JPH0434972B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この用途発明はヒトのすい眠中・鼻呼吸障害に
おけるいびき予防の噴霧吸入剤に関する。 くわしくは呼吸道の形成さる咽頭筋、舌、腔底
の諸筋が入眠によつてゆるみ、保腔力低下を来た
すことにより生ずる少なくとも45ホン（phon）
をこえる非健康のノイズ現象（いびき）を持続的
に制御しうる狭窄抗体としての前記吸入剤に係る
のであり、 さらにくわしくは非熟睡のプロセスにおいてひ
き起すいびき症状制御の効果を、熟睡促進におい
て、いつそう効果的なもの（著しい効果）に導く
ことを可能とした前記吸入剤に係る。 軽度のいびきは余りにも日常すい眠の生理現象
でもあるので、とりわけ疲労・飲食後に起しやす
い。しかし非健康の前記現象は障害（耳鼻咽喉科
学会・1982）なのであり体質においても、肥満型
に近づくほど症状は顕著となり、また年令統計に
おいて壮年層・次いで幼児の障害が多いとされ
る。 ここに、いびきの解釈は秋田大学・医学部の論
議に従うとき、入眠のあと、深いすい眠に入る過
程で上気道の甲介うしろ端部より前方10〜15mm部
位の粘膜において起る狭窄原因（通気抵抗の最大
となる蓋組織の弛み）によりここを呼吸気流が通
過する際、咽頭の粘膜ふち・粘性分泌物が振動し
て発する軟口蓋での病的雑音であり、この雑音に
通常は舌根が関与し、ひどい時、咽頭境界部で壁
は四方から寄りあい閉じるため症状は、多態様の
音調を起し同時に呼吸深度・呼吸数は乱れて呼吸
の小停止・体動や咳・嚥下運動を誘起し、つねに
脳波に悪影響を来している。 かような病的障害の効果は、単に周囲の者が迷
惑するにとどまるものでなく、すい眠者が無意識
に狭窄を克服すべく呼吸努力（狭窄の起きた部位
での換気運動）を強めるので、胸の腔内圧と気道
内圧が高まり、肺胞における低換気ひいては熟睡
が至難となり日常の活力は低衰してゆく。 そこで発明者らは、さきに（特願昭60231259）
上述いびきの抑制に有効の液組織吸入剤を提供し
たところ当業者の量産意欲はきわめて高く、すで
に薬事法承認の手順を踏んでいる。 本剤の前記した基礎出願目的が、熟睡促進ひい
ては活力保持を主とする以上、前記液組織の
Nacl0.9％蒸留水中、たん白質栄養素として知ら
れる試薬Ｌ−トリプトフアン（Ｌ−tryptophan、
以下Ｌ−Trpと呼ぶ）の少量を含有させた場合に
速い入眠ないしすい眠延長において本剤効果を実
質拡大しうることに着目するものである。 それ故、優先主張の本願は原発明思想のうえに
自然の安眠延長にも有効性の上述吸入剤を提供す
ることを目的としている。 前記Ｌ−Trpは今日、ヒトのバイオリズム保持
に不可欠のアミノ酸であり、必須アミノ酸のなか
の一つとして知られる。 アミノ酸は、たん白質の構成部分でありヒト体
内において単に人工的な栄養補給にとまらず、そ
の生理活性機能にもとづく多くの疾患治療に利用
されている。 試薬Ｌ−Trpの医薬利用は、しかし今日まで皮
ふ〔ペラグラ、光線過敏症等〕・体液剤〔低栄養
状態、手術前後の輸液等〕・疲労回復への適用に
集中しており、そのためJIS規格（K8676−1972）
によれば下記構造式等を有して性状・品位などは
詳しく規定されている。 しかしながら他面、ビタミンＢ複合体のニコチ
ン酸欠乏は、皮ふ・胃腸だけでなく神経系の大幅
な活性低下を引きおこすので、前記Ｌ−Trpがこ
のニコチン酸を体内で創出するに必要な物質とし
て認識される。 神経系においてＬ−Trpは、体内でセロトニン
Serotoninを生成するのでSerotoninをして神経伝
達系に作用している（後述文献）。 体内生成さるSerotonin構造 換言すれば神経伝達物質としてのＬ−Trpは、
頭痛・腰痛や筋肉痛をやわらげ解放する脳内物質
エンドルフイン同様に脳内の前記Serotonin物質
をして痛み感覚を緩和さす。 おもうに、ヒトを管理統御する交感神経（生
体の活動指示）および副交感神経ないし自律神
経（と逆の鎮静作用）においての伝達物質は
アドレナリン等であり、の伝達はＬ−Trp
（Serotonin）に依るので、Ｌ−Trp物質はヒト神
経の鎮静ないし睡眠を促しておりそれ故、自然の
安眠延長において、有用なものとなる。

