JPS62223186A - シクロホスフアゼン型化合物、その製法とそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

シクロホスフアゼン型化合物、その製法とそれを含有する薬剤組成物

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JPS62223186A
JPS62223186A JP62051865A JP5186587A JPS62223186A JP S62223186 A JPS62223186 A JP S62223186A JP 62051865 A JP62051865 A JP 62051865A JP 5186587 A JP5186587 A JP 5186587A JP S62223186 A JPS62223186 A JP S62223186A
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ジャン−フランソワ・ラバール
フランソワ・スルニエ
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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規化合物、その製造方法、およびその薬剤
製品としての利用に関する。
本発明の化合物は、すでに多数の化合物が文献に記載さ
れているシクロボスファゼン型の炭素を含有しない複素
環誘導体の関連化合物である。
（従来の技術） 第一世代の抗腫瘍性無機環状化合物（ＭＹｌ［０６３型
のシクロホスファゼン［）およびその第二世代のもの（
ＳｏＡｚ型のシクロジホスファチアゼン類）は、悪性細
胞に対する特異性が著しく低いという特徴を一般に有し
ており、治療効果は最大非致死！　（ＬＤＯ）に近い用
量でしか認められないため、かなりの副作用（主として
血小板減少症、副作用は用量依存性である）が現れる。
この欠点を克服するため、上記の第一および第二世代の
薬剤を腫瘍に対して親和性のあるキャリヤーに共有結合
させることにより、その特異性を増大させる試みが１９
８１年以来研究されている。このようなキャリヤーの代
表例は、生体ポリアミン類、たとえば１，３−ジアミノ
プロパン、プトレシン、カダベリン、スペルミジン、ア
グマチンおよびスペルミンである。
このスピロ形状の薬剤にポリアミンキャリヤーを結合さ
せる方法により得られる利点は明らかに実証されており
、仏国国立中央科学研究所（ＣＮＲ５）により１９８２
年１１月２５日出願された仏国特許出願ＮαＢ２／１９
，７６８に説明されている。
（発明が解決しようとする問題点） このキャリヤー結合法は上記薬剤の毒性（１００）を３
倍〜５倍減少させ、特に、１回の注射での最小を動量に
対する１、００の比として定義される治療指数（ＴＩ）
の著しい増大を生ずる。ＴＩは、キャリヤーと結合して
いない「裸」の薬剤のＴＩ値の約４から、キャリヤー結
合薬剤では１０〜１５に増大する。
本発明は、より具体的には、ポリアミン１分子で薬剤２
分子を結合する、上記キャリヤー系の改良に関するもの
である。
（問題点を解決するための手段） 本発明により提供される新規化合物は、下記一般式（＋
）で示される化合物およびその塩である。
式中、＾２は置換もしくは非直ｔＡ　１−アジリジニル
基を意味し、 Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ互いに別個に、置換もしく
は非置換、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルケニ
レンおよびアルキニレン鎖から選ばれた炭素鎖を意味し
、この炭素鎖には１もしくは２以上の−ＮＲ１−１−３
−もしくは−○−２価基が介在していてもよく、 Ｒ９、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに別個に、水素
原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非
置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、
または置換もしくは非置換アリール基を意味する。
眞で表されるｌ−アジリジニル基は、１〜４個のＣ，−
Ｃ，アルコキン基もしくはアルキル基で１ｌＺｌａされ
ていてもよい。しかし、一般式（＋）の化合物において
、＾２基は好ましくは非置換の１−アジリジニル基であ
る。
炭素Ｉ￥Ａ、ＢおよびＣは、好ましくは炭素数１〜６の
