPH6.2の0.1モルクエン酸溶液、PH7.0のリン酸
緩衝液及び最終的には食塩水で洗浄することによ
り除去される。

ガラス、ステンレススチール、黄銅及びプラス
チツク（テフロン、ポリエチレン、ポリカーボネ
イト）がレンズ成形材料として使用されても良
い。ガンマ線照射に対する安定性のため、ガラス
及び金属は一般にプラスチツクよりも好ましい。

本発明の添加剤を含むレンズ状コラーゲンゲル
の架橋はガンマ線又は紫外線の照射、又は化学的
手段、あるいはその両方の組合せによつて成され
ても良い。本発明者は化学的方法が架橋条件の厳
密な制御に影響を受けやすく、放射線の照射より
も好まれるということが分かつている。

放射線の照射（ガンマ線又は紫外線）が使用さ
れる時は、処理は窒素雰囲気（空気に対するもの
として）中で行なわれるべきであり、その照射量
はトロポコラーゲンの３重らせん分子構造に過度
の損傷を与えるのを防ぐために注意深く規制され
なければならない。照射量はゲル中のコラーゲン
の濃度に依存する。１時間当り80〜85Kradsの照
射率での500−900Kradsの照射は５％のコラーゲ
ンゲルを安定にするのに適当である。一方、高濃
度のゲルに対しては、それに比例した高い照射率
が要求される。例えば、10％のゲルに対しては、
窒素雰囲気の存在の下で同じ照射率で1200〜
1600Kradsである。

化学的架橋はコラーゲンゲルをホルムアルデヒ
ド、グルタルアルデヒド、アクロレイン、グリオ
キサル、ジアルデヒド澱粉、クロム酸、及びマレ
インイミド誘導体、アルキル及びアリルハライ
ド、イソシアン酸塩等の二官能性試薬
（bifunctional reagents）の如き薬品で処理する
ことによつて成される。本発明者は適当な条件下
でのそれらの制御できる反応及び例えば架橋され
たゲルからこし取ることによつてより容易に除去
されるそれらの能力とによつて、グルタルアルデ
ヒド又はアクロレインの使用を好む。

架橋はレンズ状ゲルにおいて行なわれ、好まし
くはレンズの塑造と同時にレンズの型の中で行な
われる。典型的には、8.0重量％のコラーゲンと
0.8％のムコポリサツカライド（コンドロイチン
硫酸、Cal Bio―chem）とを含む可溶性コラーゲ
ンゲルが、アクロレイン対コラーゲンの割合を
0.067対１で10％のアクロレインと混合される。
混合物は１〜20分間、4000rpmで遠心分離器によ
り脱気（de―aerate）され、レンズの型に置かれ
た。架橋の反応は低温（20℃）で好ましくは６〜
７時間PH6.2（0.1モル―クエン酸）で行なわれ
た。過度の架橋剤はPH6.2の0.1モルのクエン酸溶
液、PH7.0のリン酸緩衝剤、及び最後に食塩水で
洗浄することによつて除去された。

本発明は次の例によりさらに理解されよう。

フアイバーコラーゲン 例 １ アキレス腱のような腱は牛の足から得られる。
豚のような他の動物からの腱も有用である。アキ
レス腱の鞘（sheath）はハサミで切取ることによ
つて除去される。鞘（sheath）のないＹ字型の腱
はミート・スライサーでスライス（１〜２mmの厚
さ）にスライスされる。スライスされた腱は均一
にするため及び個々の腱のフアイバーを分離する
ためにステフアン・マイクロ・カツト・エムヴイ
デイー・マシーン（Stephan Micro―Cut MVD
machine）（A.Stephan U.Sohne Gmbh and、
Co.West Germany）で処理される。腱が通る機
械のクリアランスの設定は順に大、中、小であ
る。ある量の水がこの処理のために腱とともに使
用されなければならない。

Micro―Cut処理後の腱のフアイバーの分散は
５％のNaCl溶液で２〜３時間洗浄され、コラー
ゲンは遠心分離によつて集められる。NaClによ
る洗浄は２、３回繰返される。

