JPS62174016A - 鼻限部狭窄抗体としてのいびき抑制吸入剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この用途発明はヒトのすい眠中・鼻呼吸障害におけるい
びき予防の噴霧吸入剤に関する。

くわしくは呼吸道の形成さる咽頭筋、舌、腔底の諸筋が
入眠によってゆるみ、保腔力低下を来たすことにより生
ずる少なくとも４５ホン（Ｐｈｏｎ　）をこえる非健康
のノイズ現象（いびき）を持続的に制御しうる狭窄抗体
としての前記吸入剤に係るのであり、 さらにくわしくは非熟睡のプロセスにおいてひき起すい
びき症状制御の効果を、熟睡促進において、いっそう効
果的なもの（著しい効果）に導くことを可能とした前記
吸入剤に係る。

軽度のいびきは余りにも日常すい眠の生理現象でもある
ので、とりわけ疲労・飲食後に起しやすい。

しかし非健康の前記現象は障害（耳鼻咽喉科学会・１９
８２）なのであり体質においても、肥満型に近づくほど
症状は顕著となり、また年令統計において壮年層・次い
で幼児の障害が多いとされる。

ここに、いびきの解釈は秋田大学・医学部の論義に従う
とき、入眠のあと、深い丁い眠に入る過程で上気道の中
介うしろ端部より前方１０〜１５ｍｍ部位の粘膜におい
て起る狭窄原因（ｉ［［ｌ気抵抗の最大となる蓋組織の
弛み）によりここを呼吸気流が通過する際、咽頭の粘膜
ぶち・粘性分泌物が振動して発する軟口蓋での病的雑音
であり、この雑音に通常は舌根が関与し、ひどい時、咽
頭境界部で壁は四方から寄りあい閉じるため症状は、多
態様の音調を起し同時に呼吸深度・呼吸数は乱れて呼吸
の小停止・体動や咳・暎下運動を誘起し、つねに脳波に
悪影響を来している。

かような病的障害の効果は、単に周囲の者が迷惑するに
とどまるものでなく、すい眠者が無意識に狭窄を克服す
べく呼吸努力（狭窄の起きた部位での換気運動）を強め
るので、胸の腔内圧と気道内圧が高まり、肺胞における
低換気ひいては熟睡が至難となり日常の活力は低衰して
ゆく。

そこで発明者らは、さきに（特願昭６０２３１２５９）
上述いびきの抑制に有効の液組織吸入剤を提供したとこ
ろ当業者の量産意欲はきわめて高く、すでに薬事法承認
の手順を踏んでいる。

活力保持を主とする以上、前記液組織のＮ　ａｃｌｏ、
９％蒸留水中、たん白質栄養素として知られる試薬り一
トリブトファン（Ｌ　−ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ、以下Ｌ
−Ｔｒｐと呼ぶ）の少量を含有させた場合に速い入眠な
いしずい眠延長において本則効果を実質拡安眠延長にも
有効性の上述吸入剤を提供することを目的としている。

前記Ｌ−Ｔｒｐは今日、ヒトのバイオリズム保持に不可
欠のアミノ酸であり、必須アミノ酸のなかの一つとして
知られる。

アミノ酸は、たん白質の構成成分でありヒト体内におい
て単に人工的な栄養補給にとまらず、その生理活性機能
にもとづく多くの疾患治療に利用されている。

試薬Ｌ−Ｔｒｐの医薬利用は、しかし今日まで皮ふ〔ペ
ラグラ、光線過敏症等〕　・体液剤〔低栄養状態、手術
前後の輸液等〕　・疲労回復への適用に集中しており、
そのためのＪＩＳ規格（Ｋ８６７６−１９７２）によれ
ば下記構造式等を有して性状・品位などは詳しく規定さ
れている。

Ｌ　−Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ しかしながら他面、ビタミンＢ複合体のニコチン酸欠乏
は、皮ふ・胃腸だけでなく神経系の大幅な活性低下を引
きおこすので、前記Ｌ−Ｔｒｐがこのニコチン酸を体内
で創出するに必要な物質として認識される。

