JPS62230777A - ナフトチアゾシノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、１＜１は１〜３個の低級アルコキシ基または１〜
３個のハａデンで置換された７ヱニルであり、Ｒ２はヒ
ドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり％Ｒ２及
び１（、は独立して、低級アルキルであるか、或いは一
緒になって、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、
そしてｎは２〜４である、 のす７　）　ＩＬ８−ｂｃ］−Ｌ５−チアゾシノンまた
はその製薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。これら
の化合物は活性なカルシウム・チャンネルｉ！ｇｌＷｔ
薬（ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｅｒ
ｓ）であり、従って、虚血（ｉｓｃｌ＋ｅｍｉａ）の処
置に対する薬剤として、そして血圧を降下させるための
薬剤として有用である。

本明１Ｍ書において用いる１低級アルキル、１なる用語
は炭素原子１〜４個を含む直鎖状または分枝領状アルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イン１０ビル
、ブナル等を表す、１低級アルフキシ］なる用語は炭素
原子１〜４個を含む＋ＭｉＨ状または分枝鎖状低級アル
コキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イン
プロポキシ、ブトキシ等を表す、Ｉ１１ロデン」なる用
喧は４種のハクデン、臭素、塩素、７ツ索及びヨウ素を
表す、１低級フルカッイルオキシ」なる用語は炭素原子
２〜５個の直鎖状または分枝鎖状フルカッイルオキシ基
、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、インプロピオニルオキシ等を表す。

本発明の式に用いた如き実Ｍ（４）は、硫黄及び窒素含
有環の面の上にある置換基を示し、点線（−曲）は硫黄
及び窒素含有環の面の下にある置換基を示す。

式ｌの化合物は２−及び３−位置に２個の不斉中心を含
有する。従って、式Ｉの化合物は立体異性体、即ち、シ
スまたはトランス異性体であることができる。

本明細書に用いた如き１シス」なる用語は、旧及びＨ２
１１ａ換基の双方が硫黄及び窒素含有環の同一側にある
化合物を表す０本明細書に用いた如き「（＋）−シス」
なる用語は、（２Ｓ、３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）
−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルｌ−２−（４−メトキシフェニル）す７　）　［１
，８−ｂｃｌ−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン
と同様な給体立体配置を有するエナンチオマーを表し、
該化合物は本発明の（＋）−シス化合物である。

一般式 式中、Ｒ１，１ｔ２、に１、Ｈｌ及びｎは上記の通りで
ある、 の化合物は本発明のく＋）−シス化合物である。

一般式 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ４及ｃ／ｎは上記の通りで
ある、 の化合物は式１ｍの化合物及び本発明の（−）−シス化
合物のエナンチオマーである。

本発明の好ましい化合物はシス化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は（＋）−シス化合物であ
る。

本明細書において用いる「トランス」なる用語は％Ｒ１
及び１＜２置換基が硫黄及び窒素含有環の面の反対側に
ある化合物を表す。

一般式 式中、Ｒ、、ぺ、　、Ｈ２、Ｒ，及びｎは上記の通りで
ある、 の化合物は本発明のトランス化合物である。

一般式 式中、Ｒ＋、Ｒｚ、Ｒコ、Ｒ−及１０は上記の通りであ
る、 の化合物は式１ｃの化合物及び本発明の他のトランス化
合物のエナンチオマーである。

式ｌの好ましい化合物は、Ｒ７が４−アルコキシ７工二
ル、例えば４−エトキシフェニルまたは更に好ましくは
４−メトキシフェニルであり、ｋ、がヒドロキシまたは
低級フルカノイルオキン、例えばプロピオニルオキシま
たは特にアセチルオキシであり、Ｒ３及びＲ４が各々エ
チルまたは特にメチルであり、そしてｎが３または好ま
しくは２である化合物、そのエナンチオマー、ノアステ
レオマ−またはラセミ体及びその製薬学的に許容し得る
酸付加塩である。これらの中で、前記の如く、シス化合
物が好ましく、そして（＋）−シス化合物が特に好まし
い。

式１の化合物の例は次のものである： （＋）−シス−３−（プロピオニルオキシ）−２，３−
ジヒドロ−５−１２−（ジメチルアミノ）エチルＪ−２
−（４−メトキシフェニルｊｋ）す７　）　１’１．８
−ｂｃｌ−１，５−チアゾシフ　−４（５Ｈ）−オン； （±）−シス−３−（アセチルオキシ）−２，３−りヒ
ドロ−５−［２−（ジメチルアミ／）エチル］　−２−
（４−エトキシフェニル）す７　）　ｔｌ、８−ｂｃ］
−１，５−チアゾシン−４（５Ｂ）−オン； （±）−シス−２，トゾヒドｃｙ−５−（２−（ジメチ
ルアミ／）プロピル１−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）す７　）　１１＝８−ｂｃｌ−１，５
−千７ゾシン−４（５Ｈ）−オン；（±）−シス−３−
（アセチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−５−１２−（
ツメナルアミノ）エチルＪ−２−（４−メトキシフェニ
ル）す７　）　［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン
−４（５Ｈ３−オン： （＋）−シス−３−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒ
ドロ−５−１２−（メチルエチル７ミノ）エチルＩ　−
２−（４−メトキシ７　ｚ　ニル）す７　）　１１ｔ８
−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｍ）−オン及び （＋トレス−３−（１チリルオキシ）−２，３−ノヒド
ａ−５−Ｌ２−（メナルエチル７ミノンエナルＪ−２−
（４−７’　ａホキシフｚ二／ｋ）す７　）　１１．８
−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン。

式１の好ましい化合物は次のものである：（±）−トラ
ンス−２，３−ジヒドロ−５−１２−（ツメチル７ミ／
）エチル１−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）す７　）　１１．８−ｂｃ］−１，５−チアゾシ
ン−４（５）１）−オン： （±）−トランス−３−（アセチルオキシ）−２，３−
ジヒドロ−５−１２−（ジメチルアミノ）エチルＪ−２
−（４−メトキシフェニル）す７　）　ｔｌ、８−ｂｃ
］−１，５−チアゾンンー４（５Ｈ）−オン； （±）−シス−８−（アセナルオキシ）　−ｚ　、　３
−ジヒドロ−５−４２−（ジメチルアミ／）エチルｌ−
２−（４−７トキシフエニル）す７　）　１１．８−ｂ
ｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン； （−）−シス−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル１−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）す７　Ｆ　Ｌ　Ｌ８−ｂｃｌ−１１５−
チアゾシン−４（５Ｈ）−オン；（＋）−シス−２，ト
ラヒドロ−５−１２−（ジメチルアミノ）エチルＪ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）す７　）
　１．ＬＨ−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５＋１
）−オン及１ （−）−シス−３−（アセチルオキシ）−２，３〜７ヒ
ドロー５−１２−（ジメチルアミノ）エチル］　−２−
（４−メトキシフェニル〕す７　）　Ｌｌ、８−ｂｃ］
−１，５−チアゾシン〜４（５Ｈ）−オン。

更に式Ｉの好ましい化合物は次のものである：（±）−
シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチルアミ／
）エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）す７　）　［１，８−ｂｃｌ−１，５−チアゾシ
フ　−４（５Ｈ）−ｒ　ン。

式Ｉの最も好ましい化合物は次のものである：（＋）−
シス−３−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−５
　（２−（ジメチルアミノ）エチルｌ−２−（４−メト
キシフェニル）す７　）　［１，８−ｂａｌ４．５−千
７ゾシン−４（５，■）−オン。

本発明に従えば、式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容
し得る酸付加塩は、 凰）一般式 式中、１（１は上記の通りである、 の化合物を一般式 式中、Ｒ、、Ｒ、及びｎは上記の通りであり、そしてＺ
はハロゲンである、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、ｂ）得られ
る一般式 式中、１１．、Ｒ，、Ｒ４及びｎは上記の通りであろ、
の化合物のラセミ体を光学的活性エナンチオマーに分割
し、そして／または Ｃ）式Ｉｅの化合物を無水低級アルカンａまたは低級ア
ルカノイルハライドと反応させ、そして／または ｄ）得られる式■の化合物を製薬学的に許容し得る酸付
加塩に転化する ことからなる方法によって製造することができる。

本反応は式■の化合物のアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウムまたは好ましくはカリウム塩を有極性有８！溶媒、
例えば酢酸メチルまたは更に好ましくは酢酸エチル中に
て、約４０℃〜８０’Ｃまたは用いる溶媒の還流温度で
、酢酸エチルの場合には、７７°Ｃで、約１〜１７時間
代■のアミノアルキルハライドと反応させることによっ
て行なわれる。この反応は塩基、例えばアセトン中の水
酸化カリウム或いはアセ−トンまたは酢酸低級アルキル
中の炭酸カリツムの存在下において行なわれる０式Ｉｅ
の化合物の分離は普通の方法、例えば結晶化によって行
うことができる。