最終的にコラーゲンはNaClを除去するために
水洗される。洗浄されたコラーゲンは、テロペプ
タイド、サツカライド及びコラーゲン以外のたん
白質等を除去するために、乾燥コラーゲンの0.5
重量％の濃度のパンクレアチンで室温で１日間、
PH７〜８で処理される。

酵素処理されたコラーゲンは遠心分離によつて
集められ、５％のNaCl水溶液で洗浄され最終的
に水洗される。そしてコラーゲンは水及び脂質を
除去するためエタノールで処理され、そして脂質
又は脂肪を除去するために１：１エタノール―エ
ーテルで処理される。エタノール―エーテル抽出
は室温で１日間撹拌することによつて行なわれ
る。

フアイバーコラーゲンは遠心分離によつて集め
られ、空気乾燥され、そして粗粉砕機（Wild
Mill）内で小さなサイズの粉末にされる。粉末に
されたコラーゲンはクエン酸又はPH２〜３のHCl
溶液中で膨張させられる。コラーゲンの濃度は酸
の水溶液中で１〜３％である。コラーゲンのフア
イバーを微小な原繊維に分散するために粉末にし
て膨張したコラーゲンは乳ばちの中ですりつぶさ
れる。すりつぶされたコラーゲンは均一で透明と
なり、水の中で透明な粘性の分散を形成する。

この透明な腱の原繊維はガンマ線照射又は化学
的架橋によつて安定化し、例３に示すコラーゲン
のゲルのレンズの中の型にそそいだ後変換され
る。

例 ２ 獣皮のコラーゲンも又腱のコラーゲンと同様な
方法で処理された。子牛の皮のコラーゲンのよう
な若い獣皮は大人の動物のコラーゲンよりもレン
ズの製造にとつては良い等級のゲルである。獣皮
の場合、獣皮の毛の側及び肉の側は切取ることに
よつて除去し、獣皮の真皮層のみが出発物質とし
て使用される。

腱及び獣皮のコラーゲンフアイバーから調整さ
れたレンズは透明で弾力性があり安定で光学的に
も適当でかつ一般にバクテリアに対する抵抗力を
有する。それらはソフトコンタクトレンズとして
優れた性質を示す。

例 ３ 新鮮な小牛の皮（約５Kg）を除毛し、かみそり
でそつてきれいにし、切断して小片にする。皮は
１ｇのペプシン（コラーゲンに対して酵素の割合
が約1/400）を加えた10の水（PH2.5HCl）の中
に溶かし、間欠的な撹拌を行ない20℃で５日間保
つ。その結果出来る粘性の可溶性コラーゲンをチ
ーズクロスでろ過し、そのPHを10（NaOH）に調
節し、ペプシンを不活性にするため４℃で24時間
保つ。そしてコラーゲンのPHを７〜８（HCl）に
調整させ、コラーゲンの沈澱物を遠心分離によつ
て集める。そして脂肪成分をコラーゲンから除去
する。集められたコラーゲン１部につき２部の、
例えば１：１エタノール―エチルエーテルのよう
な脂肪溶媒を加える。そしてその混合物はウエア
リング・ブレンダ（Waring blender）内で均一
にされる。コラーゲンはチーズクロスで絞り出さ
れ溶媒から分離され、同量の溶媒によつて再び均
一にされる。絞り出された後、溶媒を除去するた
めに空気乾燥され、粘性のある注入可能
（pourable）なコラーゲンのゲルを作るために酸
性の水溶液（PH約3.0）中に再溶解される。

