JPS62289524A - ヒトの神経外胚葉性悪性腫瘍と上皮性ガンの治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 要約 この発明は神経外胚葉性の不順すなわちガン特にヒトの
メラノーマ・ガンを神経外胚葉起源のある細胞に限定し
ている細胞表面ガングリオシドのＧＤｓに対するＩｇＧ
３抗体であるマウスモノクローナル抗体Ｒ１４で治療す
ることに関する。

背　　　　景 マウスのモノクローナル抗体はメラノーマ細胞の表面上
にある多数の抗原を規定している（Ｋ、ロイド著（１９
８３年）！Ｒ１Ｂ、ヘルペルマン編書「基礎及び臨床腫
瘍免疫学」（マルテネス・ニジョフ出版社、／ストン、
マサチュセツツ州、　米国）　：　Ｒ，Ａ、ライスフェ
ルト、Ｓ、フエロン編（１９８２年）「メラノーマの抗
原と抗体」（プレナム出版、ニューヨーク）〕ｏどの抗
原もメラノーマに特異的なものはないが、いくつかの抗
原はメラノサイト、メラノーマやその他の神経外胚葉起
源の細胞を示す分化抗原の特徴をもっている（Ａ、Ｎ、
　　ヒユートン等、（１９８２年）ジャーナル・オブ争
ジφエキスペリメンタル　タデ４フフ、１５６巻１７５
５〜１７６６頁〕。Ｒｕと記されるＩｇＧ、のマウスモ
ノクローナル抗体はこれらの神経外胚葉性のマーカーの
うち最も限定されｔものの一つを同定する。Ｒｕは培養
され友メラノーマ細胞の表層抗原の研究をしている間に
ディボルド等によって作シ出された（　Ｗ、Ｇ、ディボ
ルド等（１９８０年）、プロシーデインダス拳オプΦザ
・ナショナル争アカデミアーオプ・サイエンス、Ｕ、Ｓ
、Ａ第７７巻６１１４〜６１１８頁〕　（アメリカ特許
出願番号３０７．０６０）、を九ビューケル等はＲｕが
ジシアロガングリオシドのＧＤ、を同定することを示し
九（ＯｏＳ、ヒユケル等（１９８２年）、ジャーナル・
オブφジ・エキスペリメンタル　メデイシン　第１５５
巻１１３３〜１１４７頁〕（アメリカ特許出願番号３６
５，０６５）。これら特許、文献ともここに参考に加え
られている。培養され次細胞Ｗ、Ｇ、ディボルド等、１
９８０年、前出の文献及び正常及び悪性化した組織（Ｆ
、Ｘ、リール等、１９８２年、プロシーディンゲス嗜オ
ブ・ジ・アメリカン・アソシエイツ・オプ嗜キャンサー
会リサーチ、第２３巻　１００６頁；Ｆ、グラウス等。

１９８４年、プレイン　リサーチ（印刷中）〕の分析で
Ｒ１４はメラノサイト、アストロサイト、メラノーマ、
アストロサイトーマ及びザルコーマのサブセットと反応
することが示されたＯＲｕはま九腫瘍細胞の凝集、ヒト
の補体介在の細胞障害作用、抗体依存性のヒトのエフェ
クター細胞を伴う細胞介在性の細胞障害作用等を含む多
くの生物的エフェクター機能をメジエートする（Ｗ、Ｇ
、ディボルド等：キャンサー・リサーチ果４４巻　８０
６〜８１０頁；Ａ、ヌース等、１９８４年、プロシーデ
インダス・オブ・ジ・アメリカン・アソシエーツ・オブ
争キャンサー　リサーチ、第２５巻１００５頁、ａ−Ｗ
・フォーゲル等。