神経系においてＬ−Ｔ’ｒｐは、体内でセロトニン５ｅ
ｒｏｔｏｎｉｎを生成するので５ｅｒｏｔｏｎｉｎをし
て神経伝達系に作用している（後述文献）。

換言すれば神経伝達物質としてのＬ−Ｔｒｐは、頭痛・
腰痛や筋肉痛をやわらげ解放する脳内物質エンドルフィ
ン同様に脳内の前記５ｅｒｏｔｏｎｉｎ物質をして痛み
感覚を緩和さす。

おもうに、ヒトを管理統御する■交感神経（生体の活動
指示）および■副交感神経ないし自律神経（■と逆の鎮
静作用）において■の伝達物質はアドレナリン等であり
、■の伝達はＬ　−Ｔｒｐ　（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　）
に依るので、Ｌ−Ｔｒｐ物質はヒト神経の鎮静ないし催
眠を促しておりそれ故、自然の安眠延長において、有用
なものとなる。

Ｌ−Ｔｒｐ引用文献 しかして、Ｌ−Ｔｒｐの性質は本来、たん白質の構成成
分であるので自体の毒性はなくまた特異体質以外でアレ
ルギーを起こさせない。ＬＤｓｏを求めたｄａｔａによ
れば経口Ｌ−Ｔｒｐは、１５ｇ／ｄａｙまでを安全値と
する。

以下に本発明の液組成（本則）を実施例と共に詳述する
。

末剤は配分量を夫々に制限した下記の３要素から成る。

すなわち■試薬Ｌ−Ｔｒｐの白色結晶性粉末の少なくと
も１ｇを、容ｆｔ１ｏｏｃｃをこえる純なる生理食塩水
に投与かつ加温してｊコだその完全溶解液１００ｃｃ中
、 ■天然麻黄草の有する多数のアルカロイド系抽出エキス
およびフラボノイド系ルチン物質。

■タムシバ草（辛夷）のアルカロイド物質とルチンの抽
出エギス。

前記■■双方エキスの所定比を主要に含有する。

■既述した試薬Ｌ−Ｔｒｐの商品規格は一般に下表の如
くであり、患者輸液では０．１８ｇ／輸液１００ｃｃ中
、市販流動食物１００ｇ中０．１９　ｇのように含有さ
れている。安全性が高いので経口、−日当り数グラム摂
取してよい。

Ｌ−Ｔｒｐの商品規格 本則へのＬ−Ｔｒｐ適預の可否は、一度の鼻噴霧量（末
剤）が最大の０．０４．ｃｃで足りるので前記食塩液１
ｃｃ当りほぼ０．０１　ｇと設定した。

ここで前記、生理食塩液を必要とするゆえんは、本来、
ＮａＣβ０．９％蒸留水は注射以外のとき皮ふ・粘膜洗
浄を用途としており、かつ体内液同質のものだからであ
る。

■アルカロイド（ａβｋａ　Ａ　ｏｉｄ　）系およびフ
ラボノイド（ｆ　１．　ａｖｏｎｏｉｄ　＞系を主成分
として有する天然１麻黄草Ｅｐｈｅｄｒａｅ　　ｔｌｅ
ｒｂａ、　Ｅｐｈｅｄｒａｅ属の長い地上茎部分（茎の
ふし部分不含）と葉部分の双方を微粉末化したとき、該
粉末１ｇ中・抽出乾燥エキスは、０．５ｇ（主成分エキ
ス０．４５　ｇ、葉のルチンＲｕｔｉｎエキス０．５■
）を含む濃度のもの（成分Ｉ）。

前記成分Ｉの投与量は、後述実験より入手した結果の（
１２，５ｇ±１５％〕を最大有効量とする。

けだし麻黄茎成分■のａ　１．　ｋａ　Ｉｌ　ｏｉｄ抽
出エキスは、アドレナリンＡ　ｄｒｅｎａβｉｎｓ　　
（副腎髄質ホルモン）結晶化の原体として構造・作用は
古い時代（１９０１・高峰譲吉）から承認されており、
１−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ　　（エフェドリン）■のアル
カイドａβｋａ　ｎ　ｏｉｄを主とし、下記系の副アル
カロイドを含む。ｄ　−ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎ
ｅ　Ｕ　（腎臓血管拡張作用）　、Ａ　−ｎｏｒｅ−ｐ
ｈｄｒｉｎｅ　ｍ、１２−Ｎ−ｍｅｔｈｙｊ！ｅｐｈｅ
ｄｒｉｎｅ　ＩＶおよびｄ　−Ｎ　−ｍｅｔｈｙ　Ｉ）
　　ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ　Ｖ等。

