JPS62289528A - コ−テイングされた投薬剤型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＆発明の詳細な説明 背　　景 不快味臭を呈する医薬および／またはその他の生物活性
剤をそれらを規則的に服用する必要のある小児および大
人に経口投与することには服用の指示に従う（応諾する
）かと５かの問題が伴う。このような剤の臭いおよびフ
レーバーをマスクし、それによってこれらの問題を解決
しようとする多くの試みがなされている。

本発明 一部の生物活性剤、例えばグアイフエニサン（ｇｕａｉ
ｆｅｎｉｓａｎ）、プロ力インアミドなどに伴う味およ
び／または臭いは、経口投薬剤型を服用者の不快臭およ
び／またはフレーバーの感知を妨げる新規組成物により
コーティングすることにより克服できることが見出され
た口 これら組成物は、陽イオンアクリル（メタクリル）系ポ
リマーを含有し、また常法により、様々な経口投与剤型
例えば粉剤、ぼレットおよび錠剤に適用することができ
る。

本発明の好ましい一態様は、兄ｕｄｒａｇｉｔ　ｇ−１
００を希酢酸、（…＞２．０　＞、可塑剤および／また
は中性ポリマー、および任意の分離剤としての夕／Ｌ／
りと共に液状コーティング組成物として用いること−よ
り成る。この組成物は、薬剤またはその他の服用可能物
を含むペレットをコーティングするのに有用である。

本発明の効果 本発明は、経口投与医薬またはその他の有益な服用可能
物質を服用する動物または人間における非応諾を実質的
に低減する手段として明らかな効果を奏する上に、従来
のコーティングやそれを用いて作られた投薬剤型に比べ
、従来にない効果を示した。

本発明のコーティングは、一般的に水性である。かくし
て溶媒の使用、およびそれらにつきものの環境に対する
害が排除される。加えて、一部の溶媒にあっては、投薬
剤型に残留し投与後に望ましくない副作用を起こすこと
がある。

本発明のコーティングはそれらの適用される投薬剤型の
上に、唾液抵抗性の被覆を与える。

従ってその丸剤またはその他の処理された投薬剤型を服
用する大または動物かそれをかみ砕かない限り、味、臭
いまたは口触りの感覚はほとんどあるいは全くない。こ
のことは、十分に小さければ実質的に感触な（のみ込む
ことのできる錠剤や散剤について特にあてはまる・。

更に、本発明の組成物でコーティングされた小ペレット
剤はのみ込みに問題のある者、例えば老人、小児および
動物などによっても容易に服用され得る。

その上、カプセル化物質の性質によっては、本発明を用
いたぼレット剤を作ればそれらを徐放効果の奏出に用い
ることができるＯすなわち、ある種の腸溶物質例えばセ
ルロース誘導体をカプセル化剤として用いれば、ペレッ
トに含まれる有効成分は、ある限られた時間体内前物質
から保獲される結果、かかる成分は徐々に、すなわちよ
り長時間かげて、血流中に入って行くことになる。

最後に、本発明の使用により、安定性と包装上の効果が
得られる。本発明のペレット剤およびその他の投薬剤型
に配合される服用可能物質は、甘味料、香味付与剤およ
び錠剤および液状投薬剤型の組成に慣用されるその他の
添加剤の存在下に反応性があったりあるいは不安定であ
ったりすることがある。

本発明の投薬剤型は、破断が大した配慮事項とけならな
い程に小さくすることができるので包装上、および取扱
上の問題はなくなる。またペレット剤は固体であるので
液体ｉｔとに緊密に包装する必要もない。

本発明のその他の側面、および効果は以下の本発明の説
明を考慮することによって明白となろ５゜ 本発明の説明 本発明は、 夏、コーティング組成物；および ■、■の組成物でコーティングされた投薬剤型：および Ｉｌｌ、　　Ｉの組成物でコーティングされた投薬剤型
の供給品を含むユニットおよび多回−用量包装物 に関する。

コーティング組成物 本発明のコーティング組成物は一般的に液体組成物であ
る。それらは適当な装置を用いて乾燥または溶融状態で
適用することもできるが取扱いを簡単にするために、液
体状態で被処理剤型に適用する方が一般に好ましい。

コーティングは好ましくは水性組成物として用いられる
。必須のポリマー成分は水性媒質中に完全に溶解するの
が好ましいが、少くとも部分的にその中に分散させても
よい。補助溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ　）を共存させ
る場合、それらは一般に少量で、すなわち全溶媒の約２
５９１以下で用いられる。このような補助溶媒を用いる
場合、それらは極性を有するものとし、また使用される
ポリマー成分、例えばアクリル（メタクリル）コポリマ
ーと相容性のあるものとする。