１９８３年、イムノノセイオロジー！１６４巻。

３０９頁、Ｓ、ウェルト等（投稿準備中）〕。Ｒ。

は１９８３年１１月２９日以来メリーランド州ロックビ
ル市、パークローノド２４１１２３０番地２０８５２に
あるアメリカ標準株集積機関（ｔｈ・Ａｍｅｒｉｃａｎ
　Ｔ７ｐ＠　Ｃｕ１ｔｕｒ＠Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　）
に寄託されていて、＃ＨＢ　８４４５の寄託番号をもっ
ている◇ 被験者の腫瘍は治療の前に凍結切片で間接免疫蛍光法に
よってＧＤｓを表現していることが示されてい穴。全て
の被験者は客観的に可測の病気をもち少くとも６０の、
Ｒフオーマンス・ステータス（カルノフスキ一度で）で
あり少くとも４週間制ガン剤治療を４なれていた。この
評価の開割ガン剤による治療の併用はされなかった。

被験者は治療を開始し几後６週間鑑定できると考えられ
土。１０人の被験者は評価でき２人の被験者は１九６週
間の記録にまだ達してい々い。

Ｒｕ抗体での７エーズＩ試験はメモリアル病院のインス
テイテエーショナル　レヴエー　セードによって承認さ
れ友。事前の同意が全ての被験者から得られ九〇 発明の明細 ここに示される例示はこの発明を限定することでな〈発
明を説明するために用いられている。

この研究において我々はＲ詞に対するメラノーマ患者の
応答を異なつ九投与量、毒性、血清学的な７ラメーター
、腫瘍に対する応答などに関して示している。

この研究はＡ、Ｎ、にニートン等の文献に記述されてお
り（Ａ、Ｎ、ｗ：ｓ−一トン等、１９８４年プロシーデ
インダス拳オブ・ザ・ナショナル・アカデミイ・オプΦ
サイエンス、Ｕｌ、Ａ（印刷中）〕、ここに参考文献と
して取り上げる＠Ｒｓ４は（ＢＡＬＢ／　ＯＸ　Ｓ　７
　Ｂｊ　）　Ｆ１マウスの腹水から調製され、硫酸アン
モニウム沈殿、ＰＨ４，０の酢酸塩緩衝液による溶出で
のプロティン人セファロース　クロマトグラフィーで精
製され、さらにｐＨ６，０のＰＢＳを含むＧ−２５セフ
アデツクスカラムを通すことによシ精製され尺。ＲＭの
各々のＩ々ノツチ３嘴官の濃度で２％ヒト血清アルブミ
ン溶液中−７０Ｃで保存され念。夫々のノツチは抗体の
反応性についてテストされ、核酸の混入や１６種のマウ
スウィルス、細菌、カビ、マイコゾラズマなどにつ１・
て検定された０標品はｔｅマウスやモルモットでの標準
的な安全性のテストとウサギでの／マイロジエンテスト
を経九Ｇ Ｒ，は５％ヒト血清アルブミンを含む０．９％食塩水１
００〜２００ｄの溶液として静脈に注入することにより
投与した。０．１マイクログラムのＲＳＳでの皮膚反応
テストを最初の処置の前に実施した。治療のスケジュー
ルは１日置きに８回ｌダ／Ｍ冨あるいは１０ダ／Ｍｔま
九は、１日当り３０　ｉＩ９／Ｍｌを１日目から５日目
まで８日目から１２２日目での投与に連続して行うこと
とし次。

Ｒｕの抗体価は血清試料をメラノーマ標的細胞株８に−
ＭＢＬ−２８Ｋ対するプロティン人混合吸収試験法（Ｐ
Ａアッセイ）（Ｍ、フロイントシエー等、１９７８年、
プロシーデインダス・オブφザφナショナル　アカデミ
−・オプ・サイエンス、Ｕ、８．Ａ第７５巻５１２２〜
５１２６頁）で定量し九・Ｒｕの濃度は酵素免疫法で測
定し九。