【表】 しかして、Ｌ−Trpの性質は本来、たん白質の
構成部分であるので自体の毒性はなくまた特異体
質以外でアレルギーを起こさせない。LD₅₀を求
めたdataによれば経口Ｌ−Trpは、15g／dayま
でを安全値とする。 以下に本発明の液組成（本剤）を実施例と共に
詳述する。 本剤は配分量を夫々に制限した下記の３要素か
ら成る。 すなわち 試薬Ｌ−Trpの白色結晶性粉末の少なくとも
1gを、容量100c.c.をこえる純なる生理食塩水に
投与かつ加温して得たその完全溶解液100c.c.中、 天然麻黄草の有する多数のアルカロイド系抽
出エキスおよびフラボノイド系ルチン物質。 タムシバ草（辛夷）のアルカロイド物質とル
チンの抽出エキス。 前記双方エキスの所定比を主要に含有す
る。 既述した試薬Ｌ−Trpの商品規格は一般に下
表の如くであり、患者輸液では0.18g／輸液100
c.c.中、市販流動食物100g中0.19gのように含有
されている。安全性が高いので経口、一日当り
数グラム摂取してよい。

【表】 本剤へのＬ−Trp適量の可否は、一度の鼻噴霧
量（本剤）が最大の0.04c.c.で足りるので前記食塩
液１c.c.当りほぼ0.01gと設定した。 ここで前記、生理食塩液を必要とするゆえん
は、本来、Nac0.9％蒸留水は注射以外のとき
皮ふ・粘膜洗浄を用途としており、かつ体内液同
質のものだからである。 アルカロイド（alkaloid）系およびフラボノ
イド（flavonoid）系を主成分として有する天
然・麻黄草Ephedrae Herba，Ephedrae属の
長い地上茎部分（茎のふし部分不含）と葉部分
の双方を微粉末化したとき、該粉末1g中・抽
出乾燥エキスは、0.5g（主成分エキス0.45g、葉
のルチンRutinエキス0.5mg）を含む濃度のもの
（成分）。 前記成分の投与量は、後述実験より入手し
た結果の〔12.5g±15％〕を最大有効量とする。 けだし麻黄茎成分のａKaoid抽出エキ
スは、アドレナリンAdrenaine（副腎髄質ホ
ルモン）結晶化の原体として構造・作用は古い
時代（1901・高峰譲吉）から承認されており、
−ephedrine（エフエドリン）のアルカイド
ａKaoidを主とし、下記系の副アルカロイ
ドを含む。ｄ−pseudoephedrine （腎臓血
管拡張作用）、−nore−phdrine 、−
Ｎ−methyephedrine およびｄ−Ｎ−
methy pseudoep hedrine 等。 構造は以下式のとおり確認される。 ここで発明者らは今一つの主成分たる黄色物
質フラボノイドＦavonoid系に属する配糖
体、Rutinを、とりわけ葉部分から抽出してエ
キス配合したゆえんは、該Rutinが通常、肺・
網膜・脳内の毛細血管脆弱を回復さす力価を有
する〔講談社・医科学辞典；臨床医学薬用植
物〕ことに注目したのであり、この場合の
Rutin構造等は後述した。 次に、タムシバ紫花の蕾部分Magnoiae
−Ｆos，M.denudata Dear（辛夷）の乾燥微
粉末1.2g中・アルカロイド乾燥エキス0.1g、花
部分のRutinエキス0.5mg含有のもの（成分）。 前記配分の配合量は、主たる麻黄成分の
2.0％以下、好ましくは〔0.22g±５％〕に制限し
て適当のものである（後述実施例より）。 タムシバの辛夷エキス成分は、cineoを
主とする精油およそ３％の原体。副成分としてα
−pinene、methychavico、citra等
を含むのであり、蕾ないし花部分にRurin物質を
有している。（和漢薬用植物辞典）。 構造式は次のとおり知られる。