例３の0.3ｇの５％の透明なコラーゲンゲルと
例１の粘性の分散の50−50化合物をレンズの型
（ガラス）の下側の凹部に置いて、コラーゲンの
ゲルが型の表面に平らに拡がるようにするため10
℃において3000rpmで30分間遠心分離する。10分
間真空引きした後、レンズ型の上側の凸部をコラ
ーゲンゲルを保持するための下側の型の上に押し
つけ、型全体を照射用容器に移す。容器は窒素が
ほとばしり、窒素で満たされ、１時間当たり
80Kradsの照射率に10時間ガンマ照射される。こ
の成形コラーゲンレンズはリン酸―食塩水緩衝液
（PH7.2）で中性化し、通常の食塩水中に移され
る。レンズはテフロン型の凹部上に置かれ、凝固
し、レンズが凝固する間周辺が斜めにカツト
（trephine）される。出来上がつたレンズは通常
の食塩水溶液中に保たれる。このレンズは光学的
に透明で、弾力性があり、安定でかつソフトコン
タクトレンズとして優れた性質を示し、酵素を生
ずるバクテリアにさらしても劣化を示さない。

照射はニユージヤージ州、パーシパニー、ラデ
イエーシヨン マシーナリー コーポレーシヨン
より得られるGammator Ｍ型ガンマ線照射器で
なされた。照射中にレンズの型を収容するガラス
容器は標準的な、比較的広い口の、ゴム栓付きの
２つの孔を有する（two―hole rubber―
stopped）容器であり、空気の除去及び窒素の入
れ換えが出来る。

レンズの型（本発明の一部を形成しない）は黄
銅、ガラス及びプラスチツクから作られる。型は
下側の凹部及び上側の凸部とから成る。型を閉じ
る時、凸部の表面はコラーゲンレンズの所望の厚
さを除いて凹断面の表面に達する。望ましい厚さ
は約0.4mmで、特に0.3mmが好ましい。ほとんどの
レンズ材料はトレフイン（trephine）（一端が円
形のかみそりの刃のようになつている円筒形の道
具）で端がテーパを持つレンズに仕上げられる。
しかし、レンズ材料を仕上げるために旋盤加工を
利用しても良い。

なお、別の方法として、コラーゲンは絞られた
後、それは溶媒を除去するために空気乾燥され、
３％のコラーゲンゲルを作るため１モルのグルコ
ースを含む0.1モルのクエン酸溶液に再溶解され
る。ゲルのPHはNaOH溶液によつて6.3に調整さ
れた。

他方、コンドロイチン硫酸Ｃ（サメの軟骨―
shark cartilege―からのナトリウム塩、
Calibiochem）がコンドロイチン硫酸の濃度を８
％にするために１モルのグルコース（PH6.3、PH
はNaOHで調整される）を含む0.1モルのクエン
酸溶液中に溶かされる。10mlのコンドロイチン硫
酸溶液は100mlの８％コラーゲンゲルと混合さ
れ、その混合物は十分均一にされる。コラーゲン
の濃度を６％に調整するために、１モルのグルコ
ースを含む23.3mlのPH6.3、、0.1モルのクエン酸が
混合物に加えられ再び十分均一にされる。

コラーゲンとコンドロイチン硫酸との混合物
（コラーゲン濃度６％、コンドロイチン硫酸濃度
0.6％、PH6.3、クエン酸濃度0.1モル）を水浴中で
冷却された。氷で冷却されたコラーゲンとコンド
ロイチンとの混合物10ｇに、氷で冷却した0.5％
グルタルアルデヒドを含むPH6.3の0.1モルのグル
コース溶液0.36mlを加え、氷浴中で十分均一にし
た。混合物は空気の泡を除去するために４℃で１
時間プラスチツクの洗浄器の中で4000rpmで遠心
分離された。

下方のレンズ型（ガラス）の下側の位置の凹部
上に0.2ｇの遠心分離したコラーゲンゲルを置
き、レンズ型の上側の凸部をコラーゲンゲルを収
容している下方の型の上に押しつけた。全体の型
はゲルを架橋させるために25℃で16時間放置させ
た。コラーゲンレンズを型から取出し、コラーゲ
ンレンズ中に十分な架橋を導入するために５分間
PH７の0.05％のグルタルアルデヒドを含んだリン
酸緩衝液で処理する。レンズはPH7.0のリン酸緩
衝液でくり返し洗い余分のグルタルアルデヒドを
こし取る。出来上がつたレンズは通常の食塩水中
に保つた。このレンズは光学的に透明で、弾力性
があり安定で、その含水率は94％でそれは生物学
的に安定なソフトコンタクトレンズとしての優れ
た性質を示す。

