JPS62207224A - 抗種瘍剤の副作用軽減剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産　土の　　　マ 本発明はう薬せ草湯を主成分とする抗腫多剤の副作用軽
減剤、特に腎障害の軽減剤に関する。

従Ｊｍ直 抗腫潰作用を有する化合物は従来から多数提案されてい
る。例えば、シス−ジアミンジクロロプラチニウム（シ
スプラチン）は広汎なスペクトルを有する抗腫瘍剤とし
て知られており、臨床上広（用いられている。しかし、
上記化合物など多くの抗腫瘍剤は副作用、特に腎障害、
悪心、１１吐、聴器毒性、胃腸障害による下痢などが知
られている。

これらの中でも腎障害は極めて強く投与量現性因子とな
っている。

これらの副作用、特に腎障害を軽減するために種々研究
されてきたが、今までにアズレン酸ナトリウム（Ｒｅｓ
、Ｃｏｍｍｕｍ、Ｃｈｅｍ、Ｐａｔｈｏｌ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ。

４２　１２７　１９８３年）、ソディウムチオサルフェ
ート（日本泌尿器科学学会雑誌７３　２８７　１９８２
年）又はフロセミドなどの利尿剤を用いる方法（Ｃａｎ
ｃｅｒ。

Ｒｅｓ　　３９　１６９９　１９７９年）などが知られ
ている。

しかし、これらの化合物は抗腫瘍剤の腎毒性を軽減する
には充分とは言えなかった。

Ｈ邂を翫しようとする間】Ｉユ 本発明は公知の腎障害軽減剤とは異なる安全かつ有効な
腎障害軽減効果を有する漢方方剤について種々研究した
結果、う薬せ草湯が優れた腎障害軽減があることを見出
しこの成分を主成分とした腎障害軽減剤を提供すること
を目的とするものである。

。　を解決するための手 本発明は乃薬せ草場を主成分とする抗腫爲剤の副作用軽
減剤である。

本発明の有効成分である亨薬せ草場は、有薬及び甘草の
１：ｌの混合物から抽出して得られたものであり、万薬
及び甘草のｆｆ１ｌの約２０倍量の水を加え、１時間ソ
ックスレイを用いて還流ろ過し、抽出液をスプレードラ
イもしくは減圧乾燥することにより得られる。

以下に５薬甘草場の腎障害に対する軽減作用を実験例に
よってさらに説明する。

実験例１ ヒアルロニダーゼ ヒアルロニダーゼの０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ３，５）
０．１ｍｊ！に坊薬せ草場１０．２ｍｊ’ずつを加え３
７℃で２０分間プレインキュベージコンした。このとき
のヒアルロニダーゼの濃度は、最終反応濃度が３４ＯＮ
Ｆｕｎｉｔ　／　ｍ　ｌとなるようにＨＭした。対照と
して用いるヒアルロニダーゼ溶液には、被験試料の水溶
液の代わりに１ｎｙｌｉ水Ｑ、　２ｍ　Ｉｔを加えた。

その後、活性化剤の緩衝液を０．２　ｍ　ｌ加え、全量
を０．５　ｍ　ｌとし３７℃で２０分間プレインキュベ
ージコンした。活性化剤としては、シスプラチンの最終
反応濃度が４．０ｍＭとなるように調製した０、１Ｍ酢
＃緩衝液を用いた。

その後、基質であるヒアルロン酸緩衝液０．５ｍｌを加
え、３７℃で４０分間インキエベーションした。ヒアル
ロン酸緩衝液は、ヒアルロン酸カリウム１．２　ｍ　ｇ
を緩衝液１．９　ｍ　Ｉｔに加温、攪拌することにより
調製した。反応の停止は、４０分間のインキュベーショ
ン終了後、０．４Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．２　ｍ　
Ｉｔを加えて中和することにより行った。そして酵素反
応より、ヒアルロン酸から加水分解され生成したＮ−ア
セチルへキソサミンをモルガンーエルジン法により測定
した。尚、衿薬は草場の代わりにせ草場及び穆薬エキス
も同様に測定した。

阻害率は下記式で表される。

第１表に示す。

第１表 実験例２ 漢方方剤水溶性エキスは、誉薬せ草場、歯疎蓄湯の二４
４類を用い、それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。シ
スプラチンは、生理食塩水に加温することにより溶解さ
せて用いた。

犬簾左広 ２５〜３ｏｇ０）ｄｄＹ系雄性マウスを生理食塩水投与
群、シスプラチン単独投与群、シスプラチンと漢方方剤
水溶性エキス併用投与群の三群に分けた。シスプラチン
の投与量は１５ｍｇ／ｋｇとし、皮下に投与した。漢方
方剤水溶性エキスの腹腔内投与量は、１００ｍｇ／ｋｇ
とした。腹腔内投与に用いた漢方方剤水溶性エキスは、
う薬せ草場、憤蹄篇湯の二検体を用い、シスプラチンは
単回投与で、漢方方剤水溶性エキスは１日１回２週間連
続投与した。その時の体ｆｆ！変化を指標として腎障害
に対する萼薬せ草場の軽減効果を測定した。

その結果を第１図に示す。

実験例３ ラットにおけるシスプラチンによ　　　されるＷ　　に
文・する　薬せ葭津の効果ウィスターＳＴ系雄性ラット
１００匹（体重的１００ｇ）を生理食塩水投与群、シス
プラチンＤＤＰ単独投与群、シスプラチンとう薬せ草場
併用投与群、５薬せ草場投与群の四群に分けて用いた。