構造は以下式のとおり確認される。

Ｒｚ　　　　　（■）　　ＣＨ３ＣＦＩ３ここで発明者
らは今一つの主成分たる黄色物質フラボノイド　Ｆｌａ
ｖｏｎｏｉｄ系に属する配糖体、Ｐｕｔｉｎを、とりわ
け葉部分から抽出してエキス配合したゆえんは、該Ｐ　
ｕｔｉｎが通常、肺・網膜・脳内の毛細血管脆弱を回復
さす力価を有する〔講談社・医科学辞典；臨床医学薬用
植物〕ことに注目したのであり、この場合のＰｕｔｉｎ
構造等は後述した。

■次に、タムシバ紫花の蕾部分Ｍａ（Ｈｎｏβｉａｅ　
−Ｆ７！ｏｓ　＋　Ｍ、ｄｅｎｕｄａｔａ　　Ｄｃｓｒ
　　（辛夷）の乾燥微粉末１．２ｇ中・アルカロイド乾
燥エキス０．１ｇ、花部分のＰｕｔｉｎエキス０．５■
含有のもの（成分■）。

前記配分■の配合量は、主たる麻黄成分Ｉの２゜０％以
下、好ましくは（０，２２ｇ±５％〕に制限して適当の
ものである（後述実施例より）。

タムシバの辛夷エキス成分■は、ｃｉｎｅｏｊ！　１を
主とする精油およそ３％の原体。副成分としてα−ｐｉ
ｎｅｎｅ　ＩＩ、ｍｅｔｈｙ　（ｌ　ｃｈａｖｉｃｏβ
■、ｃｉｔｒａ　ｊ！　ＩＶ等を含むのであり、蕾ない
し花部分にＲｕｒｉｎ物質を有している（和漢薬用植物
辞典）。

構造式は次のとおり知られる。

（Ｉ）　　　　　　　　　　（ｎ） ＯＣＲ，１ 、（Ｉｆｆ）　　　　　　　　　　（ＩＶ）その薬理作
用・用途を表〜２で示した。

表−２ 上述した末剤組成において、 Ｌ−Ｔｒｐを含有する生理食塩液（以下、成分■と呼ぶ
）１００ｃｃ単位中、互いに制限される上述成分の■・
■を投与、攪拌して得た懸濁液を静置後、微粉末残渣（
１−１１）のみを除去して得る液組織は、噴霧可能のｐ
Ｈ４ないし５の生成液（末剤）として入手する。

この場合において成分Ｉ′・Ｈの所定アルカロイドａ　
ｊ２　ｋａ　Ａ　ｏｉｄエキスを直接的液状に抽出する
ことが好ましく、より実施容易となるのであり、また気
腔内壁組織を強化する目的の上述Ｐ　ｕｔｉｎの夫々、
微量抽出に替え、後述実施例で用いた医薬品「ルチン」
　（結晶粉末・水溶性・淡黄色）を配合してもよい。

ＣｚｙｌｌｉｏＯ＋６３ＨｚＯ （Ｒｕｔｉｎの一般式） ％式％） 以下に本発明の実施例を順次に開示する。

発明者らは、中国産原体の専門精製者Ｍ会社に委託して
上述した所定エキス含有の麻黄微粉末エノ多量ヲ、およ
び同様所定エキスの辛夷・１００　ｇ装入りを、併せて
市販の純なる生理食塩水（商品分Ｗ　　Ｎｏ、８１３３
１１）　　５００　ｃｃ入りのｌ！ｌ量を取揃えた。

試薬Ｌ−Ｔｒｐは１」木理化学薬品製びん入り２５ｇ（
製品Ｉｉ、５０３６４　）わ〕末剤を！１７，７人した
。

前記における葉と孔部分のＲｕ１．ｉｎは、本例におい
て医薬品のルチン１１り（三晃製薬、経口粉末剤、分類
８１２１５１）をもって代用し彷述中、熱湯溶解して配
合した。

