JPS6241704B2

JPS6241704B2 -

Info

Publication number: JPS6241704B2
Application number: JP58199346A
Authority: JP
Inventors: Shitsukaneedaa Herumutsuto; Reezeru Roorando; Guriru Herumutsuto
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH
Priority date: 1982-10-26
Filing date: 1983-10-26
Publication date: 1987-09-04
Also published as: AU558994B2; DE3239610A1; IE56152B1; EP0107208A1; IE832495L; ATE17570T1; JPS59104349A; EP0107208B1; CA1220787A; AU2050483A; DE3361936D1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は治療に使用できる性質を有する有用で
新規な１，１，２−トリフエニル−ブテン−１誘
導体およびその治療上許容できる塩に関するもの
である。英国特許第1013907号明細書から、１，１，２
−トリフエニル−アルケン誘導体が抗エストロゲ
ン性を有していることがあり、従つてかかる誘導
体はホルモンによる腫瘍の治療に考慮されること
が明らかである。かかる誘導体の１種である
（Ｚ）−１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキシ）
フエニル〕−１，２−ジフエニル−ブテン−１
〔タモキジフエン（Tamoxifen）、慣用的命名法〕
はホルモンによる乳ガンの治療に良好な結果を与
えることが既に分つている。西独国公開特許第2807599号公報ではタモキシ
フエンのメタボライト（Metabolit）である
（Ｚ）−１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキシ）
フエニル〕−１−（4′−ヒドロキシフエニル）−２
−フエニル−ブテン−１が同様な強い抗エストロ
ゲン活性を示すことが確認されている。このこと
はヨーロツパ特許条約に基づく出願第0002097号
に記載されているような多数の（Ｚ）−１−〔4′−
２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１−
（4′−ヒドロキシフエニル）−２−フエニル−ブテ
ン−１誘導体にも当てはまる。西独国公開特許第
3046719号公報から、（Ｅ）−１−〔4′−（２−アル
キルアミノエトキシフエニル）−１−（3′−ヒドロ
キシフエニル）−２−フエニル−ブテン−１も顕
著な抗エストロゲン性を有することが明らかであ
る。本発明においては極めて特異的な試験方法にお
いて、多数の新規な１，１，２−トリフエニル−
ブテン−１誘導体が抗エストロゲン作用の点でタ
モキシフエンより明確に優れていることが確認さ
れた。本発明は次の一般式(1)：（式中のＲは3′位または4′位においてメチル
基、メトキシ基、水酸基またはハロゲン原子、
R¹は低級アルキル基を示す）で表わされ、その
構造がＥ形に相当する１，１，２−トリフエニル
−ブテン−１誘導体に関するものである。なお、
前記低級アルキル基は１〜４個好ましくは１〜３
個の炭素原子を有することができる。ここにＥ形およびＺ形（Ｅは「entgegen」の
略であつて反対側にあることを意味し、Ｚは
「zusamme」の略であつて同じ側にあることを意
味する）とは、ブテン鎖の二重結合における置換
フエニル基の位置（２位の炭素原子上に位置す
る）に対する3′−ヒドロキシフエニル基の位置
（１位の炭素原子上に位置する）を示すものであ
る〔名命法：アール．テイ．モリソン．アール．
エヌ．ボイド、「レールブーフ・デル・オルガニ
ツシエン・ヘミー」、フエルラーグ・ケミー、第
167頁（1974）〕。Ｅ形とＺ形とは側鎖−Ｏ−CH₂CH₂N（R¹）₂の
ジアルキルアミノ基およびＯ−CH₂基のプロトン
共鳴信号において明瞭に区別される。本発明の化
合物におけるＥ形の信号はＺ形より高い値に移行
する〔デイー．ジエイ．コリンス、ジエー．ジエ
ー．ホブスおよびシー．ダブリユ．エマース、
「J.Med.Chem.」14、1952（1971）〕。また本発明は次の一般式(2)：（式中のＲは3′位または4′位においてメチル
基、メトキシ基、アセトキシ基または容易に加水
分解できる保護基またはハロゲン原子を示すこと
ができ、R¹は低級アルキル基を示すことがで