アルキレン鎖である。これには、好ましくは１〜４個の
−ＮＲ３−型の基が介在していてもよい。
Ｒ１、ＲｔおよびＲ１基は、好ましくは水素原子である
か、または置換もしくは非置換のアルキル基である。こ
れらのＲ＋、　ＲｚおよびＲ１基はまた、炭素鎖Ａ、Ｂ
およびＣと同様に、■または２以上のハロゲン原子、ま
たはイミノもしくはアミノ基、または非置換アリール基
もしくは１もしくは２以上のハロゲン原子もしくはＣＩ
−Ｃ＊アルキル基で置換されたアリール基により置換さ
れているものでもよい。
「アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基」とは、
より具体的には、好ましくは炭素数１〜７、特に１〜３
の直鎖もしくは分岐鎖低級基を意味する。
「アリール基」とは、フェニル基のような置換もしくは
非置換の単環式アリール基を主として意味する。
本発明の好ましい化合物は、より具体的には、下記一般
式（■°）で示されるものである。
式中、ｒ、　　ｓおよびｔはそれぞれ互いに別個に１〜
６の整数を意味する。
本発明の化合物の１例として、上記−線式（１’）にお
いて、へｚ＝１−アジリジニル、ＲＩ＝Ｒ，＝Ｈ。
ｒ−Ｌ＝３およびｓ＝４である化合物（以下ＳＰＭと略
記する）が挙げられる。
本発明はまた、 （ａ）一般式（ＩＩ）： ＋１（ＲＩＮ）−ＡｍＮ１１−Ｂ−ＮＨ−Ｃ−（ＮＲ，
）ＩＩ　　　　　　　（ＩＩ）で示される置換もしくは
非置換ポリアミンを、過剰量の構造式（■）： で示されるｇｅｍ−ジクロロ化合物と反応させるか、あ
るいは （ｂ）過剰■の置換もしくは非置換アジリジンを、一般
式（ＩＶ）　： で示される化合物と反応させる、 ことからなる、一般式（＋）の化合物の製造方法にも関
する。
一般式（ＩＩ［）および（ＩＶ）の化合物の合成は、構
造式（Ｖ）： で示されるヘキサクロロシクロトリホスファゼンＮ、Ｉ
’、Ｃ１，から、（１）置換もしくは非置換アジリジン
を作用させるか〔構造式（ＩＩ）の化合物を製造する場
合］、または（２）一般式（ＩＩ）で示される置換もし
くは非置換のポリアミンを作用させる〔一般式（ｍの化
合物を製造する場合］ことにより行うことができる。
上記２１ｆｆ！類の反応は、いずれもＩＩ　Ｃ２捕捉剤
の存在下に実施することが好ましく、好ましいＩＩ　Ｃ
Ｑ捕）足音りは、たとえばトリアルキルアミンホスファ
ゼン環と反応しないアミンである。
上記２種類の反応はまた、ＩＩ　ＣＱ　ｆｉｉ捉剤を使
用せずに、過剰に使用する方の試薬、すなわち上記製造
方法の（ａ）の方法では構造式（ｌＩ［）の化合物、上
記（ｂ）の方法ではアジリジン化合物、を化学量論量よ
り大過剰に存在させて行うこともできる。
たとえば、一般式（りの化合物の製造方法の方法（ａ）
においては、−ａ式（１１）のポリアミン１分子に対し
て構造式（ＩＩＩ）のｇｅｍ−ジクロロ化合物２分子の
割合で反応成分を使用して、１１　ＣＱ捕捉剤の存在下
に反応を実施することができる。
この２：１のモル比は、ＩＩｃＱ捕捉剤を使用しないで
反応を行う場合には、４：ｌもしくはそれ以上に増大さ
せることができる。
同様に、一般式（１）の化合物の製造方法の方法（ｂ）
においても、ＩＩ　ＣＱ　’ｆｉｔ捉剤の存在下では、
一般式（ＩＶ）の化合物１分子に対して８分子のアジリ
ジン化合物を反応させることができ、この８：１のモル
比は、ＩＩ　（：、Ｑ捕捉剤を存在させない場合には、
１６：１もしくはそれ以上に増大させることができる。
これらの反応は、好ましくは溶剤中で実施され、溶剤の
例としては、エーテルもしくはハロゲン化溶剤またはこ
れらの溶剤の混合物、たとえば６ｏ：８０°石油エーテ
ルとジクロロメタンの４：１の比率の混合物が挙げられ
る。テトラヒドロフランも使用できる。これらの反応は
また、−２０°Ｃ〜＋２０°Ｃの温度範囲、たとえばＯ
’ＣＲ１’ｌ域の温度で、不活性雰囲気（例、十分に乾
燥したアルゴンもしくは窒素雰囲気）中で行うことが好
ましい。
本発明の方法により使用できるポリアミンとしでは、式
：１１□Ｎ−（ＣＩｌ□）ｚ−ＮＨ−（Ｃｌｌｚ）　ａ
−ＮＨ−（ＣＨｚ）ゴーＮ１１□で示される非置換スペ
ルミンもしくは置換スペルミンを挙げることができる。
上記方法で得られた一般式（１）の反応生成物の精製は
、既知方法、たとえば溶剤抽出、結晶化、または高速液
体クロマトグラフィー（ＩＩＰＬｃ）により実施できる
。
本発明の方法を実施する際に有用な各種出発物質は、具
体的には下記文献に記載の方法により合成することがで
きる。
ＭＹＣＬＡｚに関して二 Ｙ、　　ＫＯＢＡＹＡＳＩＩＩ、　　Ｌ、八、　Ｃ１１