例 ４ 例３の方法に従つて８％のコラーゲンゲル（PH
6.4、１モルのグルコースを含む0.1モルのクエン
酸中）が調整された。

ポリビニルアルコール（PVA）（99−100％加
水分解、J.T.Baker）が８％の濃度で0.1モルのク
エン酸及び１モルのグルコース溶液（PH6.3）中
に溶解された。

コラーゲンとPVAの混合物が調整され、グル
タルアルデヒド架橋を除いて例３の手順と全く同
じ手順を用いてレンズが作られた。アクロレイン
はグルタルアルデヒドの代わりに架橋のために用
いられた。

氷で冷却されたPVA混合物10ｇに、0.1モルの
クエン酸（１モルのグルコース含有）溶液（PH
6.3）中にて氷冷された５％アクロレイン0.36ml
が加えられた。混合物は遠心分離され、レンズが
成形された。第２のアルデヒド処理に対して、成
形レンズは十分な架橋を導入するために10分間
0.1％のアクロレインを含むPH7.0のリン酸緩衝液
に浸された。

レンズは光学的に透明で、弾力性があり、安定
でかつ生物学的に安定なソフトコンタクトレンズ
として優れた性質を示す。

ポリヒドロキシエチル―メタクリレート、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等の如き水溶性高分子化合物は同じ方法を用いて
混合することが出来る。これらの水溶性高分子化
合物と混合したコラーゲンレンズはコラーゲンの
みのレンズよりも良い生物学的安定性である。

塩基抽出コラーゲンや酸抽出コラーゲンのよう
な、例１に記載された酸素可溶性コラーゲンより
他の可溶性コラーゲンも又例１及び例２の方法を
使用するレンズ製造に使用することが出来る。原
繊維コラーゲンも又コラーゲン―ムコポリサツカ
ライドとコラーゲン水溶性高分子化合物とから成
るレンズに対して有用である。

例 ５ 12％の透明なコラーゲンゲルを除いて、ソフト
コンタクトレンズが例１及び例３の手順によつて
調整される。ステンレススチールの型及び20時間
の照射に変えられた。その結果として出来るレン
ズは光学的に透明で、弾力性があり、安定であり
かつソフトコンタクトレンズとして優れた機械的
及び生化学的性質を示す。

例 ６ 例３において調整された可溶性の脱脂したコラ
ーゲンを次の手順でサクシニル化した。５ｇのコ
ラーゲンを２の酸の水溶液（PH3.0、HCl）に
溶かし、その後NaOH溶液でPHが9.0となるよう
に２ｇの無水サクシン酸を含むアセトン（100
ml）を徐々にコラーゲンの懸濁液に加えた。無水
サクシン酸を添加する間、コラーゲンの懸濁液の
PHは、NaOH溶液の添加によつてほぼ9.0に維持
された。サクシニル化したコラーゲンを酸によつ
て約PH4.2で沈澱させ、水で繰返し洗浄し、凝固
乾燥させた。PH７の透明なサクシニル化したコラ
ーゲンゲル及び等量の腱の原繊維のコラーゲン
は、示される下側の型の部分に置かれ、例３と同
じ方法で処理される。その結果出来るレンズは完
全に透明で、柔軟でかつソフトコンタクトレンズ
として機能するのに十分強い。そしてそれは装着
するのに非常に心地良い。

コラーゲンのゲルのレンズは殺菌した水又は食
塩水中に保たれ、優れた保存性質を示す。それら
はほぼ水と同じ屈折率を有する。レンズが熱又は
日光にさらすことによつて部分的あるいは完全に
脱水しても、単に水に浸すことによつて元の状態
に比べてそこなわれないように復元する。このよ
うに、パーフエクトメモリ特性を示す。わざと乾
燥させ、しなびさせたレンズは水に浸した後20分
以内に通常の状態に戻つた。