ファルコン３０３４　ｆレート（ファルコン・ラブウェ
ア社製、米国カリフォルニア州オクスナード市）を精製
したＲＭの１２５マイクログラム／ｄで予めコーティン
グした。ウサギの抗マウスＩｇＧｓ　　（パイオネテイ
ツクス社製、米国メリー２ンド州ケンシントン市）を１
：１００に稀釈し、１：４に稀釈した被験者の血清試料
と混合しく容量比１：１で）１２０分間反応させた。混
合液をプリコートしたウェルに移し、６０分間インキュ
ベートしてからウェルな燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で
洗浄し穴。ウェルなアルカリ性フォスファターゼを結合
し九ヤギの抗つサギＩｇＧ抗体（シグマケミカル社製、
米国ミズーリ州セントルイス市）と６０分間インキュベ
ートした。

アルカリ性フォスファターゼ活性なＰ−ニトロフェニル
ジソデイウム７オスフエート基質を用いて定量し７ｔ　
（Ａ、　Ｎ、ヒユートン等・１９８３年ジャーナル暢オ
ブ会ジ・エキスペリメンタルメデイシン：１１５８巻５
８〜６５頁）ｏＲａの濃度は予め処理された患者からの
血清試料に精製し７ｔＲｓａをいろいろの濃度に稀釈し
た標準液と比較することで定量し友。

マウスのＩｇに対するヒトのＩｇＧ抗体は酵素免疫法で
検出され友。５０μｇ〜のＲおでプリコートされ次ファ
ルコン３０３４プレートを１８５０に稀釈した被験者の
血清試料と６０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄し
次。アルカリ性フォスファターゼを結合した抗ヒトＩｇ
Ｇ（シグマケミカル社製）を６０分間ウェル中で反応さ
せ、その反応を分光光度法で測定した（Ａ、Ｎ、ヒユー
トン等、１９８３年前出の文献）。

間接的蛍光免疫法と免疫ペルオキシダーゼ法はこの分野
ではすでに報告されているようにして実施した（Ｒ，Ａ
、エルランドソン等、１９８４年アメリカンジャーナル
・オブ・サージエリ−アンド　パソロジー（印刷中）〕
。下記の試薬（オルノダイアグノスティックシステム社
製米国ニューシャーシー州うリタン市）が組織切片のテ
ストに使われ九：すなわちＴ、ｌｉｌ胞のマーカーに対
する０ＫＴ−３，０ＫＴ−４，０ＫＴ−８抗体；Ｂ細胞
のマーカーに対する０ＫＢ−２，０ＫＢ−７抗体；マク
ロファージマーカーに対するＯＫＭ−１とＯＫＭ−５抗
体；及びヒトのＩａ抗原に対する０ＫＩａ−１である。

ヒトの補体成分の０３．０５及び０９に対するヤギの抗
血清はカール−ウィルヘルム７オーゲル博士によって提
供されｔ。ＢＩｆ１４は４０μＩ／ｄの濃度で用いられ
九。

腫瘍組織中のマウスのＩｇＧは切片を直接ビオチン化し
た抗マウスＩｇＧとインキエペートし、それから７ビジ
ン一ペルオキシダーゼ結合試薬及び基質とインキエペー
トすることによって検出し−ｈｏ組織のマスト細胞を検
出する九めにトルイジンブルー染色法を用い几。

以下に示す例は説明の目的の九めであシ、この発明を限
定するつもりはない。

第１表がこの研究に関係する１２人の被験者の臨床上の
治見をまとめ九ものである◇被験者は全投与量で８ダβ
（３人の被験者）　８０　Ｗ／ｍ’（６人）及び２４０
暫譬（３人）を投与され７’？、。