下記のアシル化及び塩−生成段階の萌に、ラセーミ体と
して得られる式ｒｅの化合物を光学的活性エナンチオマ
ーに分割することができる１式Ｉｅの特定の化合物、即
ち、（±）−シス−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−３−ヒ１ｔロキシー２−（４
−メトキシフェニル）す７　）　［１，８−ｂａｌ−１
，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オンの分割を反応式ｌ
に示す０式Ｉｅの他の化合物の分割には、例えば他の普
通の分割剤を必要とする。

反応式■ Ｃ１１ｉＣＩ１２Ｎ（Ｃｌｌｓ）ｔ （±）−ｃｉｓ （−）０．（Ｓ）−（＋）ＢＮＨＰ　　　　（＋）Ｂ、
（Ｓ）−（＋）ＪＩＮ！ＩＰＣ１１２Ｃ１１２８（Ｃｎ
、）！（ ＋）−ｅｉｓ ■ｅ″ 但し、（Ｓ　）　−（＋　）　ＩＩＮＩＩＰはリン酸水
素Ｓ−（＋）−１，１’−ビナ７チルー２１２′−ノイ
ルであり、（ｎ）−（−）−１１ＮＩＩＩＩはリン酸水
素＋１−（−）−１，１’−ビナ７チルー２．２′−ノ
イルであり、（＋）Ｂ及び（−）Ｄはそれぞれ式Ｉｅ’
のラセミ体の（＋）−及び（−）−エナンチオマー、即
ち、（±）−シス−３−（アセナルオキシ）　−２、３
−ジヒドａ−５−１２−（ジメチルアミ／）エチル］−
２−（４−メトキシフェニル）す７　）　１１．８−ｂ
ｃ］−１，５−チアゾシン−４（５＋１）−オンである
。

上記の反応式Ｉに関しては、低級アルカノール、例えば
メタノール中の式Ｉｅ’のラセミ体の（±）−シス−２
，３−ジヒドロ−５−（Ｚ−（ジメチルアミノ）エチル
１−３−ヒドロキシ−２−（４−ノドキシフェニル）ナ
フト　［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５
Ｈ）−オンを分割剤、例えばリン酸水−Ｊ％Ｓ−（＋）
−１，１’−ビナ７チルー２．２’−ノイルの熱メタノ
ール性溶液で処理し、得られる溶液をほぼ室温で結晶さ
せる。この結晶は分割剤の塩及び式Ｉｅ’の化合物の（
−）−シス−エナンチオマーからなる。この塩は反応式
Ｉにおいて式■である。可溶性塩は式Ｉｅ’の化合物の
（＋）−シス−エナンチオマー及び分割剤の塩である。

このものは上記の反応式Ｉにおいて弐■の溶液である。

上記の式■の化合物の溶液を濃縮し、水中にて塩基、例
えば製水参加アンモニウムまたは水酸化す）　ＩＪウム
で処理し、有機溶媒で抽出し、次に濃縮し、反応式１の
式■の粗製の（＋）−シス−エナンチオマーが得られる
。

式■の粗製の（＋）−シス−エナンチオマーを、低級ア
ルカノール、例えばメタノールの温または熱溶液に溶解
し、生ずる溶液をメタ／−ル中の分割剤、例えばリン酸
水素Ｈ−（−）−１，１’−ビナ７チルー２゜２′−ノ
イルで処理することによって更に精製することができる
。この分割剤及び式■の（＋）−シス−エナンチオマー
の塩が得られる。

上記の塩を水に懸濁させ、塩基例えば濃水酸化アンモニ
ウムで処理することができ、生ずる懸濁液を有極性有機
溶媒、例えばエーテル、塩化メチレンまたはｌ１ｒｌ：
ＩＩＩ！エチルで抽出することができる。

生ずる式Ｉｅ″の（＋）−シス−エナンチオマーを普通
の方法、例えば溶媒の蒸発及び残渣の結晶化によって、
溶液から単離することができる。

式■の塩を塩基、例えば水酸化す）　１７ツムまたは好
ましくは水酸化アンモニウムで処理し、式Ｉｅ″の（−
）−シス−エナンチオマーを生成させることができる。

このく−）−シス−エナンチオマーを普通の方法、例え
ば抽出、続いて結晶化によって、溶液から単離すること
ができる。

式Ｉｅの化合物を随時塩基、例えばビリノン、トリエチ
ルアミンまたはツメチルアニリンの存在下において室温
または約１１５℃までの温度で、無水低級アルカン酸、
例えば無水プロピオン酸、無水酢酸、或いは低級アルカ
／イルハライド、例えばアセチル、プロピオニルまたは
ブチリルブロマイドとの反応によってアシル化すること
ができる。

＋１２が低級アルカ／イルである生ずる式Ｉの化合物を
、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル、アセトン、メタ
ノールまたはエタ／−ル中にて有８！酸、例えば酢酸、
７スコルビン陵、シェラ酸、マロン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸または７マル酸で処理
して、対応する酸付加塩に転化することができる。また
、Ｒ２が低級アルカノイルである式Ｉの化合物を無機酸
、例えば硫酸、臭化水素酸または好ましくは塩化水素酸
で処理して対応する酸付加塩に転化することができ、但
し、ｔｔ４換基がかかる処理によって開裂される場合は
除くものとする。１＜２がヒドロキシである式Ｉの化合
物、即ち、式Ｉｅの化合物を過当な有機溶媒、例えば酢
酸エチル中にて上記の有機酸または無機酸で処理して対
応する酸付加塩に転化することができる。

式■の化合物を次の反応式Ｈに述べた如くして製造する
ことができ、該反応式において、Ｉ＜１は上記の通りで
あＱ、Ｒ，は低ａフルキルであり、そして星印京は不斉
炭素原子である。

反応式■ Ｖｌｌｌ　　　　　ＩＸ 反応式Ｈに関しては、式■の１，８−ナフトスルタムを
一般式 ％式％ 式中、Ｒ９及びＲ１は上記の通りである、の化合物と反
応させ、一般式 の化合物を生成させる。この反応は溶媒を用いずに、或
いは芳香族ｔＳ媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンまたはエチルベンゼンの存在下において、アルゴンま
たは更に好ましくは窒素雰囲気下で、約１００〜１４０
℃の温度範囲で約１〜２０時間行なわれる０反応体のモ
ル比は臨界的でない、好ましくは反応体を１：１のモル
比で用いる。生成物を汁通の方法、例えばカラムクロマ
トグラフィーによって分離することができる０式■の化
合物は、式■に現れる撓印本に示した如（，２−及び３
−位置に２個の不斉炭素を有している。従って、式■の
化合物は２種の立体異性体型、エリスロ及Ｖスレオー異
性体として存在する。

「エリスロ」及び「スレオ」なる用語は、式Ｘ及１℃の
化合物の２−及び３−位置で置換されたヒドロキシ及び
フェニル基の相対立体配置を示す、３１！に特異的には
、Ｆエリスロｊなる用語はヒドロキシ及びフェニル基が
フィッシャー投影式（Ｆｉｓｅｌ＋ｅｒ’ｓ　ｐｒｏｊ
ｃｃｔｉｏｎ　ｆｏｒｓ＋ｕｌａ）において２−及び３
−位置間の結合の同一側に現れる式Ｘ１ｒＪＸ１の化合
物を表す、「スレオ」なる用語はヒドロキシ及びフェニ
ル基がフィッシャー投影式において２−及び３−位置間
の結合の反対側に現れる式Ｘ及びＸＩの化合物を表す１
式Ｘのエリスロ化合物のフィッシャー投影式は弐式中、
１（１及びＲｓは上記の通りである、によって表される
。

式Ｘのスレオ化合物のフィッシャー投影式は弐式中、１
（１及びＲ９は上記の通りである、によって表される。

式Ｘまたは℃のエリスロ化合物はラセミ体として得られ
、そしてラセミ体として更に反応させる。

式Ｘまたは℃のスレオ化合物はラセミ体として得Ｃ２れ
、そしでラセミ体として更に反応させる。従って、エリ
スロ及シスレオ化合物の混合物が得られることを述べた
場合、エリスロ化合物のラセミ体及１スレオ化合物の２
セミ体の混合物が得られたことを意味する。エリスロ化
合物を単離することを述べた場合、エリスロ化合物のラ
セミ体を単離することを意味する。スレオ化合物を単離
することを述べた場合、スレオ化合物のラセミ体を単離
することを意味する。