本発明の開成物は、必須成分として、アミノ基台をまた
は陽イオンポリマー成分と酸成分を含有する。処理助剤
（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇａｉｄｓ）、例えば分離剤など
を用いるかどうかは任意である。

ポリマー成分は、メタクリル酸エステルとジメチルアミ
ンエチルアクリレート（メタクリレート）とのコポリマ
ーを少くとも１種含有する。

カッコ内のメタクリルまたはメタクリレートは、アクリ
ル系のものおよびメタクリル系のものの一方または両方
から導かれた分子を使用できることを意図している。従
って前記コポリマーはジメチルアミノエチルメタクリレ
ートとメチルアクリレートから導かれたものであっても
よい。

本発明のコーティング系におけるコポリマーの有用性を
減殺しない限り、その他の慣用されるコモノマーをコポ
リマー中に存在させてもよい。

一般的に、アクリル（メタクリル）ポリマーの分子量は
、約１ｏｔ２ｏｏｏ〜約２０１１４０［］０であろう。

更に、コポリマーは通常陽イオン性の分子である。好ま
しいコポリマーの一例は、ＲｈｏｍｅＰｈａｒ！ｎａ社
のｒ　］ｌＣｕ４ｒａｇｉｔ　Ｅ　１００　Ｊである。

それは、約１０へ０００〜約１５０，０００の分子量を
有するジメチルアミノエチルメタクリル酸エステルに基
づ（アクリル樹脂である。約１５０，０００の分子量が
好ましい。使用陽イオン性のポリマーは約５のｐ＋１ま
で背抜に可溶であるのが好ましい。

い（つかのこれらコポリマーの混合物のほか、これらと
他のポリマー材料との組合せを用いることができる。一
般に、本発明組成物の成分としてＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｆ
ｉ　１００をＥｉｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ　３０　Ｄまたは
その他の適当な中性ポリマーと共に含む混合物を用いる
のが好ましい。

本発明組成物の酸成分は、ポリマーの可溶化剤として働
き、また一般的には、約２〜約６のｐＫａを有する少く
とも一種の希鉱酸または有機酸または酸官能物質であろ
う。好ましい酸は、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸
、シュウ酸、プロピオン酸などである。混合物も使用で
きる。

一般的に、ポリマーおよび酸成分の組合せは、約１〜約
６、好ましくは約２〜約４である。

投薬剤型の調製に慣用される一種またはそれ以上の着色
料、香料、処理助剤およびその他の賦形剤を用いること
もできる。

本発明の組成物に用いることのできる処理助剤としては
、分離剤、可塑剤、安定剤などが挙げられる。

「分離剤」とは、仁こでは抗付着剤を意味する。有用な
剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセル四−
スカオリン、タルク、マグネシウムトリシリケート、二
酸化ケイ素、炭酸カルシウムなどが挙げられる。タルり
は好ましい剤である。混合物を用いることもできる。

処理すべき投薬剤型の物理的形態は臨界的ではない。一
般に、本発明のコーティングで処理すべき、あるいはそ
れと接触させる／（き生物活性剤は、固体または半固体
物質であろう。その固体または半固体状態は、同体およ
び／または液体担体またはその他の適当な材料を用いて
達成することができる。

固体を処理する場合、それらは通常粉末、ペレット、顆
粒、または錠剤である。物理的寸法は、一般に、その投
与量中に存在する生物活性剤の量および／またはその他
の考ｄ１例えば服用しやすさ、お↓び組成物を基質例え
ば錠剤に適用するのに用いられる機械の制約によって左
右される。

本発明の投薬剤型に配合されるべき生物活性成分は様々
なタイプのものであってよい。一般に、患者またはその
他の投与対象の健康に有益であるあらゆる医薬、ビタミ
ン、ミネラル、ホルモンなどを使用できる。様々なタイ
プの生物活性剤の混合物を用いることもできる。

有用な医薬としては例えば、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、
抗生物質、抗不整脈剤、鎮咳剤、充血除去剤、アルカロ
イド、抗高血圧剤などが挙げられる。混合物を用いるこ
ともできる。