年令の中央値は４０才（範囲２５〜６７オ）でパフォー
マンスステータスの中央値は７０　（ｓ。

〜９０の範囲）であった。６人の被験者は先に化学療法
、放射線療法、インターフェロン治療をうけてい次。被
験者は全て皮膚あるいは組織軟化の症状をもっていた。

さらに、７人の被験者では肺（３人）、脳（３人）及び
肝（１人）を含む内臓性転移が存在し土。

毒　　　　性 最も低濃度のＲＭ　（８１１ｔ９／Ｍ”　）で処置した
３人の被験者Ｋａ副作用はみられなかつ九。全量で８０
１１９７　Ｍ”以上の投与をうけ次被験者は全て皮膚反
応がみられ、治療を開始後通常２〜４時間にジンマシ／
やへ痒（かゆみ）が生じ友。皮膚反応の強さは投与量と
抗体の注入速度に関係が６つ九〇ジンマシンは皮膚や皮
下軟組織の腫瘍部位上や腫瘍が摘除され次場合には外科
傷痕のまわシに特徴的に現われ九。１人の被験者（被験
者墓６）は彼女が８ケ月前（メラノーマ細胞ワクチンを
うけた場所に麻疹による損傷が発生し友。Ｒ，の皮膚反
応のテスト部位や腫瘍の治療とは無関係の外科的傷痕の
まわりには何の反応も起らなかつｆｔｏ６人の被験者で
はより一般的な麻疹の症状が顔、胴、四肢罠発生しつづ
け九（被験者黒５，７，８，１０，１１．１２　）。被
験者＆５は抗体を急速く注入し几後（１ＯＩＩ９／ｈｒ
　）に軽いぜんそくを経験し次。この場合にはＲｓ４の
投与を予定し九当初の全投与量を６６％に減じた。ジフ
ェンヒドラミンが副作用をコントロールするのく効果的
であつ九が全身的な症状の場合にのみ使用し九。

投与量が８０１ｒ！９／Ｍの場合に皮膚反応の重度特に
庫痒がＲ，の注入の速度に関係していることがわかつ几
。注入速度が５■／ｈｒ以下におさ見られると処置はよ
く我慢できた。この速度では通常皮膚反応は第１、第２
、第３回目の注入のあとにのみ起こり、その後の処置の
あとＫは起こらなかつ几。２４０■／Ｍ！ではＲ，は５
ダ／　ｈｒ以下の注入速度を維持する九め連続注入によ
って投与され九。この投与量で処置され几３人の被験者
全ては後には全身的となつ九が、はじめは腫瘍部位に限
定し九ジンマシンが発生した。

被験者４１０と１１は治療の開始後４から８時間の間に
吐き気と嘔吐を経験した。被験者罵１１と１２では治療
の末期近くに体温の上昇がみられた（３７．８Ｃ’にま
で）。肝、腎、造血器あるいは神経組織上の障害はみら
れず９力月に及ぶその後の診察期間にも視覚や皮膚の色
素沈着に変化は観察されなかつ几。

制ガン効果 第１表はＲ，で処置され次被験者の腫瘍に対する応答を
まとめ几ものである。説明にあるように大きな腫瘍退縮
かみられ之。

実施例１ 被験者のム３は３６オの婦人で８２年９月にクラーク段
階で第■段階の５ｍｍの深さに侵蝕のある切代の悪性化
し九メラノーマが背中にもっている。８３年８月にはこ
の被験者は腫瘍の再発があることがわかフ、８３年１１
月３０日ＫＲ，の処置が１日置きにＩ　Ｍ９／Ｍ”　（
１，７１１オｇ）を８回投与で開始された。腫瘍部位で
の毒性あるいは反応はみもれなかつ几。可測の病状の場
所には７×９６Ｒの竪い右腋の下の腫脹と４Ｘ２．５５
ｍの右臀部上部の皮下結節及び３　Ｘ　４．５　ｃｍの
右気管労の腫脹がみられｔ０肺の右上の葉部にはよく限
定はできないかげが存在した。腋の下と気管労の領域で
の腫瘍の退縮はまず処置をはじめた後、５１ｉＩでみら
れた。気管労の腫脹は８４年３月以後検出できなかり九
。右腋下の腫脹は８４年５月にｔ！１１Ｘ０．８５にな
９退縮しつづけていた。右臀部の皮下の結節の大きさに
は変化はなかったが非常にやわらかくなシ、８４年２月
５日には炎症を起こすようになつｔｏこの病巣の切除生
検では出血性の壊死がみられ、ＲｓＩでは弱くしかある
いは全く染色しないメラノーマ細胞の小さな集団を伴う
炎症性細胞の浸潤がみられ九０８４年５月までに右上肺
部のかげはけつき）限定できるようにな）穿刺生検によ
）Ｒ斜と強く反応するメラノーマ細胞が示された。

