JPS6229563A - アセトヒドロキサミン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は新らしい工業製品である、アセトヒドロキサ
ミン酸誘導体、即ち２−（５−クロロ−４−ニトロ−２
−メトキシベンズアミド）アセトヒドロキサミン酸に関
する。

〔従来の技術〕

ベルギー特許第８５２７３８号は、コード番号がＣＲＬ
４０４７３　で、中枢神経々統に効能を有する（上記ベ
ルギー特許の実施例１８参照）２−（４−アミノベンズ
アミド）アセトヒドロキサミン酸塩化水素を開示しでい
る。コード番号がＣＲＬ４０８１６　　で、特に貴重な
抗抑うつ性を有する３−（＋３−アミノベンズアミド）
ピロピオノヒドロキサミン酸塩化水素も公知である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

驚ろくべきことに、この発明による新らしい化合物、即
ち上記の公知製品と構造の異なる２−（５−クロロ−４
−ニトロ−２−メトキシベンズアミド）アセトヒドロキ
サミン酸（コード番号：ＣＲＬ　４０６３６　）も中枢
神、洋々統の作用からとくに治療にとって貴重なことが
見出された。

〔問題点を解決するための手段〕

この発明により推奨される治療用組成物は生理学的に許
容し得る賦形材に組み合わせて構造式：％式％ ベンズアミド）アセトヒドロキサミン酸を含む。

この発明による化合物は、従来の反応メカニズムを利用
し、よく知られた方法で製造できる。こ）に推奨される
方法は、アルキル５−クロロ−４−ニトロ−２−メトキ
シベンズアミドアセテート１モルに対しＮＨ２ＯＨ１〜
１．１モルの割合で、室温（１５−２０℃）で少なくと
も１時間、望ましくは少なくとも４時間、ヒドロキシル
アミンをＣ１−０３低級アルキル５−１００−４−＝Ｉ
−０−２−メトキシベンズアミドアセテートと反応させ
ることから成る。

この発明の製品の全合成過程は、５−ニトロ−４−クロ
ロ−２−メチルアニリンから出発して下記のダイアグラ
ムＡに示す通りである。

ダイアグラムＡ Ｉ Ｈ ＣＨ３ Ｉ 閃馬 ↓ 〔効果〕 要約すると、この発明によるＣＲ４０８１６はその鎮静
効果が注目に値し、（ｉ）ＣＲＬ４０４７３は中程度の
鎮静、抗抑うつ効果を持ち（ＩＩ）ＣＲ４０８１６は鎮
静効果よりも抗抑うつ効果が顕著である。

以下の表１に記録された比較試験結果は、ＣＲＬ４０６
３６（この発明による実施例１の製品）は、いわゆるグ
ループ間攻撃性試験によると、ＣＲＬ４０４７３（対比
製品ＣＰ−１）およびＣＲ４０８１６（対比製品ｃｐ−
２）　　よりも能動的でかつより少量の投与で作用する
ことを示しでいる。

〔実施例〕

この発明のその他の利点及び特徴をも含む実施例を、一
方では製造例について、もう一方では神経精神病薬理試
験の結果についての以下の説明により明らかにする。勿
論これらデータ全体は限定を意図するものではすく、説
明のためのものである。

実施例１ （コード番号：　ＣＲＬ　４０６３６　）ヒドロキシル
ンの溶液を、メタノール２５０ｍ／中でヒドロキシルア
ミンハイドロクロライド５．６↓ ｇ　（０，０８ｍｏｌ　）及びナトリウム３．６８　ｇ
　（０，１６，１３【）で調製する。エチル５−クロロ
−４−ニトロ−２−メトキシベンズアミドアセテート２
３．８ｇ　（０，０７５ｍｏｌ　）を添加し、内容物を
一昼夜接触放置する。ナトリウム塩を沖過しで除去し、
メタノールで洗浄しで乾燥する。得られた乾燥生成物を
水２００−へ入れ、混合物を沖過し、沖液を３ＮＭＣＩ
で沈澱させる。沈澱物を沖過し、水で洗浄しで乾燥する
。Ｃ２Ｈ５０Ｈ／Ｈ２０の混合物（重量比９６：４）か
らの再結晶が４４％の収率でＣＲＬ４０６３６を与える
。

Ｍ、ｐ、＝　１９６−１９８℃（分解）。

この発明による化合物で実施された試験の結果を以下に
要約した。この神経精神薬理調査では、アラビヤゴム水
溶液中のＣＲＬ　４０６３６懸濁物を雄ハツカネズミに
２０　ｍ１７ｋｇ　、雄ネズミに５ｍｌ／ｋｇ　　の割
合で、腹腔内投与した。