式Ｘのエリスロ及びスレオ化合物の混合物を反応式Ｈに
示した次の工程に用いる。

式Ｘの化合物または式Ｘの化合物のエリスａ及びスレオ
化合物の混合物を、普通の加水分解法によって、例えば
ｊｊ１機酸例えば塩Ｗｌまたは硫酸で処理するか、或い
はアルカリ塩基、例えば水酸化カリ１７ムまたは更に好
ましくは水酸化ナトリクムで処理して一般式 式中、Ｒ５は上記の通りである、 の化合物に加水分解することができる。

この反応は有極性有機溶媒、例えばプロパ／−ルまたは
更に好ましくはエタノール中にて還流下で約１０分乃至
約１時間行な、われる、エリスロ及びスレオが上に述べ
た如き同一定義を有する弐℃のエリスロ及びスレオ酸の
混合物である生成物の分離は有極性有機溶媒による連続
的再結晶化によって行なわれる。待に好ましい一連の再
結晶化は、弐℃の純粋なエリスロ化合物を得るために、
最初に塩化メチレンから、次に７七ト二トリルからの再
結晶である。

７セト二トリルの母液中に残っている武運のスレオ化合
物は普通の方法、例えば７セト二トリルを蒸発させ、残
漬を酢酸エチルに溶解し、強無機酸、例えばＩＮ塩酸に
よって有機溶液を抽出し、酸溶液を塩基で処理し、スレ
オ化合物をＷｉ過によって単離することによって得られ
る。

式Ｘ１のエリスロ化合物を少量の有機塩基、例えばピペ
リノンまたは更に好ましくはトリエチルアミンの存在下
において、非プロトン性有機溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリルまたは更に好ましくはりメチル
ホルムアミド中で、そして更に触媒、例えば２−ヨード
−１−メチルピリノニウムフイオダイドの存在下におい
て反応させ、一般式 式中、ＨＩは−Ｆ記の通りである、 の化合物のラセミ体に環化させること・ができる。

この反応はほぼ室温で約１〜２０時間行なわれ、分離を
普通の方法、例えば結晶化によって行うことができろ０
式■′の環化した化合物はラセミ体の状態で得られる。

また弐ＸＩのスレオ化合物を芳香族有機溶媒、例えばエ
チルベンゼン、トルエンまたは更に好ましくはキシレン
中で加熱して一般式 式中、１（、は上記の通りである、 の化合物のラセミ体に環化させることもできる。

この反応は用いる溶媒の還流温度で行うことができ、分
離はＷ通の方法、例えば結晶化によって行うことができ
る０式■″の環化された化合物はラセミ体の状態で得ら
れる。

上記の反応において、式■は式ｎ′のシス化合物または
式１１″のトランス化合物を示す。

上記の反応において式１１’の化合物を用いて、本発明
のシス化合物が得られる。上記の反応において、式■″
の化合物を用いて、本発明のトランス化合物が得られる
。

式１１の化合物、即ち、８−７ミノー１−す７タレンチ
オールは次の如くして製造することができる。ノエトキ
シエタンまたは更に好ましくはジメトキシエタン中の既
知の化合物である１、８−ナフトサルタムの溶液をそれ
ぞれトルエンまたは無水エーテル中の還に剤、例えば水
素化ナトリウムビス（２−／　）キシエトキシ）アルミ
ニウムまたは水素化リチウムアルミニツムのｔ８液に滴
下し、そして還流下で撹拌する。生ずる混合物を無機酸
、例えば硫酸で酸性にし、得られる８−７ミ／−１−す
７チレンチオールを普通の方法、例えば抽出、続いて結
晶化によって回収する。

式■の化合物は既知の化合物であるか、または公知の方
法に従って製造することができる１本発明の方法におい
て反応体として利用する式１ｘの化合物の例は次のもの
であるニ ドランス−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシデート
及び トランス−３−（ｐ−エトキシフェニル）グリシテー弐
■の化合物は既知の化合物であるか、または公知の方法
に従って＊ｉすることができる０式■の化合物の例は次
のものである： Ｚ−ツメナルアミノエチルクロフィト、Ｚ−ジメチルア
ミノエチルブロマイド、２−ツェナルアミノエチルクロ
ライド、２−シフ”ｏピルアミノエチルクロライド及（
／３−ジメチルアミノプロビルクロライド。

製薬学的に許容し得る酸付加塩を含めて式■の化合物は
カルシ９ム・チャンネル遮断薬であり、従って、血圧を
降下させる際及び虚血中の心筋保存（Ｔａｙｏｃａｒｄ
ｉａｌ　ｐｒｅａｅｒｖａｔｉｏｎ）における薬剤とし
て有用である。その薬理学的に有用な活性を下記の標準
法を用いて、低温動物において立証する。

モルモットの回腸評価分析−緊張性収縮体重３００〜４
００ｇの雄モルモットを気絶させ、そして採血した。腹
部を開き、末端回腸１０〜１５ｅ−を注意して除去し、
洗浄し、次の組成のタイロン溶液（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ　
５ｏｌｕｔｉｏｎ）中に入にだ：　ＮａＣｌ（８ｇ／　
Ｚ）、ＫＣｌ（０，２ｇ／ｆｆ１）、Ｍ＊ＣＩ＊（０，
１ｇ／　ｊり、Ｃａｅｌｓ（０，２ｇ／　１）、’Ｎａ
Ｈ２１’Ｕ４（０，０５［１／　ｅ）、Ｎａ１ｌ（：０
＊（１，Ｏｇ／　ｌ）及（／クル：１７ス（Ｉｇ／ｌ）
。回腸の部分を〃ラス棒のｈ　１．：　ｉｌき、外の縦
の筋肉層を隔てる腸間膜の長さに浅い切開を行った。ｉ
ｌの筋肉を静かに解剖して下にある環状筋から号離した
１ラング（Ｒａｎ１１Ｓ１．Ｐ、　）、アナルズ・オン
・ニューヨーク・アカデミイ・オＹ・サイエンス（＾＋
ｕ＋ａｌｓ　ｏｒ　Ｎ、Ｙ、＾ｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５
ｃｉｅｎｃｅ）、ｔＪＳ１４４巻、７５６頁（１９６４
）Ｊ、この組織の一端を組織保持器に固定し、他の端を
糸によって圧力トランスデエーサーに連結し、３７℃に
保持され且つ０２９５％及びＣＯ□５％を通気されたタ
イロードｉ８液を含む筋肉浴中につるした。初期張力５
００−ｇを加え、試験開始前６０分間、組織を平衡させ
た。この期間中、組織を１６分間毎に洗浄した。１６分
間隔で、各標本をＺ分間浴に９濃度８０ｍＨＫを与える
ために十分なにＣ１にチャレンジさせ、次に新しい溶液
で洗浄した。に“チャレンジ間隔１６分間を試験中保持
した。に＋チャレンジに対する応答が安定した際、試験
化合物ｒ有効なカルシウム・エントリイ拮抗剤（ｃａｌ
ｃｉｕｍ　ｅｎｔｒｙ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔＬｊを、
に“にさらす２分前及び２分間中、浴に導入し、その後
、浴をきれいにし、新しい溶液で洗浄した。有効な拮抗
剤の対数的に増加する投薬、１ｉ（１０４Ｈまで）を試
験進行に伴って投与した。

筋肉の緊張性収縮を抑制する化合物の能力の測定はカル
シウム・チャンネル遮断薬としてのその活性の尺度であ
る。ＩＣ５ｏは化合物が筋肉の緊張性収縮を５０％抑制
する濃度である。

この試験において、本発明の化合物の活性を下記の第１
表に示した。

距λ立滴ＩＬｆＬｔ？−１ｉ１ｕ１工上Ｇ：」Ｊ」１１
口（Ｌ各試験に対して６匹の雄Ｓ■ラットを用いた０体
重を記録した。６匹のブレードラッグ（ｐｒｅ−ｄｒｕ
ｇ）対照の収縮血圧（ｍｍｌ１ｇ）の記録を、麻酔され
てなく且つ保持器に拘束されたラットの尾から測定した
。

ラットをあらかじめ３２〜３４℃に５〜ｌＯ分間加温し
た。収縮血圧を咬合カフ　（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｕ
ｆｆ）によって測定した。