上記の方法によつて調整したレンズはすべて、
処方値prescription valueに対する公知の技術に
よつて修飾することが出来る。このようにして、
ソフトコンタクトコラーゲンレンズは公知の通常
の視力補正検査、例えば球面力の付与
（incorporation of spherical power）を必要とす
る患者が使用できるように調整される。

例 ７ 例３の手順に従つて８％のコラーゲンゲル（PH
6.4、0.1モルのクエン酸及び１モルのグルコース
中）が調整された。８％のポリ（２―ヒドロキシ
エチルメタクリレート）、（ポリHEMA、
Aldrich）溶液がPH6.3の0.1モルクエン酸―１モ
ルグルコース中で調整された。コラーゲンゲル
100ｇにポリHEMA溶液10mlが混合され、混合物
は十分均一にされた。混合物は真空デシケータ中
に置かれ、混合物中に溶解している空気を窒素で
置換するためにデシケータの中に窒素が導入され
た。窒素の飽和した混合物がレンズ型の下側の凹
部に置かれ、レンズ型の上側の凸部が混合物を含
む下側の型の上に押しつけられた。型全体は部分
的な架橋を行なうために0.1Mradsの照射率で５
時間ガンマ線照射された。ガンマ線照射はコラー
ゲンとコラーゲン並びにコラーゲンとポリ
HEMA間の架橋を導入する。しかし、コラーゲ
ンの架橋に付加的コラーゲンを導入するために、
型から取出したレンズは10分間PH7.0のリン酸緩
衝剤（0.1％のアクロレイン含有溶液）中で処理
された。架橋されたレンズは余分のアルデヒドを
こし取るためにPH7.0のリン酸緩衝液中で繰り返
し洗われた。出来上がつたレンズは通常の食塩水
の中に保たれた。このレンズは光学的に透明で弾
力性があり安定で、生物学的に安定なソフトコン
タクトレンズとして優れた性質を示す。

ガンマ線照射と化学的処理とによる組合せの架
橋はコラーゲンとポリHEMAより他の水溶性高
分子化学物との混合物にも適用され得る。

本発明によつて調整されたレンズは光学的に透
明で弾力性があり安定でかりソフトコンタクトレ
ンズとして優れた性質を示す。それらは酵素を生
じせしめる高濃度のバクテリアに長時間さらされ
てもほとんど劣化しない。

有機水溶性ポリヒドロキシ高分子化合物を含む
コラーゲンゲルから作られたソフトコンタクトレ
ンズは物理的及び光学的性質と装着の心地良さの
両方についてコラーゲンソフトコンタクトレンズ
に関する先願において本発明者によつて記述され
たすべての特性を有しすべての利点を示す。

医学的見地から原繊維コラーゲン及び原繊維コ
ラーゲンと可溶性コラーゲンとの混合物から作ら
れるソフトコンタクトレンズの利点は次のように
要約される。

１ コラーゲンのゲルのレンズは水、酸素、二酸
化炭素等に対して高い浸透性を持ち、試験結果
は、実際にそれらのガス拡散特性が純粋な水と
同じものであることを示す。今日の所、コラー
ゲンは次いで起こる人体の拒絶なしで移植でき
るコンタクトレンズのために使用される唯一の
物質である。

２ 角膜とコラーゲンコンタクトレンズのコラー
ゲン対水の比が著しく似ている。これらの２つ
の物質は構造的、生化学的そして免疫学的に密
接な関係がある。他のすべてのコンタクトレン
ズの物質は全体として、角膜のコラーゲンたん
白質に無関係である。