き、R²は容易に加水分解できる保護基を示す）
で表わされるカルビノールを鉱酸の作用によりそ
れ自体既知のように脱水すると共に保護基を除去
し、生成する対をなす異性体からＥ形を単離し、
所要に応じて治療上許容できる塩に転化すること
を特徴とする一般式(1)で表わされる化合物の製造
方法に関するものである。容易に加水分解できる保護基Ｒは好ましくはテ
トロヒドピラニルオキシ基で、容易に加水分解で
きる保護基R₂は好ましくはテトラヒドロピラニ
ル基である。保護基の除去および脱水はアルコー
ル性媒質中の鉱酸、好ましくはエタノール性塩酸
溶液を使用することにより良好な結果で達成され
る。対をなす異性体の分離は晶出法またはクロマ
トグラフイー法により行うことができる。溶解度
によつて分離するために遊離塩基または酸付加塩
を使用する。本発明の化合物を合成するのに必要な出発原料
は下記の方法により製造することができる。例え
ば：石炭酸カリウムと２−クロルエチル−Ｎ，Ｎジ
アルキル−アンモニウムクロリドとをエタノール
性水酸化カリウム溶液中で高い温度で反応させ、
次いでこの反応生成物を塩酸塩に転化することに
より、次の一般式(3)：（式中のR¹は式(2)のものと同一のものを示
す）で表わされる化合物を得る。化合物(3)を次の一般式(4)：（式中のＲは3′位または4′位においてメチル
基、メトキシ基、アセトキシ基またはハロゲン原
子を示す）で表わされる置換フエニルアセチルク
ロリドとフリーデルクラフト反応させて、次の一
般式(5)：（式中のＲは式(4)のものと同一のもの、R¹は
式(2)のものと同一のものを示す）で表わされるエ
タノンを得る。一般式(5)で表わされる化合物を水素化ナトリウ
ムの存在下にジメチルホルムアミド中の臭化エチ
ルにより次の一般式(6)：（式中のＲは式(4)のものと同一のもの、R¹は
式(2)のものと同一のものを示す）で表わされる置
換ブタノンに転化する。一般式(6)で表わされる化合物を無水テトラヒド
ロフラン中で3′−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−フエニルマグネシウムブロミドと反応さ
せて次の一般式(7)：（式中のＲは式(4)のものと同一のもの、R¹は
式(2)のものと同一のものを示す）で表わされるジ
アステレオマーカルビノールを得る。一般式(7)の化合物は常温においてさえもアルコ
ール性溶液中で鉱酸の存在下にテトラヒドロピラ
ニル基を分離し、加熱により脱水および所要に応
じて他の保護の除去を行いながら１対の異性体に
転化し、これからＥ異性体をその塩の形態または
塩基の形態で単離することができるので、一般式
(1)で表わされる本発明化合物を得ることができ
る。下記の第１表の化合物は本発明化合物の例であ
る：

【表】

【表】本発明化合物が優れていることは極めて特異的
な試験方法により明確に実証される。ａエストラジオール受容体に対する結合性エストラジオール受容体に対する結合性の測定
をエヌ．デフリーシユーヴエル、ジー．レクレル
クエー．ダングイおよびジエー．シー．ヒユーソ
ン〔EuropJ.Cancer、14，821−723（1978）〕の
方法により行つた。体重２Kgの思春期前の白色の雌ウサギ（ユージ
ーランド種）の子宮シトソル（cytosol）を2.5×
10^-9Mの〔³H〕−エストラジオールと共に４℃で
18時間温置し、この際さらに未標識
（unlabelled）エストラジオール（対照）または
供試物質を種々の濃度で添加した。エストラジオ
ール受容体に対する結合性は、子宮シトソルに添
加した未標識エストラジオール（対照）または供
試物質がエストラジオール受容体に結合した。〔³H〕−エストラジオールの50％置換を達成す
る濃度として表わした。

【表】

【表】本発明化合物のエステラジオール受容体に対す
る結合性はタモキシフエンより３〜９倍大きかつ
た。ｂ単離したヒトの胸部腫瘍細胞におけるRNA
合成の抑制数年前から、患者からエストロゲン受容体にポ
ジテイブな〔ER＋〕胸部腫瘍細胞を単離し、か
かる細胞を生体外で連続的に成長させることがで
きるようになつた。これらのいわゆるセルライン
（CellLine）は生体内で観察されるほとんどすべ
ての形態学的特性および代謝活性を含んでいる。
従つて、これらのセルラインは、生体内で処置す
べき細胞のタイプに及ぼす影響に関して直接述べ
ることができるので、抗エストロゲン試験の理想
的なモデルである。本発明化合物の抗エストロゲン性を試験するに
は、エンゲエル、エル．ダブリユ．等〔リンダダ
ブリユ．エンゲエル等、「カンサー・リサーチ
（CancerResearch）」38，3352−3364（1978）〕に
より記載されているように、セルラインZR−75
−１のエストロゲン受容体にポジテイブなヒトの