八ＳＩＮ　　ａｎｄ　　Ｌ、Ｂ、　　ＣＬＡＰＰ。
イノーガニンク・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅ
情、）。
２、２１２　（１９６３）； Ｒ，ＲＡＴＺ、　　Ｅ、　　ＫＯＢＥＲ，Ｃ，ＧＲＵＮ
ＤＭＡＮＮ　　ａｎｄ　　Ｇ、　　ＯＴＴ門八Ｎへイノ
ーガニンク・ケミストリー、　３．７５７（１９６４）
および米国特許第３，１９７，４６４号；Ｇ、　　ＧＵ
ＥＩンＣＩ１．　　Ｊ−Ｉ’、　　ＬＡＢｆｌｌｌＲＥ
、　　ｔ’、　　５ＯＵＲＮＩＥＳ、　　１１．　　門
＾ＮＦＡＩＴ、　　Ｆ、　　ＳＩ’ＲＥＡＦＩＣＯａｎ
ｄ　　Ｓ、　　ＦＩＬＩＰＰＥＳＣ！ＩＩ、イノルガノ
シエ・キミ力・アクタ（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ。
八ｃｔａ）、　６６、１７５−１８３　（１９８２）；
ならびに化合物（ＩＶ）に関して： Ｇ、　ＧＵＥＲＣＩ＋、ボール・サバチェ大学（仏国、
ツールーズ）博士学位論文献１１１８　（１９８３年１
２月２日）：Ｊ−Ｆ、　　ＬＡＢＡＲＲ［！、　　Ｇ、
　　ＧｔｌＥＲＣＩＩ、　　Ｆ、　　５ＯＵＲＮＩＥＳ
、　　Ｒ，Ｌへ１１八Ｎ＾、　　Ｒ，ＥＮＪＡＬＢＥＲ
Ｔ　　ａｎｄ　　Ｊ、　　ＧＡＬＹ、ジャーナル・オブ
・モレキュラー・ストラフチャ−（Ｊ、Ｍｏｆ、　５ｔ
ｒｕｃｔ、）＋旦６．７５　（１９８４）；Ｊ−Ｆ、　
ＬＡＢ＾ＲＲＩＥ、　　ｌ−ビックス・イン・カレント
・ケミストリー　（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
Ｕム１７３　（１９８５）　。
本発明はまた、上述したある種の化合物もしくは薬剤に
許容されるその塩を新規な医薬生成物として利用するこ
と、ならびに少な（とも１種のこれらの化合物を有効成
分として含有する薬剤組成物、特に非経口投与可能な薬
剤組成物にも関する。
非経口投与可能な薬剤組成物として、注射用組成物、特
に腹腔内および静脈内注射可能な注射用組成物が挙げら
れる。
本発明の生成物は一般にかなり水溶性であるので、水性
溶媒、たとえば生理食塩水を薬剤用賦形剤として使用す
ることが好ましい。可溶化が困難な生成物の場合には、
当然ながら、緩衝液を使用してｐＨを調整したり、ある
いは適当であればエステル類、アルコール類、ポリオー
ル類、もしくは各種オイル類などの非水溶媒を乳化剤と
併用することができる。また、懸濁液、特にヒドロキシ
プロピルセルロースの％、ｑ　ｆｆＢ液を使用すること
も可能である。
本発明の薬剤組成物は好ましくは注射用組成物であるが
、舌下、経口もしくは直腸投与可能な組成物とすること
もでき、これらの組成物は、固体のたとえば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、ゼラチンカプセル剤および座剤形態、
あるいは液体の滴剤およびアンプル剤などの形態をとり
うる。
経口投与可能な組成物の場合、これは、たとえばゼラチ
ン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ポリアルキレング
リコールもしくはカルボキシメチルセルロースなどの公
知の固体賦形剤により製剤される。
座剤の場合、ポリエチレングリコールまたはラノリンを
賦形剤として使用することができる。
本発明の薬剤組成物はまた、局所投与、特にワセリン、
ポリエチレングリコールもしくはその他の脂肪系希釈剤
のような不活性賦形剤を用いた皮膚塗布用の軟膏もしく
はゲル剤の剤形で投与することもできる。その場合に、
を効成分の皮膚浸透を促進する添加剤を配合することも
できる。
一般に、本発明の組成物は、保存料、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、テキスチャリング剤（Ｌｅｘｔｕｒｉｎｇａ３
ｅｎＬ）、崩壊剤、香料および着色料などの多様な佐剤
を含有することができる。
本発明の化合物は、特にある種の１ｌＩｙＩＩの治療に
有効であることが実証された。具体的には、本発明の化
合物は、標準的な腫瘍、すなわち白血病Ｐ３８８、ヒト
赤白血病に５６２　、白血病Ｌ１２１０、ルイス肺癌、
黒色腫８１６および肥満細胞腫５０７６に対して非常に
有効であることが実証された。
本発明の化合物はまた、顕著な免疫調節特性、特にＢリ
ンパ球のポリクローナル刺激、糸球体腎炎の免疫複合体
１Ｆ４傷の予防および内毒素シジックの予防による免疫
調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、自己