実施例２ 被験者Ａ４は８２年２月に悪性のメラノーマと診断され
たがフ■の厚さがあシクラーク指数■段階で１２のリン
パ節部位の中１０に腫瘍をもっていた。８４年１月には
被験者は皮膚のはれが強く、左朧や左右のそ径部、下腹
部、陰のり及び陰茎に軟組織転移がみられ７’ｃ（１０
０以上の病変部）。Ｒｓ４による１日おきＫ　２０　＊
／Ｍ”を８回投与の処置を８４年１月１８日に開始し几
。

はじめの注入の開始後２時間に被験者はひどい１痒とジ
ンマシン症状を全ての腫瘍部位のまわシに発生させた。

腿やそ径部や下腹壁の腫瘍部分上や隣接した部位では、
１痒が全面にわ九つ几エリトレミー症状に進んだ。この
反応は１８時間後に消失した。巣２及び′ｉ４３の投与
の後にはより弱い反応がみちれ、その後の処置では反応
はみられなかり２．ＲＨによる最終の処置につづく８週
間には右そ径部と左腿に病変の拡大がみられ九が腹壁で
は新友な病変は現われなかつ次。しかしながら４週間の
後、全ての可測の病巣は５０％以上その大きさが減少し
几。過去６力月にわ九って腫瘍の退縮が進み、殆んどの
部位で現在は腫瘍がなくなっている。

実施例３ 被験者１０は１９７７年に右肩甲部に２．８１１１１の
厚さでクラーク指数■のメラノーマをもった６１才の男
性である。脳左前葉の単主の病変が８２年１月に検出さ
れ、左前葉の開頭手術とその後の全脂の放射線治療がな
され次。８３年６月から８３年１０月までの間、胴部に
多数の皮下腫瘍がみられ、被験者はダカル／々ジン、ビ
モザイド、０ＯＮＵ、ジブロモズルシトールによる順ぐ
りの治療をする間進行しつづけた。Ｒｓ４による２　４
０１１９７Ｍ”を２週間にわたる静脈注射による治療が
８４年６月１１日に始められた。この被験者は１５１か
ら５薗の直径の皮膚及び軟組織病巣を胴部、四肢、頭皮
、顔、首に３０以上もってい穴。最初の投与後４時間に
まず腫瘍の病患部のまわりにかゆみが生じ、その後６時
間後には全身となり九・皮膚反応は次の１２時間開かけ
て減少し、処置４日置には消失した。いくつかの着色し
た腫瘍の退縮（９ｏｚ以上の）がＲＭによる処置の終り
にはみられ社じめの治療の後４週間までに病巣の全身的
退縮が観察され九〇腫瘍が退縮する間６カ所の対応する
腫瘍部位で皮下の斑状出血が観察され几。被験者は部分
的な寛解傾向になフ（可測病患部が５０％以上退縮しｆ
ｅ）、病患部の退縮は続いている。皮膚と軟組織の病巣
の退縮に拘らず、被験者は治療を開始し九後８週間軽い
左半身麻痺が生じた。脳のＯＴＴ像は壊死し九中心部を
もつ被殻に病巣が拡大していることを示した。

実施例４ 別の２人の被験者では混合した応答がみられ九（被験者
Ａ２と屋９）（第１表）。被験者ム７は大きな塊りの皮
膚及び柔組織の疾患が急速く進行し症状の悪化を伴ない
、Ｒｕの処置開始後５週間ダカルバジンの投与を受けた
。彼女はダカル／々ジン治療後３週間に部分的な改善が
みられ、２０週間以上の間軽減が１友れている。

被験者Ａ５も６週間で新しい皮膚結節の発生を伴う症状
の進行を示した。メカルー９ジンによる治療で現在は２
０週間以上部分的な応答が得られ九〇 血清学 第１表はＲ１４で処置した被験者くついて英雄された血
清学的研究を示しており、次のようなことが示されてい
る。