胸部腫瘍細胞を使用した。これらの細胞の成長に
及ぼす本発明化合物の影響を、リツプマン，エ
ム．等方法〔マークリツプマン等、「カンサー・
リサーチ」36，4595−4601（1976）〕によつて標
識付ウリジンまたはチミジンを組み込むことによ
つて監視した。 ZR−75−１細胞を４×10^-6〔Ｍ〕〜１×10^-7
〔Ｍ〕の濃度のタモキシフエンまたは本発明化合
物の１種と共に48時間温置し、次いで標識付
（labelled）ウリジンまたはチミジンと混合し、
１時間後に標識付物質が細胞内で組み込まれる割
合を測定した。第３表は本発明化合物による細胞
のRNA合成の抑制率をタモキシフエンと比較し
て示す。生体内の条件をまねるために、エストロゲンの
存在下に本発明化合物の抗エストロゲン作用の強
さを試験した。 ZR−75−１細胞を同時に濃度１×10^-6〔Ｍ〕
の本発明化合物の１種および17−β−エストラジ
オール（１×10^-8〔Ｍ〕）と共に混合し、48時間
温置後に標識付ウリジンまたはチミジンを添加
し、１時間後に細胞内への標識付物質の組み込み
割合を測定した（第４表）。

【表】第３表から明らかなように、本発明化合物は希
釈度１×10^-6〔Ｍ〕以下において、ZR−75−１
細胞におけるRNA合成を、それぞれの試験にお
いて対照物質としたタモキシフエンより極めて著
しく抑制した。

【表】第４表から明らかなように、本発明化合物は比
較的高濃度の17−β−エストラジオールの存在下
においても妨害されることなくZR−75−１細胞
におけるRNA合成を抑制した。従つて本発明化合物は価値ねある医薬のストツ
クを豊富にするものであつて、悪性胸部腫瘍の治
療に使用することができる。また本発明一般式(1)で表わされる化合物および
その治療上許容できる塩を有効成分とし、従来の
製剤用のキヤリヤおよび補助薬を含有する腫瘍治
療剤に関するものである。本発明化合物は経口投与するのが好ましい。経
口服用量は普通0.01〜0.2ｇ、好ましくは0.02〜
0.1ｇである。それでも、医薬または処方の種類
に対する個人の反応のし方および投与時点または
投与間隔によつては、所要に応じて上述の服用量
からずらす必要があることがある。従つてある場
合には上述の最少量より少ない分量で充分なこと
があるが、他の場合には上述の上限より多量にす
る必要がある。多量投与の場合には、これを１日
にわたるいくつかの１回量に分けるのが好ましい
ことがある。活性成分は従来の経口投与形態、例
えば、カプセル剤、錠剤または被覆錠剤とするこ
とができる。本発明化合物の放出は製剤上の処理
により促進または遅延させることができる。微粉化したセルロース、バレイシヨ殿粉または
トウモロコシ殿粉のような粉末状固体キヤリヤ
と、クエン酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムの
ような添加剤と、ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ンまたはセルロース誘導体のような結合剤と一緒
に、所要に応じてさらにステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリエチレン
グリコールのような滑剤を添加して混合すること
により、本発明化合物を錠剤または被覆錠剤の芯
に加工することができる。明らかに、経口投与形
態の場合には調味剤を添加することができる。他の投与形態としては、差込式カプセル（two
parts capselue）例えば硬質ゼラチン製のもの、
並びに例えばグリセリンのような柔軟剤を用いた
密閉軟質ゼラチンカプセルが適当である。差込式
カプセルには活性成分を好ましくは顆粒として、
例えば乳糖、サツカロース、マンニツト、バレイ
シヨ殿粉またはアミロペクチンのような殿粉、セ
ルロース誘導体または高分散シリカのような充填
剤と混合して入れる。軟質ゼラチンカプセルの場
合には、有効成分を適当な流体、例えば、植物油
または流体ポリエチレングリコール中に溶解また
は懸濁させる。出発原料の製造は既知方法、例えば西独国特許
第3046719号明細書に記載されている方法により
行う。出発物質の製造ａＮ，Ｎ−ジメチル−２−フエノキシエチルア
ンモニウムクロリド 117ｇ（1.8モル）の水酸化カリウムおよび94.1
ｇ（1.0モル）のフエノールを500mlのエタールに
溶解し、144ｇ（1.0モル）の２−クロロエチル−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリドを500ml
のエタノールに懸濁させた懸濁液と混合し、激し
くかきまぜながら還流下に１時間加熱した。冷却
後生成物を塩化カリウム沈殿から分離し、エタノ