免疫疾患および特に全身性エリテマ１−−デスなどのあ
る種の免疫複合体症状の治療にも使用することができる
。
本発明の化合物は主に注射、特に腹腔内もしくは静脈内
注射により投与される。本発明の化合物は一般に易水溶
性であるので、注射用の薬剤組成物の製造に問題はない
。投与量は、治療すべき腫瘍の種類ならびに患者の一般
状態に応じて、各ケース毎に異なり、非常に広範囲にわ
たる。具体的な用量としては、ｌ　ｍｇ／ｋｇ／日〜４
００　ｍｇ／ｋｇ／日の用量を１回もしくは２回以上の
注射で投与し、投与頻度も変動させうる。
以下の実施例および表は、本発明にかかる化合物の数例
の製造方法および薬理作用を例示するために挙げたもの
であって、それにより本発明を制限するものではない。
（［Ｎ１ＰｉＣ（！４［１１Ｎ−（Ｃ１１２）ｉ−Ｎ］
　（Ｃ１ｌｔ）ｚ］□）アジリジン５８１．４　ミリモ
ルを無水テトラヒドロフラン１００鴫にとかした溶液を
、同じ溶媒３５０　ｒＴ！Ｑ中の上式の塩素化前駆物質
１９．９５　ミリモルの溶液に２時間かけて滴下する。
水浴中アルゴン雰囲気下に磁気撹拌を４８時間続ける。
前駆物質のＰ−ＣＩ結合のＩＲ伸縮性振動数（５１８お
よび５７０　ｃｉ＋−’）が消失した時点で反応完結と
考えられる。副生じたアジリジン塩酸塩を濾過により除
去し、母液から３０°Ｃで減圧下に溶媒を１発させる。
得られた残渣はなお少量の塩酸塩を含有しているため、
これを２０戒の氷冷水で洗浄し、２５０威づつのジクロ
ロメタンで３回抽出する。ＣＩｌ□ＣＩ２を減圧蒸発さ
せた後に１１．２　ｇ　（７０χ）の白色粉末が得られ
た。その薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値は、Ｃ
Ｉ＋、０１１を溶離剤として０．４６に相当する。得ら
れた試料の元素分析値は、化合物ＳＰＭの予想構造の元
素分析値と完全に一致した。
直接注入系を使用したりバーマグ（Ｒｉ　ｂｅｒｍａｇ
）ＲＩＯＩＯ質量分析器により記録した質量スペクトル
により、下記の特性が示された。
分子イオンＭ゛が、予想通りｍ／ｚ　８０４に認められ
、同時に同位体分布１４Ｎ／ＩＳＮによりｍ／ｚ　８０
５と８０６に二つのサテライトが認められた。
Ｍ゛の主分解様式は、 Ｎｘｈ八Ｚへ　　［１ＩＮ−（Ｃ１ｌｚｈ−Ｎ］　　（
ＣＩり４　　（Ｍｌ、　　ｍ／ｚ　　４３０）と、Ｎ、
Ｐ、＾ｚ４［ｌｌＮ−（Ｃ１ｂ）　ｚ−Ｎ　］　　（Ｍ
２１ｍ／ｚ　３７４）と、いう二つのフラグメントを同
時に生ずる。
旧が受ける連続的な喪失、すなわち１〜４個のＣｌ１ｚ
　、次いで段階的なスピロ環［１１Ｎ−（Ｃ１１□）！
−Ｎ］および最後の１〜４個の＾２基の喪失は、ｍ／ｚ
　４１６゜４０２、３８８．３７４．３６０．３４５（
ベースピーク　［＝　１００％）、　３３２．３１７．
３０，１．２６１．２２０．１７９および１３５に最大
強度のピークを生ずる。
１２が受けるまずそのスピロ環、次いで１〜４１１聞の
＾２基（この場合には水素の移動も伴う）の連続的な喪
失は、ｍ／ｚ　３６０．３４５．３３２．３１７．３０
４．２６１゜２２０、１７９および１３５にピークを生
ずる。　Ｎ２が受けるより重要性の小さい分解様式もあ
り、これはまず１〜４個のＡｚ基の喪失を経て進行し、
ｍ／ｚ　３３２゜２９２、２４８および２０７にピーク
を生ずる。ｍ／ｚ　２０７のフラグメントは次いでその
スピロ環を段階的に失って、ｍｈ　１９４．１７０．１
６５．１５１および１３５にピークを生ずる。
化合物ＳＰＭのベースビーク（１＝　１００Ｘ）はフラ
グメントＮ＋ＰＪｚｓ　［ＩＩＮ−（Ｃｌｌｚ）ｚ］に
対応するものであるのに対し、その塩素化前駆物質のベ
ースビークは、Ｎ５ＰｓＣ１ａ　［１ＩＮ−（Ｃ１ｌｚ
）ｓ−Ｎ］　（Ｃ１ｌ□）４のフラグメントに対応する
ものであることは興味深い。
上に帰属した以外の図に現れたピークの強度はいずれも
０．５χ未満であった。
”Ｐ　Ｎ　Ｍ　ＲＣＣＤｚＣ１□中溶液）（対中日液χ
強度ＩｈＰＯｎ）ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＷＩＩ
９０　（３６，４３Ｍｌｌｚ）で記録したＳＰＭの”Ｐ
　ＮＭＲスペクトルは、３８．４８および３７．５９　
ｐｐｍに二重線（ＰＡ２２種）を、２２．５８．２１．
６９および２０．８８　ｐｐｍに三重線（スピロ環を持
ったＰ原子）を含むＡＸｚ型スペクトルであった。結合
定数８Ｊ１．は３２．３６１１ｚである。
化合物ＳＰＭを、その薬理作用の見地から、特にその生
体内（ｉｎ　ｖｉν０）抗腫瘍特性に関して試験した。
