CN110613836A - 用于治疗肝癌的复合药物局部注射制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗肝癌的复合药物局部注射制剂，有效成分包括阿糖胞苷，平阳霉素，地塞米松，过氧化氢和氯化钠。本发明的复合药物局部注射制剂，能够作为大部分肝癌患者的首选治疗方法，成本低，创伤小，不良反应较少，患者耐受度高，能够活化自身肿瘤免疫应答，改善远期预后，显著提高生存率。

Description

用于治疗肝癌的复合药物局部注射制剂
技术领域
本发明属于肿瘤治疗领域。具体地，本发明涉及一种用于治疗肝癌的复合药物局部注射制剂
背景技术
原发性肝癌(primary liver cancer，简称肝癌)是指发生肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤。它区别于继发性肝癌(亦称转移性肝癌)，为我国常见十大恶性肿瘤之一，是目前各种实体瘤中预后最差的恶性肿瘤之一，其自然生存期为2-6个月。我国是乙型肝炎大国，也是肝癌大国，每年约有13万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45％。肝癌可发生于任何年龄，主要侵犯中壮年，以40-49岁为最多，男女比例为2～5:1。肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，中晚期主要临床特征为肝区疼痛、肝大、黄疸、腹水、恶病质等，常可有多种并发症如出血、肝破裂、肝昏迷等，进展迅速，死亡率极高。
肝癌之所以危害极大，除了起病急、进展快、侵袭性强之外，缺乏有效的治疗和控制措施也是重要原因。临床上，一般将手术切除作为治疗肝癌的首选措施，然而，由于多种因素，能够接受手术切除治疗的肝癌患者仅占10％左右，大部分患者首次就诊时己不具备手术治疗的指征。且手术切除在肝癌治疗中的作用也有一定的限度。对于不能手术切除的肝癌患者，在其他类型肿瘤中常用的放化疗、靶向药物和免疫治疗等方式，效果也相当不理想。单个化疗药物的全身应用多无明确疗效，多种化疗药物联合全身应用亦未显著提高疗效；常规放射治疗对肝癌不敏感，缺乏肿瘤靶向性，肝组织难以耐受高剂量放射，肝硬化患者对放射的耐受性更低而导致疗效不尽理想；生物及免疫治疗目前也并未有明确的大样本研究证明其有效，而且受价格高昂、配套设备的缺乏、医生受培训程度低等因素的制约，尚难以在大部分医院开展。
肝癌所特有的局部治疗，近年来已被证实是治疗肝癌的有效手段。国内于80年代将经动脉导管化疗栓塞(TACE)治疗技术应用于肝癌治疗，并随后在介入放射原理、技术方法选择及改进、并发症处理、疗效评价和疑难病例治疗等方面取得了较多经验和成果，对延长中晚期患者生命，改善生存质量有重要价值。然而，而由于肝动脉高度变异、肝脏多支供血、门脉血供、侧枝循环皮肿瘤向静脉系统侵蚀等多因素的影响，使TACE疗效不尽人意。1983年，Sugiura首次报道了超声引导下经皮瘤内注射无水酒精(PEI)治疗肝癌的新方法。其机制为：无水酒精瘤内注射后可使癌细胞及血管内皮细胞迅速脱水，蛋白质变性凝固从而引起癌组织缺血坏死，随之纤维化而达到根治性目的。之后的研究表明，PEI对直径≤3cm的肝癌疗效肯定，国内外报道其1、3、5年生存率分别为95.3％、65.0％和33.0％，基本达到了等同手术切除的疗效，且避免了手术所带来的各种风险。同时PEI的严重并发症少，肿瘤沿穿刺针轨迹种植的发生率＜1％。此外，其还具有易操作、可重复、费用低等优点。但由于酒精会在肿瘤作用位点中心形成纤维性隔膜，从而限制酒精的扩散，该方法对于＞3cm的肿瘤往往难以彻底清除，周边残存肿瘤细胞易引起复发；同时，酒精逸入肝实质可造成累积性肝损害，甚至肝硬化，导致并发症风险增加；此外，对酒精的不耐受以及注射过程中引起的疼痛，使部分患者难以接受该项治疗。