ールで洗浄し、液を真空下に乾燥するまで蒸発
させた。残留物をエーテルに溶解し、10％水酸化
ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。乾燥塩化水素を導入することにより
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フエノキシエチルアンモ
ニウムクロリドを得た。これはイソプロパノール
で再結晶することができた。融点163℃の無色結
晶を、104.7ｇろ収量で得た。ｂ１−〔4′−２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕−２（置換フエニル）−エタノン−１１のジクロロメタン中の20.1ｇ（0.1モル）
のＮ，Ｎ−ジメチル−２−フエノキシエチルアン
モニウムクロリドおよび0.12モルの対応する置換
フエニルアセチルクロリドを常温において激しく
かきまぜながら、24.7ｇ（0.18モル）の無水塩化
アルミニウムと少しづつ混合し、次いで緩徐に加
温し、還流下に２時間加熱した。冷却後この混合
物を氷上に注ぎ、これに100mlの濃塩酸を添加
し、分離を行い、次いで有機相を２回10％塩酸と
共にかきまぜた。水溶液を一緒にしてアルカリ性
とし、各回200mlの酢酸エチルで３回抽出を行つ
た。水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、
溶媒を真空下に留出させ、生成した１−〔4′−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−２−（置
換フエニル）−エタノン−１を石油エーテルで再
結晶した。ｃ１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕−２−（置換フエニル）−ブタノン−１西独国特許第3046719号明細書の（実施例1b）
に詳述されているようにして、対応する１−
〔4′−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕
−２−（置換フエニル）−エタノン−１と臭化エチ
ルおよび水素化ナトリウムとを無水ジメチルホル
ムアミド中で反応させることによりこの化合物を
製造した。ｄ１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕−２−（置換フエニル）−１−〔3′−（２
−テトラヒドロピラニルオキシフエニル〕−ブ
タノール−１（ジアステレオマー）西独国特許第3046719号明細書（実施例1e）に
詳述されているようにして、１−〔4′−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フエニル〕−２−（置換フエ
ニル）−ブタノン−１と3′−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）フエニルマグネシウムクロリドと
を無水テトラヒドロフラン中で反応させることに
よりこの化合物を製造した。次に本発明を実施例について説明する。実施例１（Ｅ）−１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−１−（3′−ヒドロキシフエニ
ル）−２−（4′−メトキシフエニル）−ブテン−
１（化合物No.３）の製造 1.5のエタノール中の51.9ｇ（0.1モル）の１
−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニ
ル〕−２−（4′−メトキシフエニル）−１−〔3′−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フエニル〕−
ブタノール−１のジアステレオマー混合物を60ml
の濃塩酸と混合し、還流下に２時間加熱した。次
いで溶媒を真空下に除去し、残留物を200mlの希
アンモニア溶液中に懸濁させ、各回250mlの酢酸
エチルと共に２回かきまぜた。有機相を中性状態
になるまで水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
後に溶媒を真空下に除去した。残留物をアセトン
から晶出させた。融点133〜134℃の無色結晶；Ｒ
0.35〔CHCl₃／CH₃OH（７／３）〕；収量8.34
ｇ（20％）。 C₂₇H₃₁NO₃（417.5）計算値C77.66H7.48N3.36 実測値C77.45H7.52N3.31 分子量 417（質量分析計により測定） IR−スペクトル（KBr） γ（Ｏ−Ｈ）3650〜