水中および生理食塩水中におけるその溶解度は２０　ｇ
　／　Ｎより大きく、これは注射用剤形の薬剤組成物の
製造に十分な溶解度である。
ＳＰＭの毒性を、雄性スイスもしくはＣＤ２Ｆ１系マウ
スで測定した。致死作用がある場合、これは腹腔内投与
後５〜６自重で全身的に現れる。この致死作用を注射し
た用量に対して記録すると、最大非致死用量であるＬＤ
６の値を導くことができる。
このＬＤ、値をスイスおよびＣＤ２Ｆｌ系マウスで求め
たところ、同じ１，５００　ｍｇ／ｋｇのＬＤ、値であ
ることが判明した。これは、非常によい結果である。
抗ＩＩＩ瘍活性の各種試験を、イタリー国ミラノのマリ
オ・ネグリ研究所（Ｍａｒｉｏ　Ｎｅｇｒｉ　Ｉｎ５ｔ
ｉｔｕｔｅ）にあるＥＯＲＴＣのスクリーニング・薬理
グループにおいて実施した。
これらの試験は、腫瘍の移植後のＤ＋１日目自重種の用
量で１回の注射による投与、または反復する多数回の注
射による投与（ＱＩＤまたは口４Ｄプロトコルに準拠）
のいずれかで実施した。
得られた結果を、以下の表にまとめて示す。
抗腫瘍活性は、Ｔ／Ｃの比（ト）で測定する。Ｔは処置
群のマウスの平均寿命（日）であり、Ｃは対照群のマウ
スの平均寿命（日〉である。
Ｔ／Ｃ（ト）が１２５以上である場合に、治療効果が有
意であると考えられる。
表に示した試験結果から引き出される主な点は次の通り
である。
■）白血病細胞Ｐ３８８については、４００　ｏ＋ｇ／
ｋｇの１回注射（Ｔ／Ｃ・２００χ）　、２５０僧ｇ／
ｋｇ／日の口４Ｄプロトコルによる投与（Ｔ／Ｃ＝２８
５１）および１００　ｍｇ／ｋｇ／日の９ＱＩＤプロト
コルによる反復投与（Ｔ／Ｃ＝２６０χ）のいずれでも
顕著な効果が得られる。特に、ＬＤｏの１７６０の量で
ある２５ｍｇ／ｋｇ／日の低用量での９日間にわたる規
則的な注射で非常に顕著な効果が得られる　（Ｔ／Ｃ・
１６６χ）ことが注目される。
２）ＳＰＭは、ヒト赤白血病細胞に５６２の試験管内（
ｉｎ　ｖｔｔｒｏ）増殖に対して非常に顕著な阻害作用
を示すのに対して、ＭＹＣＬＡｚはこの細胞株について
は毒性量で投与しても効果を示さない、ＳＰＭの効果は
１００　μｇｅｍ〜０．０１μｇ／ｎ＋ｅの範囲内、す
なわち、少なくとも１０．０００倍の変動幅にわたる用
量範囲で有意である。
悪性細胞が成熟赤芽球（赤血球）であり、従って核を持
たず、核ＤＮＡも持たない疾患であるに５６２細胞に対
する上記の顕著なＳＰＭの作用は、この新規薬剤の主タ
ーゲットが核ＤＮＡではないことを実証しているようで
ある。この知見は、キャリヤーの結合していない裸の薬
剤５ＯＡＺについて既に認められている結果〔モデルリ
ん脂質単分子層についての試験管内研究および肺炎連鎖
球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ）についての生体内研究〕、すなわち大部分の生物
活性シクロホスファゼン類の主ターゲットは、細胞膜で
あるらしいとの研究（？ｌ−Ｃ，ＴＲＯＭＢＥ、　Ｃ，
ＢＥＡｔｌＢＥＳＴＲＨ，八−門、ＳＡＵ丁ＥＲＥＡＵ
、　Ｊ−Ｆ、　ＬＡＢＡＲＲＥ、　Ｇ、　ＬＡＮＥＥＬ
ＬＥおよびＪ−Ｆ、ＴＯＣＡＮＮＥ、バイオケミカル・
ファーマコロジー（Ｂｔｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ）、　３３．２Ｔ４９　（１９８４）　　）
と非常に直接的に一致している。
３）ＳＰＭの白血病細胞Ｌ　１２１０に対する活性は、
どのプロトコルを採用しても比較的弱い。この効果が弱
いことは、これまでに研究されたすべてのシクロホスフ
ァゼン系薬剤に共通ずる性質であることから、この結果
は予想外ではない。
４）最後に、Ｃ５７Ｂ１／６系マウスに移植したルイス
肺癌細胞について、ＳＰＭの有用な活性が認められた。
結論として、化合物ＳＰＭは、抗腫傷薬としての観点か
ら、ＭＹＣＬＡｚに対して有意な改善を示すものである
。その総合的な治療指数はさほど高くないが、次に述べ
るような特異な効果を有する。
すなわち、前記の仏国特許出願ｋ　８２／１９，７６８
に記載の化合物と対比した場合、本発明による化合物の
使用により得られる効果に差異が認められる。
具体的には、本発明の化合物を使用すると、Ｋ５６２細
胞で得られた顕著な効果により立証されるように、抗腫
瘍作用に対する膜サイトの特異性が強化されるようであ
り、この効果はこれまで達成されたことのない効果であ
る。
■上表 ５０Ｘ〃１３１ ２５Ｘ〃１１７ 注射により投与した。
１表 ｉ　、　ｃ、　　　　　　　　　　−−ｉ、ｃ、　　　
　　　　　　２００　　　　　　　　１２９（ｂ）ＳＰ