本化合物を、化合物５％及び残りアラビアゴムを含む組
成物としてラットに経口的に投与した一ラットの血圧を
経口投与後の成る時間にわたって測定した。

血圧を降下させる化合物の効能の測定は抗高血圧剤とし
てのその効能の尺度である。

この試験における本発明の化合物の活性を下記の第１表
に示した。

本明細書に述べた如き式１の化合物及びその製薬学的に
許容し得る酸付加塩を標準の製薬学的投与形態に配合す
ることができる０式■の化合物は、許通の製薬学的７１
１体物質、例えば有１ｆｉまたは無機の不活性担体物質
、例えば水、ゼラチン、ラフ）−ス、殿粉、入テアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレ
ングリコール等を用いて、経口的または非経口的用途に
対して有用なものである。製薬学的＃製物は固体形態、
例えば錠剤またはカプセル剤、或いは液体形態、例えば
溶液、患濁液または乳液として用いることができる。製
薬学的補助物質を加えることができ、該物質には保存剤
、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるため
の塩或いは緩衝剤として作用する塩が含まれる。またＳ
ｌ薬学的調製物には他の治療的に活性な物質を含ませる
こともできる。

また本発明は式ｌの化合物またはその製薬学的に許容し
得る酸付加塩の有効量を、処置を必要とする定温動物に
投与することからなる血圧を降下させる方法或いは虚血
中、心鶴屑保存をもたらすことによる虚血を処置する方
法に関する０式１の化合物に対する１日当たりの経口投
薬量は当該分野に？、１通せる者によって決定すること
ができ、ジルシアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅ曽）の投薬量
に匹敵するであろう、また瀞脈内投薬貴は当該分野に精
通せる者によって決定することができ、ノルチアゼムの
投薬量に匹敵する。しかしながら、投薬量は個々に変え
ることができ、従って、上記の詳説は決して本発明の範
囲を限定するものではないことを理解されたい。

以下の実施例は本発明を更に説明するものである。特記
せぬ限り、全ての温度は℃である。

実施例１ ８−７　ミ　ノ一−二：」、二−−−Ｊ−７Ｆ−一シ１
−−≧−−ニブ５−−ど虹−二：−”’−ジットキシエ
タン７偕！中の１．８−ナフトスルタムＺ。

Ｏｇのｔｆ＃液に温和な還流下で、トルエン中の水素化
ナトリ１ンムビス（Ｚ−メトキシエトキシ）７ルミニワ
ム（トルエン中の３．４モル溶液）１１．５社のＢａミ
ラ１分１」にわたって加え、次に還流下で１７時＋ｆｆ
ｌ撹件した。このｔｉｔ介物を水浴中で冷却し、水５社
を滴下し、次に溶液を４Ｎ硫酸で中和しくｐＨ値±７）
、エーテル（３Ｘ７５ｍＮ）で抽出した。合液したエー
テル溶液を水（７５−Ｉ）で洗浄し、乾燥しく硫酸マグ
ネシウム）％Ｓ媒を除去し、８−アミ／−１−す７タレ
ンチオールｔ、ｓｇを得た。チオールをエーテル−石油
エーテルから再結晶させ、ｔＩ！Ａ点６９〜７２℃の８
−７ミノー１−す７タレンチオール１．：（ｇを得た。

ｔ　県５ｋ　１？　：計ｎｆｌｌ：　Ｃ，６８，５６；
　Ｈ２Ｓ、１８：　Ｎ、８．００％実測値：　Ｃ，８Ｂ
、４２；　１１．５．０５；　Ｎ、７．８４％。

実施例２ ８−７ミノー１−す７乙レンチオーと 無水エーテル１５０＋ｓｆ中の水素化リチｔムアルミニ
ウム３．０ｇの混合物に、温和な還流を保持しながら、
無水テトラヒドロ７ラン１５−ｌ中の１．８−ナフトサ
ルタム４，０．の溶液を４５分闇にわたって滴下した。

添加終ｒ後、黄色混合物を更に１時間撹拌した。この混
合物を水浴中で冷却し、過剰量の水素化リチウムアルミ
ニウムを水１０ＩＩＩｌの滴下によって分解した。生じ
た混合物を４Ｎ硫ｆ１２００ｍｊ！で酸性にし、エーテ
ル（：ＩＸ　１００ｍＮ）で抽出した。エーテル抽出液
を水（７Ｓ論！）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグ
ネシウム）。溶媒を除去し、融点６８〜７０℃の８−７
ミノー１−す７タレンチオール２，７ｇ（７９％）を得
た。この化合物は空気に対して敏感であり、従って、直
ちに使用した。

実施例３ ８−７ミノー１−す７タレンチオールｓ、ｏｇ及びトラ
ンス−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシデート７．
１１１の混合物を窒素下にで４０分量論拌し且つ１１０
℃（油浴）に加熱した０ｗ＃媒を減圧下で除去し、残渣
１３．Ｏ。

が得られ、このものをシリカゾル（１２２ｇ）上でカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。カラムを塩化
メチレン１００ａｆ、及び塩化メチレン−エーテル（９
５：５）でｔ８＃ｌｌＬ、表題の異性体エステルの混合
物７，４．（８８％）を得た目＾磁気共鳴分析はエリス
ロ：スレオーエステルの１：３比を示したＪ、この混合
物を更に精製せずに、それぞれ対応するエリスロー及び
スレオ−酸、（±）−エリスロー３−１（８−アミノ−
トナ７タレニル）チ第１−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロパン酸及び（±）−スレオ−３
−１（８−アミノ−１−す７タレニル）チオＪ−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシ７ヱニル）プロパン酸を
製造するために用いた。

実施例４ 窒素）°にて、トルエン６０論！中の２−７ミノー１−
す７タレンチオール５．ＨＬ＆びトラシス−：ｄ−ＣＩ
Ｊ−メトキン７ヱニル〕グリシデート６．１ｇの混合物
を１７Ｌｉｌｌｉ撹拌し且つｊＩＩ流下で加熱した。溶
媒を減圧下で除去し、残渣１２．３ｇが得られ、このも
のを前の実施例に述べた如くして、カラムクロマトグラ
フィーによって精製し、表題の異性体エステルの混合物
２．７ｇ（２１％）を得た［核磁気共鳴分析はエリスロ
：スレオーエステルの２：１比を示したＪ、この混合物
を更に精製せずに、上記実施例３の対応するエリスロー
及びスレオ−酸の製造に用いた。

実施例５ 実施例４における如き同一反応条件下で製造した（±）
−エリスロー及びスレオ−３−１（８−７ミノー１−す
７タレニル）チ第１−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１２．０ｇ
の混合物をシリカゾル１２２ｇを用いでカラムでクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン−エーテル・グラジ
ェントで溶離し、（±）−エリスロー３−１（８−アミ
／−１−す７タレニル）チ第１−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチルエステル４
．１ｇを得た。この化合物の試料をエーテルから再結晶
させた、融点１１０〜１１２℃。

元素分析；計算値：　Ｃ，８５，７８：　Ｈ２Ｓ、５２
：　Ｎ、３．６５％実測値：　Ｃ，８５，４０：　１１
．５．４７：　Ｎ、３．５６％。

実施例６ けユ２Ｊスａ　−ＬＬ”　Ｌ／　ｌｒ　−３−８−７”
、ノー１−す７Ｌ上シとＪすｎ叱ユ豆ＦＣＩシー３−（
Ａ−メトキシフし三Ｕ−が＞ＩＬ 工タ／−ル１０ｍ１中の（±）−エリスロー及びスレオ
−エステルの混合物２．５ｇ及びＩＮ水酸化ナトリウム
３０ｍ１の混合物を還流下で２０分量論熱した。冷却後
、６Ｎ塩酸で酸性にし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、
次に乾燥し、表題の酸２．４ｇを得た。この混合物をメ
タノールに室温で溶解し、木炭で処理し、濾過を減圧下
で除去した。残渣を最初に塩化メチレンから、次にア七
ト二トリルかＣ）結晶させ、融点１８１〜１８２℃の純
粋な（±）−エリスロー及びスレオ−３−（（８−アミ
ノ−１−す７タレニル）チ第１−２−ヒドロキシ−３−
（４−ノドキシ７ヱニル）プロパン酸０．５０ｇ（２１
％）を得た。

元素分析；計算値：　Ｃ，６５，０３；　ＩＩ、５．１
９；　Ｎ、３．７９％実測値：　Ｃ，６４，７５：　１
１，５．２３；　Ｎ、３．６８％。

上記のエリスロ化合物の分離において得られる合液した
母液を濃縮乾固させ、粗製の表題のスレオ−酸１．９ｇ
を得た。この粗製の酸を酢酸エチルに溶解し、この溶液
をＩＮ塩酸（３Ｘ４０＠／ｒで抽出した。合液した水溶
液をエーテル（２０論Ｉ）で抽出し、１０％水酸化ナト
リウム溶液で１１１１値５に調節し、濾過によりて粗製
の（±）−スレオー：ｌ−１（８−７ミノー１−す７タ
レニル）チオ１−２−ヒトＣｊキシ−３−（４−メトキ
シ７ヱニル）プロパン酸を単離した、収Ｍ二永和物とし
て１．０ｇ（４０％〕、融点１１５〜１１７℃。