消費者あるいは装着者の見地からの利点を次に
要約する。

１ コラーゲンの膜のガス及び水蒸気の浸透性は
角膜の本質的な物質代謝のプロセスを壊さない
でコンタクトレンズの一定装着を理想的に適す
るものとする。

２ このたん白質及び角膜の主成分のたん白質の
類似性は両者間のアレルギー反応及び毒物反応
をほとんどなくする。

３ コラーゲンレンズ材料の調整の低いコストは
消費者にとつても低価格となる。

４ コラーゲンのコンタクトレンズはソフトで、
柔軟で、透明であり、洗浄のためはずされない
で長時間装着することができる。球面効果
（力）がそれらに付与され得る。

以上、本発明を十分詳しく記述したので、それ
は当業者は容易に実施し得るものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ テロペプタイドの含有量が少なく、脱脂され
   かつ架橋されたフアイバーコラーゲンを1.0〜
   30.0重量％含有し、水を残部の主成分とするゲル
   状のコンタクトレンズ。 ２ 水が残部全体を占めるソフトコンタクトレン
   ズである、特許請求の範囲第１項に記載のコンタ
   クトレンズ。 ３ フアイバーコラーゲンが動物の腱のコラーゲ
   ンである、特許請求の範囲第２項に記載のコンタ
   クトレンズ。 ４ フアイバーコラーゲンが牛の腱のコラーゲン
   である、特許請求の範囲第２項に記載のコンタク
   トレンズ。 ５ フアイバーコラーゲンが化学的に修飾された
   コラーゲンである、特許請求の範囲第２項〜第４
   項のいずれか１項に記載のコンタクトレンズ。 ６ コラーゲンのゲルがテロペプタイドの含有量
   が少なく、脱脂されかつ架橋されたフアイバーコ
   ラーゲンと、テロペプタイドの含有量が少なく、
   脱脂されかつ架橋された可溶性コラーゲンとの混
   合物である、特許請求の範囲第１項〜第５項のい
   ずれか１項に記載のコンタクトレンズ。 ７ 可溶性コラーゲンが酵素可溶性コラーゲンで
   ある、特許請求の範囲第６項に記載のコンタクト
   レンズ。 ８ 混合物中のフアイバーコラーゲンと可溶性コ
   ラーゲンとの割合が重量比で約１：10〜約10：１
   の範囲内にある、特許請求の範囲第６項又は第７
   項に記載のコンタクトレンズ。 ９ 順次架橋されたコラーゲンゲルのレンズ状体
   から成るコンタクトレンズにおいて、1.0〜30重
   量％のコラーゲンと、0.1〜30重量％の水溶性有
   機高分子化合物と、残部の主成分としての水とか
   ら成るコンタクトレンズ。 １０ 水が残部全体を占めるコンタクトレンズで
   ある、特許請求の範囲第９項に記載のコンタクト
   レンズ。 １１ ゲルが酵素可溶性である、特許請求の範囲
   第９項又は第１０項に記載のコンタクトレンズ。 １２ レンズ状ゲルが化学的に架橋されている、
   特許請求の範囲第９項〜第１１項のいずれか１項
   に記載のコンタクトレンズ。 １３ レンズ状ゲルが、第１の段階で放射線の照
   射により、第２の段階で化学的な処理により、複
   数段階で架橋されたものである、特許請求の範囲
   第９項〜第１２項のいずれか１項に記載のコンタ
   クトレンズ。 １４ ゲルが1.0〜25重量％のムコポリサツカラ
   イドを含む、特許請求の範囲第９項〜第１３項の
   いずれか１項に記載のコンタクトレンズ。 １５ レンズ状ゲルがグルタルアルデヒドで架橋
   されたものである、特許請求の範囲第１４項に記
   載のコンタクトレンズ。 １６ ゲルが1.0〜25重量％のポリビニルアルコ
   ールを含有している、特許請求の範囲第９項〜第
   １５項のいずれか１項に記載のコンタクトレン
   ズ。 １７ レンズ状ゲルが２段階でアクロレインによ
   り架橋されたものである、特許請求の範囲第１６
   項に記載のコンタクトレンズ。