因此，其后又有多种化学试剂被用于经皮经肝瘤内注射治疗肝癌，如醋酸、氢氧化钠、稀盐酸、稀硫酸、高温生理盐水或蒸馏水、以及化疗药物加碘油等，均各有优缺点，未能在临床上普遍应用。并且，联合使用多种抑制肿瘤药物与试剂进行经皮经肝瘤内注射治疗肝癌尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种改进的用于治疗肝癌的多成分复合药物局部注射制剂，通过多种机制协同作用杀伤肿瘤组织和细胞，并激活自身抗肿瘤免疫，达到更好的持续治疗效果，改善患者症状和一般状况，提高远期预后。同时每种药物的用量都能得到减小，最大限度避免药物的严重、全身、长期的副作用。
为了达到上述技术效果，所述复合药物制剂包含多种有效成分，例如阿糖胞苷，平阳霉素，地塞米松，过氧化氢和氯化钠。
此外，本发明还公开了阿糖胞苷，平阳霉素，地塞米松，过氧化氢和氯化钠在联合制备抗肝癌药物中的用途，所述药物为局部注射剂。
平阳霉素是国产广谱抗癌抗生素，为细胞周期非特异性药物，作用于各期细胞，尤其作用于M期、G2期，并对S-G2边界及G2期有阻滞作用，可通过对G2期阻滞而达到部分同步化。平阳霉素经局部注入后易在局部积聚高浓度，破坏血窦内皮，从而抑制新生血管的形成及发展，同时可引起上皮过度角化和组织纤维化，起到局部硬化作用。肝癌富含血窦，血运丰富，平阳霉素局部注射可使用血管栓塞硬化及组织纤维化而达到治疗的目的。
阿糖胞苷为主要作用于细胞S增殖时相的嘧啶类抗代谢药物，其在进入人体后经激酶磷酸化后转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成，干扰细胞的增殖。
糖皮质激素对机体的生长、发育、生殖、免疫及维持内环境稳定等几乎所有的过程都具有重要的调节作用，其中地塞米松能够促进肝癌细胞的糖异生，从而抑制肿瘤生长及血管生成。并且地塞米松能够调控局部炎症反应的强度，既杀伤肿瘤，又不影响患者的一般状况，不影响药物在肿瘤组织中的扩散。除了地塞米松之外，也可替换为临床常用的氢化可的松、甲基强的松龙、复方倍他米松等类型的糖皮质激素，按照等效剂量转换即可。
医用双氧水作为一种在临床工作中常见的制剂，在遇到组织时会释放出自由氧，对肿瘤细胞有直接杀伤作用；氧化过程中产生、释放大量的热量，既可杀伤肿瘤细胞，又能加速其它杀伤过程。
高渗氯化钠溶液可使肿瘤细胞脱水、变性，从而导致细胞死亡。
本发明涉及将上述各种药物及试剂按照各自特点配比结合以发挥最佳疗效进行经皮经肝瘤内局部注射治疗肝癌的方法。
具体地，每一剂复合药物中，平阳霉素的剂量为5-10mg，阿糖胞苷的剂量为50-200mg，均低于一般化疗剂量；地塞米松用量3-10mg，高渗氯化钠终浓度为5％-15％，过氧化氢终浓度为3％-15％。患者视肿瘤大小每次给予0.1-1剂瘤内注射。
进一步地，每一剂复合药物可以使用以下剂量组合：平阳霉素8mg，阿糖胞苷0.1g，地塞米松5mg(1mL)，10％氯化钠溶液6mL，30％过氧化氢2mL。
本发明的复合药物中，高渗氯化钠溶液和过氧化氢能够直接通过物理和化学方式杀伤癌细胞，并引发炎症反应，由于细胞结构破坏，免疫抑制作用消失，暴露的肿瘤细胞抗原能够引发体内的特异性免疫应答，从而活化抗肿瘤免疫。进而，平阳霉素、阿糖胞苷和地塞米松能够在肿瘤组织内，沿细胞间、肿瘤血供通道(如血窦、血管)扩散，接触剩余存活的肿瘤细胞并将其杀伤，并强化免疫应答，防止微小转移和复发。
本发明的复合药物治疗后，患者肿瘤显著缩小甚至消失，血清肿瘤标志物水平下降，无复发，症状得到改善，远期预后良好。进一步地，本发明的复合药物治疗后，患者不良反应少，少有肝区疼痛、发热、转氨酶升高、恶心呕吐等胃肠道反应；生活质量有明显提升，极少发生睡眠障碍、食欲减退、便秘、疼痛等身心症状。