2600cm^-1 ¹ H−NMR−スペクトル＊（CDCl₃） 0.90 ｔ(3)ＣＨ _３〔Ｊ＝7.0〕 2.33 ｓ(6)（ＣＨ _３）₂N 2.43〜2.87m(4)ＣＨ _２およびＣＨ ₂N¹⁵ 3.63〜4.10t(5)ＣＨ ₂OおよびＣＨ ₃O および3.80 ｓ 5.23ワイドｓ(1)ＯＨ（D₂Oと交換可能） 6.33〜7.47m（12）芳香族炭化水素−Ｈ＊ 60MHzで測定；化学シフトはTMS（＝0.0）
に対するppmで与え、相対的強さはカツコ内
に囲んだ。ｓ＝シングレツト；ｄ＝ダブレツ
ト；ｔ＝トリブレツト；ｍ＝マルチブレツト；
Ｊ＝Hzで表わした結合定数δ＝0.0。実施例２（Ｅ）−１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−１，２−ビス−（3′−ヒドロキ
シ−フエニル）−ブテン−１（化合物No.４）の
製造１の95％エタノール中の58.9ｇ（0.1モル）
の１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエ
ニル〕−１，２−ビス−〔3′−２（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−フエニル〕−ブタノール−１のジ
アステレオマー混合物を30mlの濃塩酸と混合し、
次いで還流下に２時間加熱し、実施例１における
と同様に処理した。融点186℃の無色感光性結晶
〔エーテル／石油エーテル（１／１）〕；Ｒ0.20
〔CHCl₃／CH₃OH（７／３）〕；収量24.2ｇ（60
％）。 C₂₆H₂₉NO₃（403.5）計算値C77.39H7.24N3.47 実測値C77.53H7.39N3.44 分子量 403（質量分析計により測定） IR−スペクトル（KBr） γ（OH）3600〜2300
cm^-1 ¹ H−NMR−スペクトル（d₆−DMSO）： 0.83 ｔ(3)ＣＨ _３〔Ｊ＝7.0〕 2.17 ｓ(6)（ＣＨ _３）₂N 2.33〜2.73m(4)ＣＨ _２およびＣＨ ₂N 3.90 ｔ(2)ＣＨ ₂O〔Ｊ＝6.0〕 6.40〜7.43m(12)芳香族炭化水素−Ｈ ¹⁰ 9.33ワイドｓ(2)ＯＨ〔D₂Oと交換可能〕実施例３（Ｅ）−２−〔4′−ブロモフエニル）−１−〔4′−
（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１
−（3′−ヒドロキシフエニル）−ブテン−１（化
合物No.６）の製造 500mlのエタノール中の56.8ｇ（0.1モル）の２
−（4′−ブロモフエニル）−１−〔4′−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フエニル〕−１−〔3′−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）フエニル）−ブタ
ノール−１のジアステレオマー混合物を25mlの濃
塩酸と混合し、次いで還流下に２時間加熱し、実
施例１におけると同様に処理した。融点169〜170
℃〔アセトン〕の無色結晶；Ｒ0.30〔CHCl₃／
CH₃OH（７／３）〕；収量30.3ｇ（65％）。 C₂₆H₂₈BrNO₂（466.4）計算値C66.95H6.05N3.00 実測値C66.71H5.88N3.02 分子量 465^*（質量分析計により測定） IR−スペクトル（KBr） γ（Ｏ−Ｈ）3600〜
2400cm^-1 ¹ H−NMR−スペクトル（d₆−DMSO）： 0.83 ｔ(3)ＣＨ _３〔Ｊ＝7.0〕 2.23 ｓ(6)（ＣＨ _３）₂N 2.30〜2.73m(4)ＣＨ _２およびＣＨ ₂N 3.93 ｔ(2)ＣＨ ₂O〔Ｊ＝6.0〕 6.50〜7.60t（12）芳香族炭化水素−Ｈ ¹⁵ 9.43 ｓ(1)OH〔D₂Oと交換可能〕＊臭素同位元素79を使用した場合の分子量。実施例４（Ｅ）−１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−１−（3′−ヒドロキシフエニ
ル）−２−（3′−メチルフエニル）−ブテン−１
−塩酸塩を含有する腫瘍治療剤 21.82ｇの粉末状（Ｅ）−１−〔4′−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フエニル−１−（3′−ヒドロ
キシフエニル）−２−（3′−メトキシフエニル）−
ブテン−１塩酸塩を40ｇの乳糖および140ｇの殿
粉と混和し、次いで33ｇのタルクおよび13ｇのス
テアリン酸カルシウムと混合し、注意して充分混
合した後に、この混合物を適当な大きさの2000個
の硬質ゼラチンカプセル内に詰めて、各カプセル
が10mgの有効成分（遊離塩基として計算）を含む
ようにした。実施例５（Ｅ）−１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−１−（3′−ヒドロキシフエニ