１、処置前にとったメラノーマ標本にｈｏＤ３の表現に
異質性があり陽性細胞は４０％から１００％の範囲にあ
っｆｅ。

ｚ、　　Ｂ賢のレベルの最大値は投与した抗体量に関係
してい几。Ｒ１４レベル最大値の中央値は８３９／Ｍ”
のときは０．８　ｆｉ９／ｄ　、　８０１ｎ９／　Ｍ意
では７μＩ／ｄ　、　２４０　ｍ１７Ｍ”では５８μｌ
／ゴであり几Ｏ Ｒ，のレベルはＲＵの最終投与の後急速に低下し、治療
の終了後１８時間後には通常ピーク値の５％以下であつ
九０ ３、　マウスのＩｇに対するヒトのＩｇＧ量の上昇が治
療開始後１５ないし４０日の間に全ての被験者で観察さ
れ友。

４、　治療の間抗原性の変調が６つ交証拠はなかり九。

被験者Ａ４とＡＩＯでは治療している間に生検されｔｌ
あるいは吸引採取さｆｔ７’を腫瘍細胞は循環している
腫瘍と結合しｔＲｕがかなりの量あるにも拘らずＧＤＳ
を表現しつづけていることを示しり。

５、　１ｓ４で処置した後のａ鳥の進行はＧＤｓに陰性
の細胞の出現とは無関係であった。腫瘍が進行を続は比
後に行われ比生検では被験者Ａ３の肺患部及び被験者４
５　、６　、９の皮膚患部ＫＧＤＩ陽性のメラノーマ細
胞が強く示され九０６、腫瘍細胞に到達するＲ、の量は
使用された抗体の投与量に対応しているようであった・
８ｒｔｖ／Ｍ”で処置された被験者（罵２）の疾患部に
はマウスのＩｇＱは検出されなかつ比が被験者、％４（
８０ダ／Ｍりでは脈管の周囲に弱く検出され、被験者罵
１０　（２４０ダ／Ｍ８）では腫瘍細胞に比例して脈管
の周囲に強く検出さｎ九〇 ７、腫瘍部位の炎症には免疫反応に関連したいくつかの
要素が存在してい比。被験者のＡ４及びＡ１０は脱移粒
の証拠をもったマスト細胞の数が増加し、０３、Ｃ５、
Ｃ９を含む補体の蓄積がみられ、そしてＴ８／Ｉｓ＋　
のリンパ球の浸潤がみられた。処置後直ちにとられ几腫
瘍組織はこれらの特徴を示さなかつ九。

Ｒｕの抗腫瘍活性には抗体指向の補体介在性の細胞障害
作用や細胞介在性の細胞障害作用から腫瘍細胞障害の二
次的なＲ，、Ｋよる腫瘍層に惹起こされる炎症反応まで
多くのメカニズムが関与しているようである。腫瘍の生
検でＲｕでマスト細胞の脱移粒、０３．０５．０９の補
体成分の蓄積などが中でも顕著な多くの炎症状の変化が
みちれる。ディボールド等もま之、ＲＨで治療しｔｌ人
の患者に腫瘍部位に炎症反応を観察Ｌ７ｊ（Ｗ、Ｇ、デ
ィボールド：プロシーデインダス壷オプ・ジ曝アメリカ
ン・アソシエーション・オプ寺キャンサー・リサーチ、
第２５巻９７８頁（抄録）〕ｏしかし腫瘍の退縮はみら
れなかり九〇 ヒトのガンの表層抗原に対する数多くのマウスのモノク
ローナル抗体についての我々の研究ではＲｕ４はヒトの
補体な著しく活性化し、著しく強い細胞介在性の細胞障
害作用を起こす能力をもつことにおいて特殊であること
がわかっている。このようなことがＩ　ｇ　Ｇ、サブク
ラスに属する抗体（ＲＭのような）の一般的な特色かあ
るいはＧ抗原決定基の性質に関与している〃）どうかは
わかっていない。この疑問はＧＤ３モノクローナル抗体
の他のクラスやサブクラスとか他のつて手がかりになる
だろう。補体活性化の間に生成逃れる０５ｍのような補
体成分は起炎活性をもつことが知られでお５　（Ｅ、Ｌ
、モーガン等７エデレーシヨン　！ロシーテインダス、
第４３巻２５４３〜２５４７頁、１９８４年）、これら
が腫瘍部位での１１４でおこされる炎症に関与している
ものと思われる。もしも、補体活性化がＲＭで誘起され
る炎症や抗腫瘍効果に重要な作用をするならば、補体の
利用度がＲ，の治療活性を限定するかどうか確める九め
ＫＲ，治療の間全身と腫瘍部分での補体の量に注意をむ
ける必要がある。