本发明能达到以下技术效果：(1)本发明的复合药物局部注射制剂，能够作为大部分肝癌患者的首选治疗方法。(2)本发明的复合药物局部注射制剂，成本低，创伤小，不良反应较少，患者耐受度高。(3)本发明的复合药物局部注射制剂，能够活化自身肿瘤免疫应答，改善远期预后，显著提高生存率。
附图说明
图1所示为裸鼠体内抗肿瘤实验，实验结束后各组肿瘤大小。
图2所示为两组患者治疗后2年的生存曲线。Wilcoxon检验显示两条曲线之间有统计学差异(χ2＝5.044，P＝0.0247)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅用于阐释本发明，而不限制本发明的范围。
实施例1裸鼠体内抗肿瘤实验
1.材料方法
4-5周BALB/C雌性裸鼠购自济南朋悦实验动物公司，HuH-7人肝癌细胞系来自ATCC，PBS缓冲液、胰酶、胎牛血清及RPMI-1640培养基购自Gibco，培养皿购自Corning，离心机购自贝克曼。平阳霉素粉剂购自天津太河制药，阿糖胞苷粉剂购自辉瑞制药，地塞米松磷酸钠注射液购自山东新华制药，浓氯化钠(10％)注射液购自山东齐都药业，30％过氧化氢溶液和无水酒精购自Sigma-Aldrich。
取15只裸鼠进行实验，每组5只，分为PBS对照组、无水酒精对照组和实验组共3组。HuH-7细胞用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基进行培养，当处于对数生长期时，用胰酶消化、离心重悬后，按每只裸鼠8×106个细胞重悬于0.1mL RPMI-1640培养基中，注射于裸鼠背部皮下，约3周可见明显成瘤，以大部分裸鼠成瘤瘤体横径与纵径的平均值达到1.5cm作为治疗起点。
每次治疗前在无菌条件下按照如下比例配制复合药物溶液：平阳霉素8mg，阿糖胞苷0.1g，地塞米松5mg(1mL)，10％氯化钠溶液6mL，30％过氧化氢2mL。给药方法如下：PBS对照组，每只裸鼠每次注射PBS溶液0.1mL；无水酒精对照组，每只裸鼠每次注射无水酒精0.1mL；实验组，每次注射复合药物0.1mL。第1天进行首次注射，第4天进行第2次注射，第7天将裸鼠处死，取出瘤体，测量横径与纵径的平均值。
2.结果
瘤体大小参见图1及表1所示。
表1.三组成瘤裸鼠瘤体大小
*有显著性差异。
对照组瘤体明显继续生长，而两治疗组的肿瘤体积缩小，采用复合药物制剂治疗的实验组缩小程度更多，显示对肿瘤的治疗效果更好。对实验组裸鼠体内瘤体进行病理检查，可发现瘤体内肿瘤细胞凋亡、坏死伴有钙化，肿瘤组织呈明显炎症反应，淋巴细胞浸润。
实施例2肝癌患者疗效研究
1.患者纳入标准
选取2013年1月至2014年12月之间于本医院肿瘤科接受住院治疗的60例肝癌患者作为研究对象。所有患者均经过病理学、细胞学诊断，并有CT、MRI、B超及生化等相关辅助检查，按照国际抗癌联盟于1987年制定的原发性肝癌TNM系统进行临床分期。纳入标准为：患者均符合原发性肝癌病理学、影像学及实验室诊断标准(诊断标准来自NCCN肝癌治疗指南2010版)；不能接受手术切除；50天内未接受其他抗癌治疗；肝功能Child-Pugh分级为A或B；卡氏生活质量(KPS)评分≥60分；预计生存期≥3个月。排除标准为：合并肝癌转移或肝转移瘤；合并其他恶性肿瘤；合并心肺疾患及严重肝、肾、脑功能障碍；有精神意识障碍无法配合治疗；妊娠期和哺乳期患者。60例患者中男性40例，女性20例，年龄38-75岁，平均年龄(58.95±6.21)岁。其中T2N0M0 8例，T4N0M0 47例，T4N1M0 5例。根据患者的性别、年龄、肿瘤TNM分期和肝功能分级，将其分为研究组(30例)和对照组(30例)，两组患者以上一般资料无显著性差异(P>0.05)。
表2.两组患者一般资料比较
2.药物及配制