Ｍは１日目から９日目まで投与した。
１＝及 対照　　　　　−９，５３±０．４７　　１８土３．４
　２０９．（ｉ±６１．２３ＰＭ　　　　　２００　　
　　７．４０±０．３３°　　１４±３．４　１２７．
３±４３，１（ｂ）参照化合物のンクロホスファミド。
本　ダンカン試験により対照群と比べてＰ　＜０．０１
［ｌ：ｌ；＝ｎ　　　　　　＝Ｉ”’“−カ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Σ癖　　　　匪　　山　　
　　　　　山 の 第６表 Ｃ５７ＢＬ／６系マウスでのマウス細網肉腫細胞Ｍ５０
７６　＋”）に対するＳＰＭの効果実験群　　処置方法
　　　投与後の腫瘍平均体積　（ｃａ＋　’±Ｓ、Ｅ、
）−力＝ｖＫ４５よＲρ−−１４Ｅ　　　　　　　　　
　　　２１　　　Ｅ対照　　　　　　　　　　０．９９
±０．０８　（１０／１０）　　３．５２±０．１７　
　（１０／１０）ＳＰＭ　　２００ｘｄｌ−９−（０／
１０）　　　　−（０／１０）１５０Ｘ　　〃−（０／
１０）　　０．７２±０　　”（１／１０）１００Ｘ　
　〃−（０／１０）　　０．９２±０．０３１（１２／
１２）５Ｑｘ　　〃０．３８±０．０１　（４／１０）
　　２．０３±０．１７°（９／９　）ＳＰＭ　　３０
０ｘｄｌ、５．９　　　　−　　　（０／１０）　　０
．９４＋Ｏ刀９”　（９／１０）２５０ｘ　　〃０．３
２　　　　　（Ｌ／９）　　１．０２土０．０８”　（
８／９　）２００Ｘ　　〃０．３６±０．０４　（２／
１０）　　２．０２±０．２６”（１０／１０）１５０
Ｘ　　〃０．４１±０．０４　（４／１０）　　２．２
３±０．１６”　（１０／１０）（ａ）０日に５Ｘ１０
’個の腫瘍細胞をｉ、ｍ、移植した。
本　ダンカン試験により対照群と比べてＰ＜０．０１（
）内は、生存マウス数／全ｖ％験マウス数。
辺」し及 ２００Ｘｄ　　１　　　　　　　　１６６１００Ｘｄ　
　ｌ　　　　　　　　　１５２Ｓ　ＰＭ　　　２５０ｘ
ｄ　　１，５．９　　　　２８５１５０ｘｄ　　１．５
．９　　　　　２１９＋、ｏｏＸｄ　　１，５．９　　
　　　１９０５０Ｘｄ　　１，５．９　　　　　１６１
５０Ｘｄ　　１−９　　　　　　１７６２５Ｘｄ　　１
−９　　　　　　１６６（ａ）０日にｌＯＬ個の細胞を
ｉ、ｐ、移植した。
１川表 １００Ｘｄ　　１　　　　　　　　１３５５０Ｘｄ　　
１，５．９　　　　　１２３（ａ）　　０日に１ＯＳ個
の細胞をｉ、ｐ、移植した。
後も生存。
工旦に

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式（ I ）で示される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａｚは置換もしくは非置換１−アジリジニル基を
    意味し、 Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ互いに別個に、置換もしく
    は非置換、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルケニ
    レンおよびアルキニレン鎖から選ばれた炭素鎖を意味し
    、この炭素鎖には１もしくは２以上の−ＮＲ＿３−、−
    Ｓ−もしくは−Ｏ−２価基が介在していてもよく、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ互いに別個に
    、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もし
    くは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニ
    ル基、または置換もしくは非置換アリール基を意味する
    。
  2. （２）Ａｚが非置換アジリジニル基である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）Ａｚが１〜４個のＣ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ基も
    しくはアルキル基で置換されたアジリジニル基である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）炭素鎖−Ａ−、−Ｂ−もしくは−Ｃ−が、非置換
    であるか、あるいは１もしくは２以上のハロゲン原子、
    またはイミノもしくはアミノ基、または非置換アリール
    基もしくは１もしくは２以上のハロゲン原子もしくはＣ