配合量は、匂１位当り０．５■各々（成分の１・■）と
等価である。

さて、薬剤調合室において、最初、３容器に分配した純
なる生理食塩−水（Ｌ−１”　ｒｐ未添加）の各々１０
０ｃｃ中、成分ｌの微粉末］、Ｏｇ（エキス分５ｇ　）
−一一−−−イ、同２５ｇ（エキス分１２．５　ｇ　）
　−−一口、および同３５ｇ（エキス分１７．５ｇ）−
−−−−−ハ、の三通り型組を各々に投与・攪拌して得
た三種の懸濁液に、辛夷成分■の対イ・粉末３ｇ（０，
２８ｇエキス）、対口、粉末　２．５ｇ（０，２２ｇエ
キス）、対ハ粉末２Ｂ（０，１７ｇエキス）の各々を配
合したのち多数回（およそ３０分）連続攪拌後やがて沈
澱した粉末残渣を取出し、ガーゼ・フィルターを介して
シボリ液を前記食塩水内に回収した。

かくて入手した液組織は密閉の常温下、やや粘性の赤褐
色系（中国茶色）を呈し、噴霧鮭味はスッとすっきりし
て垂れこぼれない。

（実施例１） 発明者らは上述製剤における三種類（イ、口、ハ）を各
々の自ら、家族と実験使用したところ上述した限定的重
量比・成分構成の剤が最も好ましく、制限比を上下（拡
大もしくは圧縮）した場合に効能上とりわｉフ、圧縮時
は早い腔内蒸発と共に薬効は著しく低下かつ持続しなか
った。比を拡大しても等価作用であり同時に異物感があ
りスソキリ感を生しさせない。

本則、制限比の拡大は逆に鼻塞りを起すだけでなく感能
上・原料ｃｏｓｔ上、マイナス要因となることを実証し
得た。

実施例の第ニステップにおいて、発明者らは、いびき症
状別の雑音パターン（非回示）をふまえたのち以下の実
験に入った。

（実施例２） 被験者　　：１２人（男性１０名・女性２名）テスト方
法：単純傍聴および口覚め時の本人感能テスト場所：各
々の家庭内 テスト期間：３日内（一度だり適用者８３％）その２：
本則用法と反応報告 就寝直前、一度鼻内噴射（両方穴）、 一度は３回〜４回（１回→ｏ、０１ｃｃ吸入、ミナト式
噴霧具を用いた）。

前記反応報告中、噴射部位の適・否が明らかでないが（
専用の簡易、定量噴霧具の必要性）、総じて本則の、一
度噴霧におりる雑音解消の即効力およびその持続効の平
均６時間は実証された。

他面、何らかの全身病に起因する場合の前記持続性判断
は起因の自覚がない以上国難なものとなる。一度で、い
びき雑音度はかなり低減するが早朝になって元戻りする
ことは、なお熟睡を妨げている。

ここで発明者らは、本願発明の目的とする自然安眠の延
長効果相乗のための実験に迫られる。

全身症の、とりわけうつ病・多数の不眠症者また更年期
への、いびき対策もまた要請されている。

発明者らは、室温２０℃下、既述のＬ−Ｔｒｐ粉末（日
本理化学製＞Ｉｇを投下した純なる生理食塩水１０２ｃ
ｃを、５４℃まで加温した時点で無臭透明の該、溶解液
はぼ１００ｃｃ（上述・成分■〕を入手した。

成分■の効果は、等価テスＩ・の実施例３で掲げ（実施
例３） Ｌ−Ｔｒｒ与による速い入眠ないしすい眠正長の用負 効能試験・ボストン州立病院 試験期間・１９７０年〜９月（夜間の８日間）その：１
テスト その２：Ｌ−Ｔｒｐの効能 ※木表の結果値は、不眠症の１４例（全２４例中の）い
ずれも７．５ｈｒ以下の、すい眠者の場合も同値であっ
た。

その３：患者反応；投与の適量 翌朝の質問に対し、２４例中、 総じてＬ−Ｔｒｐは最大限１５　ｇ　／ｄａｙを安全許
容する、前記試験から就寝前１回５ｇ経口投与の場合に
好ましい反応を得た。