生物活性剤が不快臭および／または味を有する一種また
はそれ以上の物質より成る場合に、本発明の効果が十分
に発揮される。周知の剤としてはアセトアミノフェン、
フェニトイン、塩酸ジフェンヒドラミン、クイアフエネ
シン（ｑｕｉａ−ｆｅｎｅθ１ｎ）、塩酸Ｎ−アセチル
ーブロカインアミドなどが挙げられる。医薬の塩基およ
びそれらの塩を用いることができる。混合物を用いるこ
ともできる。

医薬またはその他の生物活性成分の性質は臨界的ではな
い。米国特許第３．６０　ａｏ　６８号に記載の相互活
性系とは異なり、本発明の医薬丈たは生物活性基質は、
酸またはポリマー成分のいずれに対しても化学的親和性
または相互作用を有する必要はない。従って、本発明の
コーティングは、ポリマー／酸組成物と医薬の間に反応
や相互作用が全く期待されないので真のニーティングで
ある。

基質を本発明のコーティング材料で処理するのに用いら
れる装置は臨界的ではない。一般的に、医薬またはその
他の服用可能剤を活性成分の悪い味、臭いまたは口触り
を隠すのに十分な量のコーティングで効果的にコーティ
ングできるものであればいかなる装置でも十分である。

好ましいタイプのコーティング装置の一例は、流動床装
置である。

本発明により作られる処理されまたはコーティングされ
た投薬剤型は、次表に示されるような最終組成を有する
こととなろう。

第１表 陽イオンポリマー　　　１〜２５１ｍ　　　４〜１０１
ｍｒＲ５０〜１５０ｍ　　８０〜１２０ｓ（可塑剤／中
性ポリマー　　　　２〜１ＯＮｍ　　　　４〜ａ　５１
ｍ賦形剤　　残部　残部 ペレット剤 本発明の好ましい一態様は、前述のコーティング材料よ
り成る少くとも一層の内側に少くとも一種の服用可能物
質を含有する、平均直径が約（Ｌ３５■〜約１．００謡
であるペレットである。

大きさは本発明のペレットの重要な特徴である０一般的
に、コーティングされ、またはカプセル化されたペレッ
トは約α３５ｍ〜約１．００四の平均直径ｋｎすること
になろうが、約（１４ｍ１１１〜約α８■のものが好ま
しく、また約α５ｍ〜約Ｑ６ｍのものが極めて好ましい
。これらの直径はペレットの総直径である。すなわち、
それはコーティングされた材料の大きさに基づいている
。

ペレットの形状は重要ではない。しかしながら、のみ下
しを容易にするために、一般的には球状が好ましい。

前述のコーティングまたはカプセル化材料は、一般的に
性質上酸に可溶な材料である。従って、カプセル化され
た医薬または薬剤の真の法具は、味蕾および／または嗅
覚器によっては感知されない。パレットが胃の酸性環境
に到って初めてコーティングが溶解し、内側の服用可能
物質を全部または一部放出する。コーティングまたはカ
プセル化材料の混合物を用いることもできる。

本発明の服用可能ペレットの吸収性（すなわち活性）成
分は、投与される患者に対し一般的に有益な任意の物質
、すなわち、栄養および／または治療価値を有する任意
の物質であってよい。快い味および快い臭いの服用可能
物質をペレットに入れることもできるが、ここで活性成
分として用いようとするものは一般的には苦味ないし酸
味および／または悪臭を呈するものである。アセトアミ
ノフェン、塩化カリウム、グアイフェニサン、塩化カリ
ウム、ビタミン例えばビタミンＢ複合体およびビタミン
ｃ１およびミネラル例えば鉄などが苦味薬剤例として挙
げられる。混合物を用いることもできる。

活性または服用可能成分の被覆またはカプセル化に用い
られるコーティング材料は、その溶解度特性のために口
内では実際上不溶であるが酸性環境中例えば消化管（特
に胃）の胃液中などでは易容である材料である。

取扱い上、および包装上の目的から、コーテイング物質
をポリマーとするのが好ましい。しかしながら、ポリマ
ーコーティングの全部または一部の替わりにその他のタ
イプのコーティング材料を用いることもできる。

本発明に用いられるポリマーコーティング材料は、一般
に酸に可溶な樹脂である。それらをｐｌ（５以下で可溶
とするのが好ましい。適当な樹脂としては、例えばこれ
ら溶解度要件を満たす合成アクリル樹脂および天然ポリ
マー誘導体などが挙げられる。好ましい樹脂としては、
不飽和酸、塩および／またはエステル部分を含む反応体
から導かれた付加ポリマー、およびセルロース誘導体が
挙げられる。前述のＥｕｄｒａｇｉｔポリマーは極めて
好ましい。担体、充填剤および各種加工助剤を用いるこ
とができる。