臨床上の評価を必要とするＲｕのもう一つの状況は化学
療法に対する応答が−によって高められるかま穴は強化
されることがあるという可能性である。ｎｕ／ｎｔ１型
のラット及びマウスでの研究では−Ｒｕの抗腫瘍効果が
アドリアマイシンのような薬剤で強められるということ
が示されている。抗体による治療の結果として腫瘍の血
流の増加および薬剤の作用に対する腫瘍細胞の感受性の
変化はＲ，で処置された動物の薬剤感受性が増加し比と
みなされる２つの可能性である。

この観察は２人のＲｕで処置され穴被験者のダカルバジ
ンに対する明確な応答くみられる◎すなわち、Ｒｕは選
択した他の化学療法用の抗臘瘍剤と一緒にされうるが、
それらはプリンあるいはピリミジン類縁体、ニトロソウ
レア類、シスレチノイン酸、ピモザイド、ジブロモズル
シトール、ＤＴＩＯ、サイト中サン、メトトレキセート
ヒドロキシウレア、６−メルカプトプリン、アドリアマ
イシン、シスツクテン、プレオマイシン、アドリアマイ
シンＤなどの単独または＠０００％′イツトリウム、１
１工　あるいは１アスタチンのような放射線による治療
の併用などに限定するものでない。腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）（ウィリアムソン等、（１９８３年）プロシーデイ
ンダス・オブーザ・ナショナルφアカデミイφオプ拳サ
イエンス、ＵＳＡ、第８０巻５３９７頁〕、ＢＯＧ。

自家性腫瘍細胞ワクチン（ｌ２４ｔ年グツドプレナム社
版のピガン・サファイ及び人、ロパート編「免疫皮膚科
学」Ｋおけるとニートン等の著述の５７０頁をみよ〕、
インターフェロン、インターロイキン−２〔ウェルト等
（１９８２年）ジャーナル・オプ・エキスペリメンタル
・メデイシン第１５６巻４５４頁およびアメリカ特許番
号６０３．５８０をみよ）、インターロイキン−１及び
リンホトキシ７等のような因子の天然薬剤が一般ＫＲＭ
と一緒にして、同時にマ几は結合した形で用いられる０
例えばニトロソウレアとしてはＢＯＮＵ（１，３−ビス
（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア〕、０ＯＮ
Ｕ（１−（２−クロロエチル−３−シクロヘキシル−１
−二トロソウレア〕やメチル化０ＯＮＵ等がある。プリ
ンピリミジン類縁体には例えば６−メルカプトプリン、
５−フルオロウラシル、２．６−ジアミナプリンなどが
含まれる。他のものもこの専門分野において熟達したも
のには明白であろう。

よフヒトに似九イムノグロフ゛リンとしてヒトのＦｅ部
分くマウスの可変領域をつなげることもま九臨床的な用
途に利用されよう。このことはマウスのｘ１分子の可変
部分をコードしているＤＮＡ領域をヒトのイムノグロブ
リンのＦｅ部分をニードしているＤＮＡ領域と結合する
ことによってより高投与量でも耐えつると）Ｆｅ部分と
混合し＊　Ｒｓ４を作ることが可能である。さらＫｔｘ
腫瘍のある場所を示す九めに蛍光剤ＫＲｕ分子を結合す
ることも可能である。これらは腫瘍をその場所で治療す
ると同じようにして場所を示す九めにＲｓ４に結合され
た。Ｒ１４はすでにメラノーマのような腫瘍を処置する
のと同様にしてその位置を示す几めにｌａｌ　Ｈに結合
されている。