平阳霉素粉剂购自天津太河制药，阿糖胞苷粉剂购自辉瑞制药，地塞米松磷酸钠注射液购自山东新华制药，浓氯化钠(10％)注射液购自山东齐都药业，30％过氧化氢溶液和无水酒精购自Sigma-Aldrich。治疗前在无菌条件下按照如下比例配制复合药物溶液：平阳霉素8mg，阿糖胞苷0.1g，地塞米松5mg(1mL)，10％氯化钠溶液6mL，过氧化氢2mL。
3.器械
日本产PTC穿刺针:25G*90mm；美国Allwell公司12CC高压注射器。
4.操作方法
根据患者病变的位置，决定病人采用仰卧位、俯卧位或侧位，常规消毒皮肤，2％利多卡因局部麻醉。CT扫描选择最佳穿刺层面，测量穿刺角度和深度。采用多点不同角度注射复合药物溶液(研究组)或无水乙醇(对照组)，使药液在肿块内充分弥散(根据患者瘤体纵径和横径的平均值，每1cm注射1mL药液或乙醇)。每周1次，连续注射3周，休息3周后，再重复上述注射治疗，每周1次，连续3周。每个患者共注射6次。
5.统计方法
使用GraphPad Prism5.0软件分析数据，两组定量资料的比较采用t检验，样本率及分类资料的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
实施例3两组患者治疗前后3个月生活质量的比较
分别采用E0RTCQLQ-C3O量表对患者的生存质量进行评价。评价内容包括5个功能纬度(生理功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能)，3个症状纬度(疲乏感、恶心呕吐、疼痛)，6个单一症状条目(呼吸困难、睡眠障碍、食欲丧失、便秘、腹泻、对经济困难的感知)，以及1个整体生活质量纬度。将上述四个部分的得分转换成量表总得分，得分越高，患者的生活质量越好。如表3所示，治疗后两组患者生活质量均有明显改善，研究组明显好于对照组，差异具有统计学意义。
表3两组患者治疗前后3个月生活质量的比较(n＝30)
a研究组与对照组比较；b治疗前后比较；*有显著性差异。
实施例4患者治疗后不良反应的比较
参照美国国家癌症研究所不良事件通用标准4.0对患者的不良反应进行评价。见表4。术中对照组4例患者出现肝区疼痛，均能耐受，术后疼痛消失；研究组患者未发生疼痛，只有轻度肝区不适。两组均未出现与有创操作相关的并发症。术后研究组出现发热10例，对照组11例，体温波动于38-39℃之间，且3-7内体温均恢复正常。术后大部分患者均出现不同程度的血清转氨酶升高，经保肝治疗后于2周内恢复正常。两组均未出现恶心呕吐。其他:治疗中两组患者均有部分患者发热，A组10％，B组12％。
表4.两组患者不良反应发生情况比较[n(％)，n＝30]
*有显著性差异。
实施例5患者治疗前后肿瘤体积变化
治疗前及最后一次治疗4周后复查CT，所有靶病灶的最长径求和(总径)，表示肿块体积变化。结果如表5所示：研究组肿瘤缩小23例(消失2例)，增大7例，缩小率为76.7％，消失率为6.7％；治疗后肿瘤体积显著小于治疗前。对照组肿瘤缩小17例(消失1例)，增大13例；治疗后肿瘤体积减小，但与治疗前相比无显著性差异。
表5.两组患者治疗前后肿瘤体积变化(n＝30)
a研究组与对照组比较；b治疗前后比较；*有显著性差异。
实施例6患者临床疗效评定
参考世界卫生组织(World Health Organization，WHO)确定的实体瘤疗效标准对两组治疗效果进行评价：完全缓解(CR)，所有靶病灶完全消失，并维持4周以上；部分缓解(PR)，靶病灶总径减小≥30％，并维持4周以上；病情进展(PD)，靶病灶总径增加≥20％且绝对值增加≥5mm，或出现一个或多个新病灶；病情稳定(SD)，介于PR和PD之间。临床获益率＝(CR+PR+SD)/总病例数×100％。结果如表6所示，与对照组相比，研究组的临床获益率显著提高(86.6％vs.63.3％)。