【式】

【式】

【式】

【式】 その薬理作用・用途を表−２で示した。

【表】 上述した本剤組成において、 Ｌ−Trpを含有する生理食塩液（以下、成分
と呼ぶ）100c.c.単位中、互いに制限される上述成
分の・を投与、攪拌して得た懸濁液を静置
後、微粉末残渣（・）のみを除去して得る液
組織は、噴霧可能のPH４ないし５の生成液（本
剤）として入手する。 この場合において成分の・の所定アルカロ
イドａKaoidエキスを直接的液状に抽出する
ことが好ましく、より実施容易となるのであり、 また気腔内壁組織を強化する目的の上述Rutin
の夫々、微量抽出に替え、後述実施例で用いた医
薬品「ルチン」（結晶粉末・水溶性・淡黄色）を
配合してもよい。 C₂₇H₃₀O₁₆−3H₂Ｏ （Rutinの一般式） 以下に本発明の実施例を順次に開示する。 発明者らは、中国産原体の専門精製者Ｍ会社に
委託して上述した所定エキス含有の麻黄微粉末
の多量を、および同様所定エキスの辛夷・100g
袋入りを、併せて市販の純なる生理食塩水（商品
分類 No.813311）500c.c.入りの適量を取揃えた。 試薬Ｌ−Trpは日本理化学薬品製びん入り25g
（製品No.50364粉末剤を購入した。 前記における葉と花部分のRutinは、本例にお
いて医薬品のルチン散〔三晃製薬、経口粉末剤、
分類812151〕をもつて代用し後述中、熱湯溶解し
て配合した。 配合量は、単位当り0.5mg各々（成分の・）
と等価である。 さて、薬剤調合室において、最初、３容器に分
配したる純なる生理食塩水（Ｌ−Trp未添加）の
各々100c.c.中、成分の微粉末10g（エキス分5g）
……→イ、同25g（エキス分12.5g）……→ロ、お
よび同35g（エキス分17.5g）……→ハ、の三通り
重量を各々に投与・攪拌して得た三種の懸濁液
に、辛夷成分の対イ・粉末3g（0.28gエキス）、
対ロ、粉末2.5g（0.22gエキス）、対ハ粉末2g
（0.17gエキス）の各々を配合したのち多数回（お
よそ30分）連続攪拌後やがて沈澱した粉末残渣を
取出し、ガーゼ・フイルターを介してシボリ液を
前記食塩水内に回収した。 かくて入手した液組織は密閉の常温下、やや粘
性の赤褐色系（中国茶色）を呈し、噴霧触味はス
ツとすつきりして垂れこぼれない。 （実施例 １） 発明者らは上述製剤における三種類（イ、ロ、
ハ）を各々の自ら、家族と実験使用したところ上
述した限定的重量比・成分構成の剤が最も好まし
く、制限比を上下（拡大もしくは圧縮）した場合
に効能上とりわけ、圧縮時は早い腔内蒸発と共に
薬効は著しく低下かつ持続しなかった。比を拡大
しても等価作用であり同時に異物感がありスツキ
リ感を生じさせない。 本剤、制限比の拡大は逆に鼻塞りを起すだけで
なく感能上・原料cost上、マイナス要因となるこ
とを実証し得た。 実施例の第二ステツプにおいて、発明者らは、
いびき症状別の雑音パターン（非図示）をふまえ
たのち以下の実験に入つた。 （実施例 ２） 被験者 ：12人（男性10名・女性２名） テスト方法：単純傍聴および目覚め時の本人感能 テスト場所：各々の家庭内 テスト期間：３日内（一度だけ適用者83％）