ネヴイのようなメラニン形成細胞の疾患あるいは色素形
成の疾患は非常によく治療できた。Ｒｕはまた、それが
肺や乳腺のような上皮性ガン細胞と反応するので、治療
に有効であることが知られている。上にのべ九リストは
一つの例として意味しているのであって既にのべ九とお
り決してこの発明を限定することを意味するものではな
い。他の例はこの専門分野で練達しｔものにとっては明
らかであろう。

しかしながら、Ｒｕに対する投与量における量的関係は
被験者の応答が多くの他のＡラメ−ター、例えばＧＤｓ
抗原の表現の強さや不均質性、腫瘍細胞への到達のしや
すさ、補体、ヒスタミン、あるいは炎症細胞といつ友よ
うな付随する要因の関与などによって影響されるので直
線にはならないだろう。

（以下余白） 傘可測の病変の部位 １部分的に反応、−少くとも４週間全ての可測の病変部
の最大径と垂直径の積の合計が５０％以上減少。

２被験者厘５とＡ７はその後にダカル／々ジン治療で部
分的な反応をみた＠ （以下余白） （１）：８に−ＭＥＬ−２８メラノーマ標的細胞に対す
るＰＡ混合血球吸収検定法によって測定し九血清中のＲ
ｔａの力価◎ （２）：阻害型酵素免疫法によって定量したヒト血清中
のマウスＩｇＧｓ　（＝Ｒｈ）含量。

（３）：酵素免疫法によって定量し九ヒ）　ＩｇＧ抗マ
ウスＩｇ。

結果は処置前に対する処置後の量比として示さｎている
。

Ｎ、Ｔ、＝測定せず μｌ＝マイクログラム キャンサー　リサーチ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、効果的な量の精製したＲ＿２＿４マウスモノクロー
   ナル抗体を神経外胚葉起源のガンをもつた患者に投与し
   、悪性腫瘍の退化を観察することを含むヒトの神経外胚
   葉起源の細胞のガンと上皮性ガンを治療する方法。 ２、上皮性ガンが肺ガンあるいは乳ガンである特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３、神経外胚葉腫瘍が悪性のメラノーマ、アストロサイ
   トーマ、神経芽細胞腫から成る群から選ばれる神経外胚
   葉起源の腫瘍である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、悪性メラノーマが転移性である特許請求の範囲第３
   項記載の方法。 ５、Ｒ＿２＿４が１つあるいはそれ以上の他の抗腫瘍化
   学療法剤と一緒に投与される特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ６、Ｒ＿２＿４が他の化学療法剤と結合される特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 ７、化学療法剤がダカルバジン、アドリアマイシン、ピ
   モザイド、ジブロモズルシトール、プレオマイシン、ア
   クチノマイシンＤ、プリンピリミジン類縁体、ニトロソ
   ウレア類、シスプラチン、放射性化合物、腫瘍壊死因子
   、インターフエロン、インターロイキン−２、リンホト
   キシン、インターロイキン−１、 ＢＣＧ、自己性腫瘍細胞性ワクチンやそれらの混合した
   ものから選ばれる特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８、ニトロソウレアがＣＯＮＵ、ＢＣＮＵ、メチル化Ｃ
   ＣＮＵからなる群から選ばれる特許請求の範囲第７項記
   載の方法。 ９、プリンピリミジン類縁体が６−メルカプトプリン、
   ５−フルオロウラシル、２，６−ジアミノプリン及びそ
   れらの混合したものから選ばれる特許請求の範囲第７項
   記載の方法。 １０、放射性化合物が＾８＾０Ｃｏ、＾１＾３＾１Ｉ、
   １）または＾９＾０イットリウムである特許請求の範囲
   第７項記載の方法。 １１、メラノーマまたは色素生成疾患を治療する特許請
   求の範囲第１項記載の方法。