表6.两组患者临床疗效比较[n(％)，n＝30]
a研究组与对照组比较；b治疗前后比较；*有显著性差异。
实施例7两组患者治疗前后血清AFP和CA19-9水平
AFP是诊断原发性肝癌最常用的肿瘤标志物；CA19-9是非特异性肿瘤相关汤抗原，在多种由内胚层细胞分化而来的上皮细胞恶性肿瘤患者血清中明显升高。二者联合检测对于原发性肝癌的诊断具有重要意义。于治疗前及最后一次治疗后4周抽取两组患者空腹静脉血5mL，不加抗凝剂，室温景置30min，3000rpm离心10min，取上清液，采用酶联免疫吸附法测定两组患者治疗前后血清AFP和CA19-9水平。结果如表7所示，研究组和对照组患者治疗后血清AFP和CA19-9水平均有显著下降。
表7.两组患者治疗前后血清AFP和CA19-9水平(均值±sd.，n＝30)
a研究组与对照组比较；b本组治疗前后比较；*有显著性差异。
实施例8两组患者治疗前后免疫指标变化
外周血T细胞亚群中CD4+/CD8+比值在临床上可作为简便的机体免疫状态的检测指标，其正常值在1.5～2.5之间。该比值变化可以反映机体细胞免疫功能的变化，肝癌患者该比值较正常人群明显下降，与肿瘤大小呈负相关，且随肿瘤的生长及发展呈下降趋势。监测该比值有助于判断肝癌患者病情并对治疗效果进行评价。治疗前及治疗后1周，分别取患者静脉血2mL，肝素抗凝，用荧光标记的CD3、CD4和CD8抗体对淋巴细胞进行标记，裂解红细胞，使用流式细胞仪进行分析，测定CD3+、CD4+和CD8+T细胞数量并计算CD4+/CD8+比值。结果如表8所示，研究组治疗后CD4+/CD8+比值较治疗前显著升高(P<0.0001)，而对照组治疗前后该比值无统计学差异。该结果表明本发明的治疗方法能够明显提高机体细胞免疫功能。
表8.两组患者治疗前后外周血T细胞CD4+/CD8+比值的变化
a研究组与对照组比较；b治疗前后比较；*有显著性差异。
实施例9两组患者治疗后6、12及24个月生存率的比较
治疗后随访2年，统计患者6、12及24个月生存率。结果如表9和图2所示，治疗后6、12个月，两组患者生存率无统计学差异；治疗后24个月，研究组的生存率显著高于对照组(63.3％vs.36.7％)，两组间差异具有统计学意义(P＝0.0389)。
表9.患者生存率比较[n(％)，n＝30]
本申请的具体实施例仅用作对技术方案加以具体说明，不对本发明的保护范围作任何限制。本申请中所引用的现有技术文章，其以全文引用的方式并入本申请的记载。

Claims (5)

1.阿糖胞苷，平阳霉素，地塞米松，过氧化氢和氯化钠在联合制备抗肝癌药物中的用途，所述药物为用于瘤内注射的局部注射剂。
2.如权利要求1所述的用途，其中药物按如下含量配制：平阳霉素5-10mg，阿糖胞苷50-200mg，地塞米松3-10mg，氯化钠终浓度5％-15％，过氧化氢终浓度3％-15％。
3.如权利要求2所述的用途，其中药物按如下含量配制：平阳霉素8mg，阿糖胞苷0.1g，地塞米松5mg(1mL)，10％氯化钠溶液6mL，30％过氧化氢2mL。
4.一种复合药物局部注射剂，含平阳霉素5-10mg，阿糖胞苷50-200mg，地塞米松3-10mg，氯化钠终浓度5％-15％，过氧化氢终浓度3％-15％。
5.如权利要求4所述的复合药物局部注射剂，含平阳霉素8mg，阿糖胞苷0.1g，地塞米松5mg(1mL)，10％氯化钠溶液6mL，30％过氧化氢2mL。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022087865A1 (zh) * 2020-10-28 2022-05-05 济南嘉佐医药科技有眼公司 一种双氧水在实体肿瘤治疗中的应用

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