元素分析；計算値：　Ｃ，６２，００；　１１．５．４
７；　Ｎ、３．８１％実測値：　ｃ、ｔｔｚ、Ｉｅ；　
Ｉ！、５．４７；　８％３．４４％。

実施例７ 窒素゛ドにて、アセトニトリル４０−１中の８−アミノ
−１−す７タレンチオール２，１５ｇ、　）ランス−３
−（ｐ−７トキシ７ヱニル）グリシデート３．Ｏｇ及び
＃を酸カリウム０．３ｇの混合物を還流下で３時間撹拌
した。溶媒を減圧ドで除去し、残渣（５，６ｇ）をシリ
カゾル８５ｇを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た。カラムを塩化メチレン４０−１で溶離した。Ｘｋ初
の７７ラクシ９ンを捕集し、溶媒を減圧下で除去し、＠
製の２．３−チアゾシン−Ｚ−酢酸メチルエステル２．
Ｏｇ（３７％）が得Ｃ）れ、このものをエーテル−石油
エーテルから再結晶させ、純粋なエステル０．９ｇ（１
７％）を得た、融点９９〜１００℃。

シリカゲルカラムから、溶媒を塩化メチレン−エーテル
（７５：２５）に変えることにより、（＋）−スレオ−
３−１（８−７ミノー１−す７タレニル）チオ１−２−
ヒトａキシート（４−メトキシフェニル）プロパン酸メ
チルエステルが得られた。捕集した塩化メチレン−エー
テル７ブクシ、ン１９〜２５及び溶媒を減圧下で除去し
、粗製の（±）−スレオ−３−１（ｌ（−７ミノー１−
す７タレニル）チオ１−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロパン酸メチルエステルを得た。分
析するために、この化合物の試料をエーテル−石油エー
テルから結晶させた。融点１１８〜１１９℃。

元素分析；計算値：　Ｃ，６５，７８；　Ｆｌ、５．５
２：　Ｎ、３．８５％実測値：　Ｃ，６５，５９：　Ｈ
，５，８２：　Ｎ、３．４１％。

実施例８ 牧− エタノール２０ｓｌ中の（±）−スレオ−３−１（ｌ（
−７ミノ″１−す７タレニル）チオ［−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチルエス
テル５．ＯｇｌびＩＮ水酸化ナトリウム６０・ｌの混合
物を還流下で２０分１１１１加熱した。はとんどのエタ
ノールを減圧下で除去し、次に水（）５ｍｆｆｉ）で希
釈し、エーテル（２Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。水溶液を
木炭で処理し、濾過し、濾液を６Ｎ塩酸で酸性にした。

結晶を濾過によって分離しく９．０ｇ）、次にメタノー
ル１５Ｇｉｓｊ！でスラリにし、そして濾別し、融点１
１５〜１１７℃の（±）−スレオ−３−［（８−７ミ／
−１−す７タレニル）チオＪ−２−ヒドロキシ−８−（
４−メトキシフェニル）プロパン酸１．５ｇ１１１％）
ヲ得た。

実施例９ と ジメチルスルホキンド（水素化カルシウムで乾燥したも
の）５０ｍｆ中の水素化ナトリウム（鉱油中の５８％分
散体）０．４１５ｇの混合物を窒素にて７０℃（￥１１
１りで１時間撹拌し、次に室温に冷却した。この混合物
に（±）−トランス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−Ｚ−（４−メトキシフェニル）す７　）　１１．８
−ｂｃｌ−１，５−チアゾシン−４（５ａ）−オン２．
８ｇを加え、次に室温で３０分間撹伸した。ツメチルス
ルホキシド１０ｍｊ！中の２−ジメチルアミノエチルク
ロライド１．２ｇの滴下後、混合物を５０℃で３０分間
撹伸し、次に氷水５０ｍ１中に注いだ、水溶液を酢酸エ
チル（３Ｘ　４０＋ｓｌ）で抽出した。合液した抽出液
を塩水（４０ｍｍりで洗浄し、そして乾燥した（硫酸マ
グネシウム）、溶媒を除去し、粗製のく±）−トランス
−２，３−ジヒドロ−５−１ジメチルアミノ）エチルＪ
−：ｄ−Ｌニトロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
す７　）　ｊｌ−８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４
（５Ｈ）−オン３．１゜（９２％）を得た０分析するた
めに、この化合物の試料を酢酸エチルから結晶させた、
融点１５７〜１５８℃。

元素分析；計詠値：　Ｃ，８８，２３：　１１．６．２
０；　Ｎ、６．６３％実測値：　Ｃ，６７，９６；　１
１，８．４２；　Ｎ、６．４３％。

上記の塩基（３，１ｇ）を酢酸エチル中の塩化水素（無
水）で処理した際に粗製の塩陵塩が得られ、このものを
濾別し、７セトンで洗浄し、乾燥し、牛水和物として（
±）−トランス−２，３−ジヒドロ−５−１２−（ジメ
チルアミノ）エチル１−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）ナフト１’１．８−ｂｃ］−１，５−
チアゾシン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩２，４．（７１％
）を得た、融、α９５〜９７℃（水を含まぬ試料の融点
２３９〜２４１℃）。

元素分析；計算値：　Ｃ，６１，５８；　ＩＩ、Ｂ、０
：（；　Ｎ、５．９８％実測値：　Ｃ，６１，２１：　
ＩＩ、８，１：（；　Ｎ、５．８３％。

実施例１０ （±）−トランス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジ
メチルアミノ）エチルｌ　−２−（４−メトキシフェニ
ル）ナフト［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４
（５Ｈ）−オン塩酸塩６．３ｇ及び無水酢酸１３０ｍｆ
ｆ１の混合物を１００℃に１７時間加熱した。過剰量の
試薬を減圧下で除去し、次に残渣に氷水（５０曽Ｉ）を
加え、濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。この水性
ｓＩＩＡｇを酢酸エチル（３Ｘ７０ｍｌ）で抽出し、合
液した抽出液を乾燥した（硫酸マグネシウム）、溶媒を
除去し、（±）−トランス−３−（アセチルオキシ）　
−２、３−ジヒドロ−５−１ジメチルアミノ）エチルＪ
　−２−（４−メトキシフェニル）す７　）　ＩＬ８−
ｂｃ］−Ｌ５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン６．３ｇ
（９８％）を得た０分析するために、この化合物の試料
をエーテルがら結晶させた、融点１５８〜１５７℃。

元素分析；計算値：　Ｃ，８７，２２：　ＩＩ、８．０
８；　Ｎ、６．０３％実測値：　Ｃ，６６，７６：　Ｈ
１６，６３；　Ｎ、５．８４％。

上記の塩基（６，５ｇ）を７七トン中の塩化水素（無水
）で処理した際に、融点２６４〜２６６℃の（±）−・
トランス−８−（アセチルオキシ）−２，３−ノヒド＊
　−５−１２−（ジメチルアミノ）エチルＪ−２−（４
−ノドキシフェニル）す７　）　（１，８−ｂｃｌ−１
，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩６．５ｇ（
９２％）を得た０分析するために、試料をア七トンから
再結晶させた、融点２６６〜２６７℃。

元素分析；計算値：　Ｃ，８２，３３：　Ｈ，５，８３
；　Ｎ、５．５９％実測値：　Ｃ，６２，３８；　１１
，５，８３：　Ｎ、５．６３％。

実施例１１ ←±−二１人ａ−３−８−７ＬＬ−１−す７タレニルチ
もヒヒヒトロキシー七ロニムし土２１６３矛ユムＬ伍Ｚ
、隈 エタノール１０ｍｆ中の実施例４の如くして製造した（
±）−エリスロ及びスレオ−３（（８−アミ／−１−す
７タレニル）チオ１−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシ７ヱニル）プロパン酸メチルエステル１．９ｇ並Ｃ
ＦＧ：ＩＮ水酸化ナトリウム３０曽ｌの混合物を還流下
で２０分間加熱した。冷却後、このものを水（８０ｍＮ
）で希釈し、エーテル（２Ｘ３０糟ｌ）で抽出した。水
残渣を木炭で処理し、濾過し、濾液を６Ｎ塩酸で中和し
た。結晶を濾過によって捕集し、まず塩化メチルシンか
ら、次にア七ト二トリルから再結晶させ、融点１８１〜
１８２℃の（±）−エリスツ−３−１（８−７ミノー１
−す７タレニル）チオ１−２−ヒドロキシ−３−（４−
ノドキシフェニル）プロパン酸０，５ｇ（２８％）を得
た。