シスプラチンの投与量は９　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇとし、
皮下投与した。う薬せ草場の投与量はＩ　ＯＯｍｇ／ｋ
ｇとし、腹腔内投与した。シスプラチンは単回投与で、
づ薬せ草場は一日一回の連続投与を行った。シスプラチ
ン投与から二速間、体重変化を測定した。６日目に各群
５匹、任急に選び頚動脈より採血した。残りの１０匹に
ついて１４４日目での延命効果を観察した。採血した血
液は、遠心分離をして血清中の尿素窒素（ＢＵＮ）及び
クレアチニン値を測定した。ＢＵＮ値の測定は、ウレア
ーゼ・インドフェノール法に基づき、血清中の尿素がウ
レアーゼの作用で生ずるアンモニアをサリチル酸・次亜
塩素酸ナトリウムと反応させ、さらに生成したインドフ
ェノールにアルカリを加えて、生じた青色を５７０ｎｍ
で測定した。クレアチニンの測定はＦｏｌｉｎ−Ｗｕ法
に基づき、タングステン酸・硫酸溶液で除タンパクした
血清にピクリン酸とアルカリを加え、生じた擾拵色を５
２０　ｎｍで測定した。

統計学的有意差は、スチューデントのむ検定を用いて検
討した。

体１■変化は、第２図に、延命効果は第３図にそれぞれ
示し、ＢＵＮ値及びクレアチニン値は下記第２表に示す
。

一群５匹の雄性ｄｄＹ系マウス（６週令）に轡薬１↑９
抽出物を投与した結果、５．０００ｍｇ／ｋｇ以上（経
口）及び１．０００ｍｇ／ｋｇ以上（腹腔内）であった
。

本発明の薬物を抗腫導剤の副作用軽減剤として用いる場
合、経口又は非経口投与に通した種々の形態に製剤化し
、温血動物に投与するこ々ができる。例えば、本発明の
薬物は、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、
結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤
、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤等の添
加物を使用して製剤することができる。

かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態（例えば錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、請粒剤、散剤、細粒
剤、乳剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤
など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロップ
など）のいずれかの製剤形態に調製することができる。

しかして、使用し得る無毒性の上記添加物としては、例
えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルト
ース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ
、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カー
ボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬
剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することも
できる。

該薬剤中における本発明の薬物の含有量はその剤形に応
じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には５
〜１００重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０
．１〜１０重量％の濃度で該活性化合物を含有している
ことが望ましい。

本発明の化合物の投与量は対象とする人間をはじめとす
る温血動物の！を類、症状の軽重、］Ｋイの診断等によ
り広範に変えることができるが、一般に１０当たりエキ
ス量として６０〜６００ｍｇ／ｋｇ、好適には２００〜
４００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇとすることができる。しか
し、Ｌ記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて
、上記範囲の下限よりも少ない量又は」二限よりも多い
量を投与することももちろん可能である。上記投与量は
１日１回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示すと、以下
のとおりである。

実施例１：錠剤 １錠当たり１００ｍｇ及び２０ｍｇの活性成分を含有す
る錠剤の処方例はつぎのとおりである。

処方１　３．１００ｍｇ錠 ｍｇ／錠 荀薬せ草場（粉末）　　　　　　　　　１００乳糖　　
　　　　　　　　　　　　２３２．２でん粉　　　　　
　　　　　　　　　４４．８カルボキシメチルセルロー
ス カルシウム　　　　　　　　　　　　　１０タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　２ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　ｌ処方１−ｂ、２０ｍｇ錠 ｍｇ／錠 亨薬せ草場（粉末）２０ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１２２．２でん粉
　　　　　　　　　　　　　　４４．８カルボキシメチ
ルセルロース カルシウム　　　　　　　　　　　　　ｌＯタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　２ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　１２００．０ 蒙しノＵ友 亨薬せ草場の粉末に乳糖及びでん粉を加えて良く混合す
る。１０％のでん粉のりを上記の混合粉体に加え、攪拌
混合し、顆粒を製造する。乾燥後整粒し、これにタルク
及びステアリン酸マグネシウムを混合し打錠する。

実施例２：注射液 苓薬は草場　　　　　　　　　　　　５ｍｇマクロゴー
ル４０００　　　　　　３０ｍｇ塩化ナトリウム　　　
　　　　　　　　適宜賢産友火 無菌的に製造したη薬せ草場、マクロゴール４０００及
び塩化ナトリウムを蒸留水に加え等張溶液とし、ｐＨを
７．０付近にａ整した後アンプルに充填溶封する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実験例２においてマウスにシスプラチン投与
後、薗煩萬湯及び朽薬せ草場を腹腔的投与した時のマウ
スの体重変化を示したもので、曲線１はコントロール、
２はシスプラチン投与後お薬せ草場、３はシスプラチン
のみ、４はシスプラチン投与後ｔＪＷｉＺ湯をそれぞれ
投与したときの変化を表す。 第２図は、実験例３におけるラットの体重変化を示した
もので、ｌはコントロール、２は汚薬せ草場のみ、３は
シスプラチン投与後そ薬せ草場を、４はシスプラチンの
みをそれぞれ投与したときの変化を表す。 第３図は、実験例３におけるラットの延命効果を示した
ものであり、実線はシスプラチンを、破線はシスプラチ
ン投与後勺薬せ草場を投与したときの効果を表す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、芍薬甘草湯を主成分とする抗腫瘍剤の副作用軽減剤
   。