■、毒性 ＣＲＬ　４０６３６は無毒性である。事実、ハツカネズ
ミでは腹腔投与によるＬＤｏ　　（最高非致死澄）は１
０２４　ｍｇ／ｋｇを越えでしＡる。

３匹の動物のグループをＣＲＬ４０６３６投与前及び投
与後０，２５ｈｒ、０．５０ｈｒ　、１−ｈｒ、　２ｈ
ｒ。

３ｈｒ　および２４ｈｒ　て観察し、以下の結果が得ら
れた。

１°）ハッカネズミ ５１２ｍｇ／ｋｇの投与で 一３時間、恐怖、攻撃反応、筋肉強度および接触反応性
が減少する鎮静作用 一３時間以上、体温降下（−６，８℃）及び、−２〜３
時間、発汗低下 １２５ｍｇ／ｋｇ　の投与量で 果 一２時間体温低下（−３，１℃）及び、２−３時間発汗
減少 一３時間鎮静作用（３匹のうち２匹） −１時間、中程度の体温低下（−２，２℃）及び、 一２時間、発汗減少（３匹のうち２匹）また−　０．５
〜ｌ　ｈｒ　変化のみられる鎮静作用（３匹のうち２匹
）また ２°）　ネズミ 一１〜３ｈｒ、筋肉強度と緊張が減少する２４ｈｒ　の
鎮静作用 −２ｈ　ｒ　　の散瞳及び 一１〜３ｈ、ｒ　の発汗減少 ６４■／ｋｇの投与量で 一筋肉強度と緊張が減少する、１〜３ｈｒ　の鎮静作用 ｌ　ｈｒの発汗減少 １６　ｍｇ／ｋｇの投与量で 一筋肉強度と緊張が減少する鎮静作用（０，２５〜１ｈ
ｒ）　　および、 −０，２５〜ｌ　ｈｒの発汗減少および、−筋肉弛緩を
伴なう０．２５〜０，５Ｑｈｒ　の鎮静作用および −０，２５ｈｒ　の発汗減少 “ＣＲＬ　４０６３６投与の半時間後に、６匹の／％ッ
カネズミのグループが、１乃至１６ｍｇ／ｋｇの投与量
でアポモルフインの皮下注射を受ける。１２８および５
１２　ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＣＲＬ４０６３６（それ
だけが投与された場合にいちじるしし）体温低下作用を
示す）は、ノλツカネズミにアポモルフインにより誘発
される体温低下、直立挙動あるし）は異常挙動に対抗し
ないことが見出された。

２°ネズミ ＣＲＬ４０６３６投与０．５時間後に、６匹のネズミの
グループに０１５ｍｇ／ｋｇの投与量でアポモルフイン
が皮下注射される。ネズミにアポモルフインによって誘
発される異常挙動は、ＣＲＬ４０６３６により変化しな
いことが観察された。

ＣＲＬ４０６３６の投与の０．５あるいは１時間後に、
６匹のネズミのグループがアンフェタミン２ｍｇ／ｋｇ
を腹腔内注射される。

４　ｍｇ／ｋｇの投与量から、ＣＲＬ４０６３６がアン
フェタミンにより誘発される異常挙動に強く拮抗するこ
とが見出された（一方、上述のＣＲＬ４０８１６は２５
６　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、の投与量から、上記の異常挙
動のおだやかな減少を惹き起すだけである）。またＣＲ
Ｌ４０６３６によるこれら異常挙動への拮抗作用は最初
きわめて強いが、急激に消失することが観察された。

■、レセルピンとの相互作用 レセルピン（２，５ｍｇ／ｋｇ　）　　投与４時間後に
６匹のハツカネズミのグループがＣＲＬ４０６３６を投
与される。ＣＲＬ４０６３６はレセルピンにより誘発さ
れる体温低下あるいは、下垂症を変化させないことが見
出された。

ＣＲＬ４０６３６投与半時間後に、６匹のハツカネズミ
のグループにオキソトレモリン（０，５ｍｇ／ｋｇ　　
）を腹腔内注射した。３２，１２８および５１２　ｍｇ
／ｋ　ｇの投与量で著しい体温低下作用を示すＣＲＬ４
０６３６はこれら投与量でオキソトレモリンにより誘発
される体温低下に拮抗せず、オキソトレモリンにより惹
き起される震えに影響せず、流涙を長く持続させる（周
縁コリネルギ徴候への作用を示唆）ように思はれる。

する作用 ＣＲＬ　４０６３６投与半時間後に試験が１０匹のハツ
カネズミのグループに対しで実施された。

ＣＲＬ　４０６３０　Ｌｔ罰則適用通過回数を増加させ
ず、高投与量で動物の３０％に運動不能を惹き起し、電
気ショックのけいれん、致死作用を変化させないことが
見出された。

１）　　瞬間運動能に対する作用 ＣＲＬ４０６３６投与半時間後に、ハツカネズミ（投与
量６匹、対比動物１２匹）をアクチメータに入れ、０．
５時間その運動能が記録された。１２８およＵ’　５１
２　ｍｇ／ｋｇの投与で、ＣＲＬ４０６３６が瞬間運動
能の著るしい減退を惹き起すのに対しで、上述のＣＲＬ
４Ｑ　ｓｉ６は、ｓ　１２　ｍｇ／ｋｇ　ノ投与量で上
記運動量のおだやかな減退を惹き起すに過ぎないことが
見出された。