実施例」２ メタノール５０ｍ１中の（±）−エリスロー３−（（８
−７ミノー１−す７タレニル）チオ］−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロパンｉ！！０．５
ｇの溶液に濃ｍａ３滴を加え、還流下で１時間加熱した
０反応混合物を室温に冷却し、水（１００＋ａ１）　ｔ
’希釈し、エーテル（３ｘ２００ｄ）で抽出した０合液
したエーテル抽出液を乾燥しく硫酸マグネシウム）、溶
媒を除去し、生成物が得られ、このものをエーテルから
結晶させ、融点１１０〜１１２℃の（±）−エリスロー
：Ｊ−１（８−アミノ−１−す７タレニル）ナ第１−２
−ヒドロ斗シー３−（４−ノドキシフェニル）プロパン
酸メチルエステル０．５ｇ（９８％）ヲ得た。

実施例１３ キシレン２５−１中の（±）−スレオー：１−１（８−
７ミ／−１−す７タレニル）チオ１−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸０．８ｇを、
水を連続的に共沸蒸留によって除去しながら、還流下で
３時間加熱した。ｔｆ＃媒を減圧下で蒸発させ、残渣を
酢酸エチルから結晶させ、融点２４７〜２４８℃の（±
）−トランス−２ｄ−ジヒドロートヒドロキシ−２−（
４−メトキシフェニル）す７　）　ｔｌ、８−ｂｃｌ−
１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン０．７ｇ（９２
％）を得た。

元素分析：計算値：Ｃ１６８，３フ；１１．４．８３；
　Ｎ、３．９９％実測値：　Ｃ１１５Ｂ、００；　Ｈ１
４，８：（；　Ｎ、４．０４％。

実施例１ｉ オ恒吋二（乙 ジメチルホルムアミド４５ＩＩｌ中の（±）−二リスク
−３−（（８−７ミ／−１−す７タレニル）チオ１−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ７　ｘ　二ｋ　）プ
ｕハンＷ＆０．９ｔｔ及びトリエチルアミン０．４ｍｌ
の溶液にジメチルホルムアミド２５曽！中の２−９−ビ
ー１−メチルビリシニウムアイオグイド１，０５．の溶
液を３０分間にわたって滴ドした６反応混合物を室温で
１７時間撹拌し、真空ドにて５０℃で濃縮乾固させた。

残液に水及びＩＮ塩酸を加え、水Ｗ＃液をクロロホルム
で抽出した。クロロホルム溶液を乾燥しく硫酸マグネシ
ウム）、溶媒を除去し、生成物が得られ、このものをク
ロロホルム３から結晶させ、融、α２１４〜２１５℃の
（±）−シス−２會３−ジヒドロ−３−ヒトａキシ−２
−（４−メトキシフェニル）す７　）　Ｅｌ、８−ｂｃ
ｌ−１，５−千７ゾシン−４（５Ｂ）−オニ１０，６５
０、（７６％）を得た。試料を＃酸エチルから再結晶さ
せた、融点２１８〜２１９℃。

元素分析；計算値：Ｃ１８８，３６；　Ｈ１４，ｓｓ；
ＱＮ、３．９９％実測値：　Ｃ，８８，１９：　１１．
５．０１；　Ｎ、４．０４％。

実施例１５ 酢酸エチル２５ｍ１中の（±）−シス−２，３−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）す
７　）　［１，１，−ｈｃｌ−１，５−チアゾシン−４
（５Ｈ）−オン１．１ｇ、粉末にした炭酸カリウム０．
４８ｇ及び２−ジメチルアミノエチルクロライド０．４
２５ｇの混合物を３時間撹拌し且つ還流下で加熱し、次
に３時間間隔で追加の２−ジメチルアミノエチルクロラ
イド０，１０．を２回加えた。混合物を還流下で合計１
７時間加熱し、次に室温に冷却し、そして濾過した。濾
液を酢酸エチル４０鵬ｌで希釈し、塩水（４０ｍｌ）で
洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネジツム）、溶媒を
除去し、（±）−シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−
（ジメチルアミノ）エチル１−３−ヒドロキシ−２−（
４−メトキシフェニル）す７　）　［Ｉｅ８−ｂｃ］−
Ｃ５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇ（９２％
）を得た。この化合物の試料を＃酸エチルから結Ｍ１さ
せた、融点１２１〜１２２℃。

元素分析；計算値：　Ｃ，６８，２２：　ＩＩ、［５，
２０；　Ｎ、ｆｊ、６８％実測値：　Ｃ，８８，００；
　１１．８，１４；　Ｎ、６．５５％。

上記の塩基＜１．２ｇ）を酢酸エチル中の塩化水素（無
水）で処理した際、塩１１！塩が得られ、このものをエ
タノールから再結晶させ、融点１６７〜１６８℃の（±
）−シスー２．３−ジヒドロ−５−［ジメチルアミノ）
エチル」−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）ナフト１１．８−ｂａＪ−１，５−チアゾシン−４
（５Ｈ）−オン塩酸塩１゜１、（８５％）を得た。

元素分析；ｄ［算値：　Ｃ，８２，８０：　Ｈ，５，９
１：　Ｎ、６．１０％実測値：　Ｃ，８２，５３；　Ｉ
Ｉ、６，０３；　Ｎ、８．１７％。

実施例１６ （土−し−ンーΔ二≦（二（−７二大−ｆ　Ｊ、Ｌ−２
−六一ン二）−二４１１：二ど−１と一ビーゴ飢二しヒ
蛇ノーチルアしムロ」ソ１３じ区ユウコ１とムＬと （±）−シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル」−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシ７ヱニル）す７　）　ｔｌ８−ｂｃ］−Ｃ５−チア
ゾシン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩０．４ｇ及び無水酢酸
８鶴ｌを１００℃に１７時間加熱した１反応混合物を濃
縮乾固させ、残漬に水、次に濃水酸化７ンモニウムを加
えた。水性ｓｍａを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
溶液を塩水で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、溶
媒を除去し、（±）−シスート（アセナルオキシ）　−
２、３−ジヒドロ−５−１２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２−（４−メトキシフェニル）す７　）　ＩＬ８
−ｂｃ］−Ｃ５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン０゜４
１（９９％）を得た。この化合物の試料をエーテルから
結晶させた、融点１１１〜１１２℃。

元素分析；肚算値：　Ｃ，６７，２２；　１１．８．０
８：　Ｎ、８．０３％実測値：　Ｃ，６７，３１：　１
１．６．０８：　Ｎ、５．９１％。

上記の塩基（０，２ｇ）を酢酸エチル中の塩化水１（無
水）で処理した際、塩酸塩が得られ、このものをアセト
ンー酢酸エチルから再結晶させ、融点１９３〜１９４℃
の（±）−シス−３−（アセチルオキシ）−２，３−シ
ｈド１１ｆｆ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２−（４−メトキシフェニル）す７　）　［１，８−
ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
０．２１ｔｒを得た。

元素分析；計算値：　Ｃ，８２，３３；　ＩＩ、５．８
３；　Ｎ、５．５９％実測値：　Ｃ，８１，９９；　Ｎ
１５．９９；　Ｎ、５．５６％。

実施例１フ メタノール２５−１中の（±）−シス−２，３−ジヒド
ロ−５−１２−（ジメチルアミノ）エチル】−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）す７　）　１１
．８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５＋１＞−オ
ンｔｏ、３．の熱溶液をメタノール３００Ｉ・ｉ中のリ
ン酸水ｌ５−（＋）−１，１’−ビナ７ナルー２．２’
−ジイル８．４９ｇの熱溶液と合液した。透明な溶液を
室温で１７時間結晶させた０次に結晶を濾過によって捕
集し、メタノールで洗浄し、乾燥し、かくして（−）−
シスー２．３−ジヒドロ−５−（２−（ジノチルアミノ
）エチル１−３−ヒトａキＥ／−２−（４−メトキシフ
ェニル）ナフト　Ｅｌ、８−ｂｃｌ−１，５−チアゾシ
ン−４（５＋１）−オン　リン酸水素Ｓ−（＋）−１，
１’−ビナ７チルー２．２′−ジイル７．７ｇ（８２％
）を得た、融、α２８６・−２８８℃（分解）、［α１
９　＋１７４゜４℃（ｅ　Ｏ，４５％；メタノール）。

実施例１日 水７０ｍ１中の（−）−シス−２，３−ジヒドロ−５−
［２−（ジノチルアミノ）エチル１−３−ヒドロキン−
２−（４−メトキシフェニル）す７　）　［１ｗ８−ｂ
ｃｌ−１＝５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン　リン酸
水Ｘ１Ｓ−（十）−１，１’−ビナ７チルー２゜２′−
ノイル７．６ｇを濃水酸化アンモニウムで分解した。生
じた懸濁液をエーテル（２Ｘ２’５０ｍ１）で抽出した
。合液したエーテル溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、そ
して乾燥した（硫酸マグネシウム）、ｆ８媒を除去し、
（−）−シス−２，３−ノヒド０−５−１ジメチルアミ
ノ）エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）す７　）　［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾ
シン−４（５Ｈ）−オン４．０５ｇ（９７％）を得た。