    ＿１〜Ｃ＿３アルキル基で置換されたアリール基により
    置換されたものである、特許請求の範囲第１項ないし第
    ３項のいずれかに記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３基が非置換基である
    か、あるいはハロゲン原子、またはイミノもしくはアミ
    ノ基、または非置換アリール基もしくは１もしくは２以
    上のハロゲン原子もしくはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基で
    置換されたアリール基により置換された基である、特許
    請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の化合
    物。
  6. （６）下記一般式（ I ′）で示される、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 式中、ｒ、ｓおよびをはそれぞれ互いに別個に１〜６の
    整数を意味する。
  7. （７）一般式（ I ′）において、ｒ＝ｔ＝３、ｓ＝４
    である、特許請求の範囲第６項記載の化合物。
  8. （８）下記一般式（ I ）で示される化合物の製造方法
    であって： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｚは置換もしくは非置換１−アジリジニル基
    を意味し、 Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ互いに別個に、置換もしく
    は非置換、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルケニ
    レンおよびアルキニレン鎖から選ばれた炭素鎖を意味し
    、この炭素鎖には１もしくは２以上の−ＮＲ＿３−、−
    Ｓ−もしくは−Ｏ−２価基が介在していてもよく、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ互いに別個に
    、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もし
    くは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニ
    ル基、または置換もしくは非置換アリール基を意味する
    ） （ａ）一般式（II）： Ｈ（Ｒ＿１Ｎ）−Ａ−ＮＨ−Ｂ−ＮＨ−Ｃ−（ＮＲ＿２
    ）Ｈ（II）で示される置換もしくは非置換ポリアミンを
    、過剰量の構造式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるｇｅｍ・ジクロロ化合物と反応させるか、あ
    るいは （ｂ）過剰量の置換もしくは非置換アジリジンを、一般
    式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される化合物と反応させる、 ことからなる方法。
  9. （９）構造式（III）で示される化合物が、構造式（Ｖ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物に対して置換もしくは非置換アジリジ
    ンを作用させることにより合成されたものである、特許
    請求の範囲第８項記載の方法。
  10. （１０）一般式（IV）で示される化合物が、構造式（Ｖ
    ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物に対して一般式（II）： Ｈ（Ｒ＿１Ｎ）−Ａ−ＮＨ−Ｂ−ＮＨ−Ｃ−（ＮＲ＿２
    ）Ｈ（II）で示される置換もしくは非置換ポリアミンを
    作用させることにより合成されたものである、特許請求
    の範囲第８項記載の方法。
  11. （１１）前記作用をＨＣｌ捕捉剤の存在下に行う、特許
    請求の範囲第８項ないし第１０項のいずれかに記載の方
    法。
  12. （１２）前記ＨＣｌ捕捉剤が、トリアルキルアミンのよ
    うなアミン化合物である、特許請求の範囲第１１項記載
    の方法。
  13. （１３）前記反応を、過剰の反応試薬の存在下に行う、
    特許請求の範囲第８項ないし第１０項のいずれかに記載
    の方法。
  14. （１４）前記反応を、溶剤中、もしくは溶剤混合物中で
    行う、特許請求の範囲第８項ないし第１３項のいずれか