ペレット剤中の活性成分およびコーティングまたはカプ
セル化材料の相対的な量は広い範囲にわたって様々に変
えることができる。一般に、ペレット剤は、約５５〜約
８０重量係、好ましくは約６５〜約８０重量うの活性ま
たは服用可能物質、例えば医薬；そして約２〜約８０、
好ましくは約８〜約２０、より好ましくは約１０〜約１
５重足チのコーティング材料を含有することになろう。

これらの重Ｂｓは、一般的に、ペレット総重量を基準に
している。使用した製造方法も最終重量係に関係するで
あろう。

ペレット剤の生産は、慣用のペレット化説江を用いて行
うことができる。好ましいペレット生産方法としては例
えば、以下のものが挙げられる。

ａ、ノンパリール（ｎｏｎ−ｐａｒｉｅｌ　）なシード
を顆粒化機、例えばＣ，Ｆ、　Ｇｒａｕｕｌａｔｏｒ　
（ＦｒｅｕｎａＩ３製）例えば型式ＣＦ３６０を用いて
結合剤および医薬粉末でコーティングする。

ｂ、押出装置、例えばＦ＋ユｊｉ　Ｐａｕｄａｌ■Ｍｏ
ｄｅｌ　ＦＸＩＥ−６０でペレット化する。

ペレット化操作に用いられる結合剤は、任意の慣用結合
剤であってよい。適当な結合剤としては、例えば、ピリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
セラチン、スターチなどが挙げられる。混合物を用いる
こともできる。

次に活性物質のペレットを、慣用のコーティングまたは
カプセル化方法を用いて、一種またはそれ以上の前述の
コーティング材料でコーティングされる。

適当なコーティング方法としては、流動床および遠心流
動末法などが挙げられる。

本発明のペレットの取扱いおよび分配にはい（つかの包
装法が有用である。

ペレットはユニット投薬量容器例えばパウチやバッグな
どに入れることができる。その場合には、包装物の内容
物すなわち、予め測定された供給品または投薬量のきレ
ッド剤を患者にとって都合のよいおよび／または口触り
のよい食品またはその他の消費材と混合するだけでよく
なる。

もう一つの包装法は、適当な容器、例えばジャー、箱、
びんなどに詰めた大量のペレットを用いることより成る
。その場合には、適当な測定分配器例えばスクープ、ス
プーンまたはその他の器具を用いて使用可能量、例えば
１回またはそれ以上の投薬量のペレット剤を取出すこと
ができるであろう。

もう一つの態様は、その蓋または閉鎖部、例えばスナッ
プ−またはネジ蓋を測定分配器としても使える容器を用
いることより成る。分配器として役立つ目盛りつき蓋を
備えた大量包装物を用いることができる。

本発明のペレットをカプセルとして用いることも考えら
れようがカプセルが主たる包装ビイクルではない。しか
しながら、開放を容易に行えるようにしであるカプセル
内に本発明のペレット剤を包装できることは認識される
べきである。それらカプセルを開放すれば、中のペレッ
トを取り出すことができ、また好ましくは、のみ込む前
に食品と混ぜることができる。

前述のものに替えて、あるいはそれらと組み合わせてそ
の他の包装法を用いることができる。

本発明のコーティングをのみ下し易いペレットの生産に
用いることに特に力点を置いたが、本発明をそれに限定
する意図はない。コーティングは、経口または非経腸投
与されるべき様々な投薬剤型に用いることができる。

本発明は、次の実施例を参照することにより、より良（
理解することができる。

実施例 実施例　１ Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｗ　−１００を（ＬＩＮ塩酸に溶解
して４悌ポリマー溶液を調製する。次にその溶液を既知
量のＫｕｄｒａｇｉｔ　Ｂ　３０　Ｄ分散液と十分混合
して最終コーティング材料中に所要量の樹脂が生じるよ
５にした。最後に、α１Ｎ塩酸中のタルク懸濁液をその
混合物に添加してコーティング組成物を調製した。

実施例２および３ Ｋｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ　−１００組成物の例を次に示す
。

（Ａ）　　２．０００　Ｋｆ　Ｋｕｄｒａｇｉｔ　Ｋ　
３０　Ｄ［１１００４Ｋｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ−１Ｄ。