試料をエーテル−石油エーテルから結晶させた、融点９
８−１００℃、［Ｃ３９−２２７，５５℃（ＣＯ１３ぴ
６メタノール）、キラル・シフト試薬（ｃｈｉｒａｌ　
ｓｌ＋ｉｒｔ　ｒｅａＨｅｎｔ）　Ｅｌｌ（ＴＦＣ）３
の存在下において、Ｃ１１ｃ１．中の表題の化介物の１
００Ｎｌｌｚ　ＮＭＩ（スペクトルは試料がエナンチオ
マー的に純粋であることを示した。

た。

上記の塩基の試料をｆ＃酸エチル中の塩化水素（無水）
で処理した際、塩酸塩が得られ、このものをエタノール
−エーテルから再結晶させ、純粋な（−）−シス−２，
３−ジヒドロ−５−ｉ２−（ジノチルアミノ）エチル１
−３−ヒトａキシ−２−（４−メトキシ７ヱニル）ナフ
ト　［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ
）−オン塩酸塩を得た、融点２０４−２０６℃、ｔ　（
Ｉ　ＩＢ　−１８１，１７℃（ｅ　００４３％；メタノ
ール）。

元素分析；計算値：　Ｃ，６２，８０：　Ｉｔ、５，９
：ｌ；　Ｎ１６．１０％実測値：　Ｃ，６２，７３：　
Ｈ，６，１５；　Ｎ、６．０１％。

実施例１９ ぼ上２ノー２．；トノヒトロー５−７．江スム士是ｌユ
フユｇ互４ｉｐｏｊＨ上−土４−ハリ二三牡（−）−塩
基りン酸水索Ｓ−（＋）−１，１’−ビナ７チルー２．
２′−ジイルの製造において得られる合液した１迂液を
濃縮乾固させた。水７０−！中の残渣を濃水酸化アンモ
ニウムで分解し、生じた懸濁液をエーテル（２Ｘ２５０
ａ１）で抽出した。合液した抽出液を水（５０ｍｌ＞で
洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）、ｓ媒を
除去し、粗製のく＋）−シス−２，３−ジヒドロ−５−
１ジメチルアミノ）エチルＪ−３−ヒドロキシ−２−（
４−メトキシ７ヱニル）す７　）　ＬＬ、８−ｂｃ］−
１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン５，６．を得た
。上記の塩基（５，６ｔ）をメタノール１５−１に溶解
し、メタノール１６ｋｆ中のリン酸水素Ｈ−（−）−１
，１’−ビナ７チルー２．２′−ジイル４．６ビの熱Ｓ
液と合液した。この溶液を室温で１７時間結晶させた。

結晶を濾過によって捕集し、メタ／−ルで洗浄し、乾燥
し、かくして（＋）−シス−２，３−ジヒドロ−５−１
２−（ジメチルアミノ）エチル１−３−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシ７　ｘ　ニル）す７　）　１．１，８
−ｂｅ　１−Ｌ５−チアゾシン−４（５Ｂ）−オン　リ
ン酸水素１（−（−）−Ｌｌ’−ビナ７チルー２．Ｚ′
−ジイル８．　Ｉｇ（７９％）を得た、融点２８７〜２
８９℃（分解）、１αＩＢ　−１７２，４°Ｃ（ｅ　Ｏ
，４１％；メタノール）。

元素分析；計算値：Ｃ１８８，５６；　ＩＩ、５．１０
：　Ｎ、３．６３％実測値：　Ｃ，ＯＢ、３０；　ＩＩ
、５．０２：　Ｎ、３．：１１９％。

実施例２０ 水８０曽ｌ中の（＋）−シス−２，３−ジヒドロ−５−
［２−（ジメチルアミ／）エチル１−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシ７ヱニル）す７　）　（１，８−ｂ
ｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン　リン酸
水素Ｒ−（−）−１，１’−ビナ７チルー２゜２′−ジ
イル８．１ｇを濃水酸化アンモニウムで分解した。生じ
た懸濁液をエーテル（３Ｘ　２００ｍｊりで抽出した。

合液したエーテル抽出液を水（２００曽１）で洗浄し、
そして乾燥した（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、
（＋）−シス−２ｔ３−ジヒドロ−５−１２−（ツノチ
ルアミノ）エチル１−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）す７　）　［１，８−ｂｃ］−１，５−
チアゾシン−４（５Ｈ）−オン４゜２ｇ（９５％）を得
た。分析試料をエーテル−石油エーテルから結晶させた
、融点９８〜１００℃、［α１日＋２３：ｌ、１’Ｃ（
ｃＯ，４１％；メタノール）。

元素分析；計算値：Ｃ１６８，２３；　ＩＩ、６．２０
；　Ｎ、６．６３％災１ｔｔｑ値：　Ｃ，６８，０９；
　Ｈｌｔｉ、２０；　Ｎ、６．６３％。

上記の塩基の試料を酢酸エチル中の塩化水ｉｎ水）で処
理した際、塩酸塩が得られ、このものを二り／−ルーエ
ーテルから再結晶させた後、純粋な（＋）−シス−２，
３−ジヒドロ−５（２−（ジメチルアミノ）エチル１−
３−ヒドロキシ−２−（４−ノドキシフェニル）す７　
）　［１，８−１，ｅＪ−１，５−チアゾシン−４（５
Ｈ）−オン＃ｉ酸塩を得た、融点２０６−２０８℃、［
ａ　ＪＶｉ＋１８１．０２℃（ｃ　Ｏ，４８％；メタノ
ール）。

元素分析；計算値：　Ｃ，６２，８０；　Ｉｆ、５，９
３：　Ｎ、６．１０％実測値：　Ｃ，６２，４８；　Ｈ
，５，８４：　Ｎ、６．０２％。

実施例２に ノし辷ｉｔ”　７　）　　Ｌ８−ｂｅ　−１５−チ７ゾ
ンンー４５Ｈ−オ（−）−シス−２，３−ジヒドロ−５
−劃Ｚ−（ジメチルアミノ）エチル１−トヒドロキシ−
２−（４−メトキシ７ヱニル）す７　）　［１，８−ｂ
ｃ］−ＩＩ５−チアゾシン−４（５＋１）−オン塩酸塩
Ｃ１，２，及び無水酢酸６０社の混合物を窒素下にて１
００℃で１７時間撹伸した。過剰量の試薬を減圧下で除
去し、残渣に水を加えた。生じた懸濁液を濃水酸化アン
モニウムで塩基性にし、酢酸エチル（２×５０Ｔ１．ｌ
）で抽出した０合液した抽出液を塩水（５ｋｌ）で洗浄
し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）、？Ｆ＃媒を
減圧下で除去し、非晶質の化合物として（−）−シス−
３−（７セナルオキシ）−２，：（−ジヒドロ−５−（
２−（ジメチルアミノ）エチルＪ　−２−（４−メトキ
シフェニル）す７　）　［１，８−ｂｃｌ−１，５−チ
アゾシン−４（５＋１）−オン３．２ｇ（９９％）を得
た、［α［−１９０，８１’ｃ（ｃ　００４８％；メタ
ノール）。

元素分析；計算値：　Ｃ，６７，２２；　１１．６．０
８；　Ｎ、８．０３％実測値：　Ｃ，６７，１６；　Ｉ
Ｉ、６．１２；　Ｎ、５．９８％。

上記の堪Ｍｉ（２，８ｇ）をアセトン中の７マル酸０．
６５０１？で処理した際、７マル酸塩が得られ、このも
のをエタノールから再結晶させた後、（−）〜シスー３
−（アセチルオキシ）−２，３−ノヒドＣ１−５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフ
ェニル）す７　）　［１゜８−ｂｃ］−１，５−チアゾ
シン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ）−２−プテンノオエート
３．　Ｉｇ（９７％）を得た、融点２２０〜２２１℃、
［０１ｇ　−１５５，１３℃（ｃ　Ｏ，５２％；　メタ
ノ−ノリ。