ル）−２−（4′−メトキシフエニル）−ブテン−
１を含有する腫瘍治療剤 20.0ｇの微粉末状（Ｅ）−１−〔4′−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フエニル〕−１−（3′−ヒド
ロキシフエニル）−２−（4′−メトキシフエニル）
−ブテン−１を、111ｇのマンニツト、15ｇのト
ウモロコシ殿粉および６ｇのアルギン酸と混和し
た後に、顆粒にし、乾燥した顆粒を0.75ｇのメチ
ルセルロースおよび1.5ｇのステアリン酸マグネ
シウムと注意して混和した後に圧縮して1000個の
錠剤とし、各錠剤が20mgの有効成分を含有するよ
うにした。実施例６（Ｅ）−１−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−１−（3′−ヒドロキシフエニ
ル）−２−（4′−メトキシフエニル）−ブテン−
１の製造Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フエノキシエチル・ア
ンモニウムクロリドを製造するために、１のエ
タノール中の117ｇ（1.8モル）の水酸化カリウム
および94.1ｇ（１モル）のフエノールを、前記ａ
に記載した方法と同様な方法で、172ｇ（1.0モ
ル）の２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル・ア
ンモニウムクロリドと反応させた。イソプロパノ
ールから融点136〜137℃の無色結晶を79ｇの収量
で得た。次いで、この化合物から、前記ｂに記載
した方法すなわち西独国特許第3046719号明細書
に記載されている方法と同様な方法で、１−
〔4′−（２−ジエチルアミノエトキシ）フエニル〕
−２−（4′−メトキシフエニル）−１−（3′−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）フエニル〕−ブタ
ノール−１を製造した。１のエタノール中の54.7ｇ（0.1モル）の１
−〔4′−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニ
ル〕−２−（4′−メトキシフエニル）−１−〔3′−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−フエニル）
−ブタノール−１のジアステレオマー混合物を30
mlの濃塩酸と反応させ、次いで還流下に２時間加
熱し、実施例１におけると同様に処理した。融点
128〜130℃（アセトニトリル）の無色の感光性結
晶；Ｒ0.46〔ベンゼン／トリエチルアミン
（94／６）〕；収量7.6ｇ（20％）。 C₂₉H₃₅NO₃（445.6）分子量 445（質量分析計により測定）¹ H−NMR−スペクトル：（CDCl₃） 0.70〜1.23m(9)ＣＨ _３ 2.23〜2.97m(8)3CＨ ₂NおよびＣ＝CCＨ _２ 2.67〜4.03tおよび 3.73s(5)ＣＨ ₂OおよびＣＨ ₃O 6.27〜7.30m（12）芳香族炭化水素−Ｈ 7.8 ｓ(1)ＯＨ〔D₂Oと交換可能〕。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式(1)：（式中のＲは3′位または4′位においてメチル
基、メトキシ基、水酸基またはハロゲン原子、
R¹は低級アルキル基を示す）で表わされる。１，１，２−トリフエニル−１−ブテン−１誘
導体およびその治療上許容できる塩。２次の一般式(1)：（式中のＲは3′位または4′位においてメチル
基、メトキシ基、水酸基またはハロゲン原子、
R¹は低級アルキル基を示す）で表わされる。
１，１，２−トリフエニル−１−ブテン−１誘導
体およびその治療上許容できる塩を製造するに当
り、次の一般式(2)：（式中のＲは3′位または4′位においてメチル
基、メトキシ基、アセトキシ基または容易に加水
分解できる保護基またはハロゲン原子を示すこと
ができ、R¹は低級アルキル基を示すことがで
き、R²は容易に加水分解できる保護基を示す）
で表わされるカルビノールを鉱酸の作用により脱
水すると共に保護基を除去し、生成する対をなす
異性体からＥ形を単離し、所要に応じて治療上許
容できる塩に転化することを特徴とする１，１，
２−トリフエニル−１−ブテン−１誘導体および
その治療上許容できる塩の製造法。３次の一般式(1)：（式中のＲは3′位または4′位においてメチル
基、メトキシ基、水酸基またはハロゲン原子、
R¹は低級アルキル基を示す）で表わされる。
１，１，２−トリフエニル−１−ブテン−１誘導
体およびその治療上許容できる塩を有効成分と
し、さらに従来のキヤリヤおよび補助薬を含有す
ることを特徴とする腫瘍治療剤。