（１１００輝タルク ５．８００ｈ　０．　Ｉ　Ｎ塩酸 （Ｂ）２．０００　Ｋｇ　Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｆ、　３
０　Ｄα１００にｇ　Ｋｕｄｒａｇｊ、ｔ　Ｋ　−１０
０α１［ＪＵ〜タルク Ａ１３０Ｋｙ０．１Ｎ塩ぼ グアイフエニサンおよび塩酸Ｎ−アセテルプロカインア
ミドを、各種Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ　−１００組成物を
用いてＧｌａｔｔ　ＧＰＣＧ　−５でコーティングした
。

これらの医薬の感覚器刺激特性は、溶解に対する影響を
受けることなく完全にマスクされた。

Ｉｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ　３０　Ｄは、所望により、適当
な可塑剤で置換することができる。あるいはまた、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ　Ｅ　１００の量をフィルムの一体性に影
響を及ぼすことなく１０倍以上にも増加することもでき
る。

実施例　４ アセトアミノフェン投与のための小児科用経口剤型とし
て有用なプロトタイプのペレット剤を生産１−だ。１日
あたり４〜５回として１０〜１５■／に４体重の投薬ガ
イドラインを用いることができ、あるいはまた次の表か
らの適当な値を用いることができる。

アセトアミノフェンの小児科用投薬量 ２〜４　　　　　　　１６゜ ４〜６　　　　　　　２４゜ ６〜９　　　　　　　３２゜ ９〜ｉｉ　　　　　　　　４０［Ｊ １１〜１２　　　　　　　４Ｂ□ アセトアミノフエンベレツト剤は、固体投薬剤型ののみ
下しが困′Ｈな患者のｔ／よか服用指示に服しない高令
息者に対しても有益であろう。アセトアミノフェンが抗
炎症剤および抗関節炎剤として有効であることを示唆す
る最近の証拠が真実であることが判明すればそれは特に
胃障害のないことを考慮すると大人に対しては更に有用
であろう。成人の常用量は４時間ごとに３２５〜６５０
ηであり、従って高令息者には３２５キのユニット用量
を用いることができる。

アセトアミノフェンペレット剤についての典麗的組成は
以下のものを含むであろう。

Ａ、好ましい例　　２α０　　　２５０　　　　　２５
０Ｂ、−他の選択肢　　１ａ６　　　３００　　　　　
　　０申　０２Ｎ酢酸溶液 ＋　　２％水ｆｉヒドロキシプロピルメチルセルロース
溶液 例えば当業者に想起されるような合理的改変を本発明の
範囲から逸脱することなく行うことができる。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）アクリル（メタクリル）酸エステルおよびジ
   メチルアミノエチルアクリレート（メタクリレート）の
   残基を含有する陽イオンコポリマーを含むポリマー成分
   ；および （ｂ）有効量の少くとも一種の、前記ポリマー成分を可
   溶化するための酸 より成るコーティング組成物。 ２）（ｂ）が鉱酸および有機酸より成る群より選択され
   る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）（ｃ）少くとも一種の処理助剤および（ｄ）可塑剤
   または中性ポリマーを更に含む特許請求の範囲第２項記
   載の組成物。 ４）（ｃ）が、タルク、カオリンおよびマグネシウムト
   リシリケート、二酸化ケイ素、および炭酸カルシウムよ
   り成る群より選択される少くとも一種の材料である特許
   請求の範囲第３項記載の組成物。 ５）特許請求の範囲第１項記載の組成物でコーティング
   された薬学的投薬剤型。 ６）特許請求の範囲第４項記載の組成物でコーティング
   された薬学的投薬剤型。 ７）特許請求の範囲第１項記載の組成物のコーティング
   の内側に少くとも一種の服用可能物質を含有する、平均
   直径が約０．３５ｍｍ〜１．００ｍｍであるペレット剤
   。 ８）服用可能物質が薬学的物質である特許請求の範囲第
   ７項記載のペレット剤。 ９）薬学的物質がアセトアミノフェンである特許請求の
   範囲第８項記載のペレット剤。 １０）特許請求の範囲第７項記載のペレット剤の供給物
   を含むユニット用量カプセル。 １１）特許請求の範囲第９項記載のペレット剤の供給物
   を含むユニット用量カプセル。 １２）特許請求の範囲第７項記載のペレット剤の供給物
   を含むユニット用量パウチ。 １３）特許請求の範囲第９項記載のペレット剤の供給物
   を含むユニット用量パウチ。 １４）特許請求の範囲第７項記載のペレット剤の供給物
   を含む多数回用量包装物。