日本人のとき３ｇ／ｄａｙ、このときＴｒｐの効果滞留
（体内）６ｈ〜７ｈとされる。

実施＝　（徳島大学・医・第二生理教室を介した以下病
院ｄａｔａ） Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、
Ｔｕｆｔｓ　［Ｉｎ１ｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌ　ｏ
ｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｂｏｓｔｏｎ　５ｔａｔｅ　Ｈ
ｏ５ｐｉｔａｌ詳述した本発明の用途目的と効果に対し
、特許の成立さるべきゆえんは、 第一に、本来呼吸器系疾患に用いて来た薬植物は、つね
に、肺胞ないし呼吸器全般につき有効性を認めたにとど
まるものであって具体的特定症を目的として使用される
ことば、かって無く、第二に、承認された医薬品におい
ても過去、呼吸ないしすい眠雑音障害としてのいびき症
（第８３回・日本耳鼻咽喉学会）適用剤の処方せんまた
は剤開発は開示されず、ましてや前記エキス成分■・■
が、いびき症に即効かつ持続性に相乗作用することに着
目した本発明の効能はかって見当たらない。

それ故、発明者らは決め手となる麻黄エキス■の薬理機
序を深く追及して解明を試みた。以下に、二側面におけ
る解明の要部を簡単に述べる。

１、本来総称さる麻黄草はキダチ・マオウＥｐｈｅｄｒ
ａ　　Ｅｑｕｉｓｅｔｉｎａ　と、裸子のシナ・マオウ
Ｅ、　　５ｉｎｉｃａに区分でき、いずれも成分率の弱
い節板外の茎部分から主として　■エフェドリンｅｐｈ
ｅｄｒｉｎ作動　■アドレナリンａｄｒｅｎａ　ｉ！　
ｉｎｅ作動のａ　１　ｋａ　ｊｌ！　ｏｉｄｅ物質を抽
出できる。■は気管支筋の弛緩作用を緩慢かつ持続的に
起こし■は急激作用するので■がぜん恩顧用のエフェド
リン医薬品となっており■は急性アレルギー用医薬品と
されている。

これらの医学上薬理作用は承認されている。

イ９発明者らは前記共通の「筋弛緩」力を利用し上記道
狭窄に抗する保腔力となるよう、口、加えて上述Ｒｕｔ
ｉｎ物質が、毛血管の脆弱化を促進さす酵素系作用を阻
止して気腔内壁の持続的抗性を副作用なく長期に及んで
強めることに着目し、しかし副作用を生じさせない安全
性のうえに配意した。

ハ、おもうに薬草エキスは投−リ量と温度関係如何で主
効能を異にし、（たとえば上述・作動物質■■の！Ｉ！
Ｉ投与では眼科用途の瞳孔散大作用、大量投与は麻痺・
血圧上昇作用）そして、他エキス配合いかんにより複合
効能を示すものである。

Ｐ　ｕｔｉｎを別としてこの成分Ｉを茎部分より抽出し
た理由は、根のエキスによれば土性・未血管拡張という
反対作用の機序となることが知られるためである。

二、用途発明成立の他の根拠は、一方のエキス・成分■
を配することで鼻づまり現象に起因する場合を制御する
、にあると同時に鼻穴内、分泌物滞留の回避、また腔内
毛細血管の抵抗力アンプを考慮したものであり、 ボ。他面、成分■の有するＬ−Ｔｒｐは今日わが国医薬
睡眠剤への利用範祷に入っていない。ただし医薬トラン
キライザーの代替としてＬ−Ｔｒｐに注目が集まってい
る、 かくして組成された特定用途のための吸入液（本則）は
小型噴射具を介し、すでに考按したいびき発生部位粘膜
に実施例のとおり直接作用させるので、異常を除いて特
有の累積効果・持ち越し効果を保つ」二気道通気抵抗の
低下・分泌物停滞濾除および呼吸気の肺胞送り通常化か
つ、好ましい熟睡延長効果を取得しうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ−トリプトファンのアミノ酸を含有する生理食塩液１
   ００ｃｃ中、 天然・麻黄草Ｅｐｈｅｄｒａｅ　Ｈｅｒｂａの有する多
   数のアルカロイド（Ａｌｋａｌｏｉｄ）系およびフラボ
   ノイド（Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ）系のルチン物質から成る
   抽出エキスの１２．５ｇ±１５％量と、 前記重量の２．０％以下のタムシバ草（辛夷）の花と蕾
   より抽出したＡｌｋａｌｏｉｄ物質およびルチンのエキ
   ス、 上述、エキス双方比の主成分を溶融して成るｐＨ４ない
   し５の液組織としたことを特徴とするヒトのすい眠中・
   呼吸障害抑制吸入剤。