不透明な仕切りで区画されたケージの２半区画に３週間
入れた後、３匹の雄ハッカネズミのグループ（各ハッカ
ネズミの体重約２０ｇ）が試験対象製品、即ちＣＲＬ４
０６３６　（実施例１）、ＣＲＬ４０４７３　（ＣＰ−
１）　　及び、ＣＲＬ４０８１６（ＣＰ−２）を、各製
品、投与量当り３ケージの割合てアラビヤゴム水溶液と
して腹腔内投与される。腹腔内投与でアラビアゴム水溶
液だけを受ける対比動物の場合には６ケージを使用する
。

半時間後に、同じケージからの２グループを一緒にしで
、１０分間に発生する昇華回数を確認した。結果は表工
にまとめられた通りであり、この発明によるＣＲＬ４０
６３６が（０６４ｍｇ／ｋｇの投与量で昇華回数を著る
しく減少し、（１））　１２８ｍｇ／ｋｇ　　の投与量
で昇華を全フナ＜シ、また（ｌｉｔ）前記ベルギー特許
の実施例１８によるＣＲＬ　４０４７３またＣＲＬ４０
８１６より著るしく大きい有利な昇華抑うつ作用を持つ
ことを示している。

表　　　　工 比較試験 Ｘ、さまざまな外因で障害を受けたいくつかの挙アクチ
メータ内［１８時間放置した後、ハツカネズミ（各投与
毎６匹、１６対比動物）にＣＲＬ６３６　を投与する。

すぐにそれぞれの密閉容器に戻し、半時間後に、３０分
間運動機能を記録する。

ＣＲＬ　４０６３６は密閉居住に馴れたハッカネズミの
明瞭な運動機能回復を惹き起さない。

ＣＲＬ　４０６３６投与半時間後に、ハツカネズミ（各
投与に対し１０匹、２０比較動物）を低圧無酸素症（９
０秒、６００ｍｇ）（ｇ　　（即ち、約８×１０４Ｐａ
）　　に減圧、４５秒真空状態）状態におき、アクチメ
ータにかけで、１０分間その運動機能を記録する。

ＣＲＬ　４０６３６は、短期間減圧状態にさらされで、
運動機能が減退したハッカネズミの運動機能回復に著る
しい改善を惹き起さないことが観察された。

３°）窒息症状 ガラミントリイオドエチレート（比較クラレ麻痺剤）　
３２　ｍｇ／ｋｇ　　の腹腔内投与半時間前に、１０ハ
ツカネズミのグループがＣＲＬ　４０６３６の投与を受
ける。

ＣＲＬ　４０６３６はクラレ麻痺剤により惹き起される
窒息症状に続くけいれん、死亡に要する時間を変化させ
ないことが観察された。

ＸＬ補足試験 この発明に係る製品についで補足試験が実施され、アン
フェタミン２ｍｇ／ｋｇ　の腹腔投与の０．５〜１時間
前に、６匹の雄ネズミのグループにアラビヤゴム水溶液
中での懸濁物として製品が経口投与された。

ＣＲＬ４０６３６　　はネズミにアンフェタミンにより
誘発される異常挙動にすぐに拮抗することが見出された
。

ＸＩｌ、結論 上述の試験結果は、ＣＲＬ４０６３６が神経精神薬理学
面で運動機能減退、体温低下、反応性減退及びグループ
間攻撃性の減退により実証される、非常に強い基本的な
鎮静作用を呈し、実際上抗抑うつ作用がない（アポモル
フイン、レセルピン及びオキントレモリンにより誘発さ
れる体温低下への拮抗作用なし）ことを示しでいる。

成人の臨床テストで、毎日５０〜１００ｍｇ経口投与さ
れると、ＣＲＬ４０６３６が秀れた鎮静剤であることが
実証された。投与量はそれぞれＣＲＬ４０６３６を２５
〜含むタブレットあるいはゼラチンカプセルが１日当り
２−４錠である。

２−（５−クロロ−４−ニトロ−２−メトキシベンズア
ミド）アセトヒドロキサミン酸の使用が特に過度興奮状
態でこの種類の薬剤を必要とする患者の治療を目的とし
て鎮静剤を得るのに推奨される。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−（５−クロロ−４−ニトロ−２−メトキシベ
   ンズアミド）アセトヒドロキサミン酸から成ることを特
   徴とするアセトヒドロキサミン酸誘導体。
2. （２）生理学的に許容し得る賦形剤に組み合わせて、特
   許請求の範囲第１項に記載の２−（５−クロロ−４−ニ
   トロ−２−メトキシベンズアミド）アセトヒドロキサミ
   ン酸を薬理上有効な量含むことを特徴とする治療用組成
   物。
3. （３）ヒドロキルアミンをＣ＿１−Ｃ＿３低級アルキル
   ５−クロロ−４−ニトロ−２−メトキシベンズアミドア
   セテートと反応させることから成る、特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物を製造する方法。
4. （４）特許請求の範囲第１項に記載の２−（５−クロロ
   −４−ニトロ−２−メトキシベンズアミド）アセトヒド
   ロキサミン酸を薬理上有効な量投与することから成る過
   度興奮症状患者の治療方法。