    に記載の方法。
  15. （１５）使用した前記溶剤の少なくとも１つが、エーテ
    ル溶剤もしくはハロゲン化溶剤である、特許請求の範囲
    第１４項記載の方法。
  16. （１６）前記反応を石油エーテルとジクロロメタンの混
    合物中で行う、特許請求の範囲第１４項または第１５項
    記載の方法。
  17. （１７）前記反応を、−２０℃〜＋２０℃の温度で行う
    、特許請求の範囲第８項ないし第１６項のいずれかに記
    載の方法。
  18. （１８）前記反応を不活性雰囲気中で行う、特許請求の
    範囲第８項ないし第１７項のいずれかに記載の方法。
  19. （１９）使用したポリアミンが置換もしくは非置換スペ
    ルミンである特許請求の範囲第８項ないし第１８項のい
    ずれかに記載の方法。
  20. （２０）有効成分として、少なくとも１種の下記一般式
    （ I ）で示される化合物を含有する薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａｚは置換もしくは非置換１−アジリジニル基を
    意味し、 Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ互いに別個に、置換もしく
    は非置換、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルケニ
    レンおよびアルキニレン鎖から選ばれた炭素鎖を意味し
    、この炭素鎖には１もしくは２以上の−ＮＲ＿３−、−
    Ｓ−もしくは−Ｏ−２価基が介在していてもよく、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ互いに別個に
    、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もし
    くは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニ
    ル基、または置換もしくは非置換アリール基を意味する
    。
  21. （２１）注射用組成物の形態の特許請求の範囲第２０項
    記載の薬剤組成物。
  22. （２２）Ａｚが非置換アジリジニル基である、特許請求
    の範囲第２０項記載の薬剤組成物。
  23. （２３）Ａｚが１〜４個のＣ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ基
    もしくはアルキル基で置換されたアジリジニル基である
    、特許請求の範囲第２０項記載の薬剤組成物。
  24. （２４）炭素鎖−Ａ−、−Ｂ−もしくは−Ｃ−が、非置
    換であるか、あるいは１もしくは２以上のハロゲン原子
    、またはイミノもしくはアミノ基、または非置換アリー
    ル基もしくは１もしくは２以上のハロゲン原子もしくは
    Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基で置換されたアリール基によ
    り置換されたものである、特許請求の範囲第２０項ない
    し第２３項のいずれかに記載の薬剤組成物。
  25. （２５）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３基が非置換基であ
    るか、あるいはハロゲン原子、またはイミノもしくはア
    ミノ基、または非置換アリール基もしくは１もしくは２
    以上のハロゲン原子もしくはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基
    で置換されたアリール基により置換された基である、特
    許請求の範囲第２０項ないし第２４項のいずれかに記載
    の薬剤組成物。
  26. （２６）下記一般式（ I ′）で示される、特許請求の
    範囲第２０項記載の薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 式中、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ互いに別個に１〜６の
    整数を意味する。
  27. （２７）一般式（ I ′）において、ｒ＝ｔ＝３、ｓ＝
    ４である、特許請求の範囲第２６項記載の薬剤組成物。
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