元素分析；計算値：　Ｃ，８２，Ｏ８；　ＩＩ、５．５
８；　Ｎ、４．８３％実測値：　Ｃ，８１，９１；　１
１．５．５５：　Ｎ、４．７８％。

実施例２２ ど− （＋）−シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル１−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）す−／　）　１１．８−ｂｃｌ−１，５
−チアゾシン−４（５ｒｌ）−オン塩酸塩３．４ｇ及び
無水酢酸６０社の混合物を窒素下にて１００℃で１７時
間時間撹伸した。過剰量の試薬を減圧下で除去し、残渣
に氷水を加え、１０％水酸化ナトリウムｆｌ＃液で塩基
性にした。生じた懸濁液を二一チル（３Ｘ７５ｍｌ’）
で抽出し、合液したエーテル抽出液を塩水で洗浄し、そ
して乾燥した（硫酸マグネシウム）６溶媒を減圧下で除
去し、非晶質の化合物として（±）−シス−３−（アセ
ナルオキシ）−２，３−ジヒドａ−５−１２−（ツノチ
ルアミ／）エチル］　−２−（４−メトキシフェニル）
す７　）　１１．８−ｂｅｊ−１，５−チアゾシン−４
（５Ｈ）−オン３．Ｉｇ（９０％）を得た、［ｃｒ　Ｊ
ｉ　＋１８７．９４℃（ｃ　Ｏ，４７％；メタノール）
。

元素分析；ｉｔ−ｇ値：　Ｃ，８７，２２：　ＩＩ、８
．０８；　Ｎ、６．０３％実測値：　　Ｃ，８７，２１
；　　Ｈ，６，２３；　　Ｎ、５．９７％。

上記の塩ｉ（３，１ｇ）をアセトン中の７マル酸で処理
した際、７マル酸塩が得られ、このものをエタノールか
ら再結晶させた後、（±）−シス−３−（アセチルオキ
シ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチルアミノ
）エチルＪ　−２−（４−メトキシフェニル）す７　）
　１１＠８−ｂｃｌ−Ｌ５−チアゾシン−４（５Ｈ）−
オン（Ｅ）−２−プテンノオエー）　３．７ｇ（９５％
）を得た、融点２２０−２２１℃、１ａｌｆｉ＋１５４
．６８℃（ｃ　Ｏ，５３％；メタ／−ル）。

元素分析；　１ｆｆ−算値：　Ｃ，６２，０６：　Ｈ，
５，５６；　Ｎ、４．８３％実測値：　Ｃ％８１．８８
；　）１，５．６２：　Ｎ、４．９８％。

実施例２３ １、　　（＋）−シス−３−（アセチルオキシ）−２，
３−ジヒドロ−５−１２ −（ジメチルアミノ）エチル Ｊ　−２−（４−メトキシフェニル） す７　）　１１．８−ｂｃｌ（，５−チアゾシン−４（
５Ｈ）−オン　（１：）−２−ブテンノオエート　　　
　　ｔｏｏ　　　ｚｏ。

２、トウモロコシ殿粉（す備ゼ ラチン化したもの）　　　　　５０　　８０３、変性殿
粉　　　　　　　　　　１０２０４、　タルク　　　　
　　　　　　　２０　　２０５、　ステアリン酸マグネ
シウム　−１２１８１，１　３２２ａｇ １）項１〜３を混合し、水で湿式造粒した。４５℃で一
夜乾燥した。

２）適当な粉砕ｌ！置を用いて、適当なふるいを通して
粉砕した。

３）項４及び５を加え、５分間混合した。

４）適当なカプセルに充填した。

実施例２４ 項　　　　或−汁一　　　　　　　　　　呻几乙賓２漣
１、　　（＋）−シス−３−（アセチルオキシ戸２．：
（−ジヒドロ−５−［２ −（ツノチルアミ／）エチル ］−２−（４−メトキシフェニル） す７　）　１１．８−ｂｃｌ−１，５−チアゾシン−４
（５Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテンノオエー）　　　　
　　１００　　２００２、　ラクトース　　　　　　　
１００　　２００３、　　ポリビニ／にビｆｆ１Ｊトン
（ＰＶＰ）　１０　　２０４．１２性殿粉　　　　　　
　　　１０２０５、　ステアリン酸マグネシウム　３−
　　６−２２３ｍｇ　　４４６ｍｇ １）項１，２及び４を混合し、水またはアルコール中の
１１ＶＰｔ’造粒した。

２）顆粒を４５℃で乾燥した。

３）乾燥した顆粒を適当な粉砕機に通して粉砕した。

４）項５を加え、３量論混合し、適当なプレスで圧縮し
た。

実施例２５ Ｌ緩迂畢洛（ 項一　　　　ｊＬＬ　　　　　　　　　　　吐１＝１１
、（±）−シス−３−（アセチルオ キシ）　−２、３−ジヒドロ−５−［２−（ジノナルア
ミノ）エチル Ｊ　−２−（４−７トキシフエニル） す７　）　［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４
（５Ｈ）−オン塩酸塩　　　　　１０Ｚ、　ベンジル７
ルコール ３、　　ソルビトール　　　　　　　　　　　３８４、
　塩酸、ｐＨ値３〜７にするため　　　十分な址５、　
水酸化ナトリウム、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は１〜３個の低級アルコキシ基または１〜
   ３個のハロゲンで置換されたフェニルであり、Ｒ＿２は
   ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり、Ｒ＿
   ３及びＲ＿４は独立して、低級アルキルであるか、或い
   は一緒になって、ピペリジンまたはピロリジン環を形成
   し、そしてｎは２〜４である、 のナフト［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシノンまた
   はその製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、シス−立体配置を有する特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、（＋）−シス−立体配置を有する特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が４−低級アルコキシフェニルであり、Ｒ＿
   ３及びＲ＿４が独立して、低級アルキルであり、そして
   ｎが２または３である特許請求の範囲第１〜３項のいず
   れかに記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が４−メトキシフェニルまたは４−エトキシ
   フェニルであり、Ｒ＿２がヒドロキシ、アセチルオキシ
   またはプロピオニルオキシであり、そしてＲ＿３及びＲ
   ＿４が各々メチルまたはエチルである特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ６、Ｒ＿１が４−メトキシフェニルであり、Ｒ＿２がア
   セチルオキシであり、Ｒ＿３及びＲ＿４が各々メチルで
   あり、そしてｎが２である特許請求の範囲第５項記載の
   化合物。 ７、（±）−シス−２，３−ジヒドロ−５−｛２−（ジ
   メチルアミノ）エチル｝−３−ヒドロキシ−２−（４−
   メトキシフェニル）ナフト［１，８−ｂｃ］−１，５−
   チアゾシン−４（５Ｈ）−オンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ８、（＋）−シス−３−（アセチルオキシ）−２，３−
   ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
   −（４−メトキシフェニル）ナフト［１，８−ｂｃ］−
   １，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ９、（±）−トランス−２，３−ジヒドロ−５−［２−
   （ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−２−（
   ４−メトキシフェニル）ナフト［１，８−ｂｃ］−１，
   ５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オン；（±）−トランス
   −３−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−５−［
   ２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシ
   フェニル）ナフト［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシ
   ン−４（５Ｈ）−オン；（±）−シス−３−（アセチル
   オキシ）−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルア
   ミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）ナフト
   ［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−
   オン；（−）−シス−２，３−ジヒドロ−５−［２−（
   ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４
   −メトキシフェニル）ナフト［１，８−ｂｃ］−１，５
   −チアゾシン−４（５Ｈ）−オン；（＋）−シス−２，
   ３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
   −３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ナフ
   ト［１，８−ｂｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）
   −オン及び（−）−シス−３−（アセチルオキシ）−２
   ，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
   ］−２−（４−メトキシフェニル）ナフト［１，８−ｂ
   ｃ］−１，５−チアゾシン−４（５Ｈ）−オンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＿１は１〜３個の低級アルコキシ基または１〜
   ３個のハロゲンで置換されたフェニルである、 の化合物。 １１、治療的に活性な物質として使用するための特許請
   求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物。 １２、虚血及び高血圧の抑制または予防において使用す
   るための特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の
   化合物。 １３、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＿１は上記の通りである、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは上記の通りであり、そし
   てＺはハロゲンである、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、 ｂ）得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｎは上記の通りであ
   る、の化合物のラセミ体を光学的活性エナンチオマーに
   分割し、そして／または ｃ）式 I ｅの化合物を無水低級アルカン酸または低級
   アルカノイルハライドと反応させ、そして／または ｄ）得られる式 I の化合物を製薬学的に許容し得る酸
   付加塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜９項のいずれか
   に記載の化合物の製造方法。 １４、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化
   合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 １５、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化
   合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する虚血または
   高血圧の抑制または予防のための薬剤。 １６、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜９項のいずれかに記載の化合物の使用。 １７、虚血及び／または高血圧の抑制または予防におけ
   る特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物
   の使用。 １８、虚血及び／または高血圧に対する薬剤の製造にお
   ける特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合
   物の使用。 １９、特許請求の範囲第１３項記載の方法または明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １〜９項のいずれかに記載の化合物。