【表】 その２：本剤用法と反応報告 就寝直前、一度鼻内噴射（両方穴）、一
度は３回〜４回（１回→0.01c.c.吸入、ミ
ナト式噴霧具を用いた）。

【表】

【表】 前記反応報告中、噴射部位の適・否が明らかで
ないが（専用の簡易、定量噴霧具の必要性）、総
じて本剤の、一度噴霧における雑音解消の即効力
およびその持続効の平均６時間は実証された。 他面、何らかの全身病に起因する場合の前記持
続性判断は起因の自覚がない以上困難なものとな
る。一度で、いびき雑音度はかなり低減するが早
朝になつて元戻りすることは、なお熟睡を妨げて
いる。 ここで発明者らは、本願発明の目的とする自然
安眠の延長効果相乗のための実験に迫られる。 全身症の、とりわけうつ病・多数の不眠症者ま
た更年期への、いびき対策もまた要請されてい
る。 発明者らは、室温20℃下、既述のＬ−Trp粉末
（日本理化学製）1gを投下した純なる生理食塩水
102c.c.を、54℃まで加温した時点で無臭透明の該、
溶解液ほぼ100c.c.〔上述・成分〕を入手した。 成分の効果は、等価テストの実施例３で掲げ
た。 （実施例 ３） Ｌ−Trp投与による速い入眠ないしすい眠延長の
評価 効能試験・ボストン州立病院 試験期間・1970年〜９月（夜間の８日間）

【表】

【表】

【表】 以下の、すい眠者の場合も同値で
あつた。

【表】 総じてＬ−Trpは最大限15g／dayを安全許容
する、前記試験から就寝前１回5g経口投与の場
合に好ましい反応を得た。 日本人のとき3g／day、このときTrpの効果滞
留（体内）6h〜7hとされる。 実施： （徳島大学・医・第二生理教室を介した
以下病院data） Department of Psychiatry，Tufts
University School of Medicine Boston
State Hospital 詳述した本発明の用途目的と効果に対し、特許
の成立さるべきゆえんは、 第一に、本来呼吸器系疾患に用いて来た薬植物
は、つねに、肺胞ないし呼吸器全般につき有効性
を認めたにとどまるものであつて具体的特定症を
目的として使用されることは、かつて無く、第二
に、承認された医薬品においても過去、呼吸ない
しすい眠雑音障害としてのいびき症（第83回・日
本耳鼻咽喉学会）適用剤の処方せんまたは剤開発
は開示されず、ましてや前記エキス成分・
が、いびき症に即効かつ持続性に相乗作用するこ
とに着目した本発明の効能はかつて見当たらな
い。 それ故、発明者らは決め手となる麻黄エキス
の薬理機序を深く追及して解明を試みた。以下
に、二側面における解明の要部を簡単に述べる。 １ 本来総称さる麻黄草はキダチ・マオウ
Ephedra Equisetinaと、裸子のシナ・マオウ
E.Sinicaに区分でき、いずれも成分率の弱い節
以外の茎部分から主として エフエドリン
ephedrin作動 アドレナリンadrenaine作
動のａkaoide物質を抽出できる。は気
管支筋の弛緩作用を緩慢かつ持続的に起こし
は急激作用するのでがぜん息頻用のエフエド
リン医薬品となつておりは急性アレルギー用
医薬品とされている。 これらの医学上薬理作用は承認されている。 イ 発明者らは前記共通の「筋弛緩」力を利用
し上記道狭窄に抗する保腔力となるよう、 ロ 加えて上述Rutin物質が、毛血管の脆弱化
を促進さす酵素系作用を阻止して気腔内壁の
持続的抗性を副作用なく長期に及んで強める
ことに着目し、しかし副作用を生じさせない
安全性のうえに配意した。 ハ おもうに薬草エキスは投与量と濃度関係如
何で主効能を異にし、（たとえば上述・作動
物質の微量投与では眼科用途の瞳孔散大
作用、大量投与は麻痺・血圧上昇作用）そし
て、他エキス配合いかんにより複合効能を示
すものである。 Rutinを別としてこの成分を茎部分より
抽出した理由は、根のエキスによれば止汗・
未血管拡張という反対作用の機序となること
が知られるためである。 ニ 用途発明成立の他の根拠は、一方のエキ
ス・成分を配することで鼻づまり現象に起
因する場合を制御する、にあると同時に鼻穴
内、分泌物滞留の回避、また腔内毛細血管の
抵抗力アツプを考慮したものであり、 ホ 他面、成分の有するＬ−Trpは今日わが
国医薬睡眠剤への利用範疇に入つていない。
ただし医薬トランキライザーの代替としてＬ
−Trpに注目が集まつている、 かくして組成された特定用途のための吸入液
（本剤）は小型噴射具を介し、すでに考按したい
びき発生部位粘膜に実施例のとおり直接作用させ
るので、異常を除いて特有の累積効果・持ち越し
効果を保つ上気道通気抵抗の低下・分泌物停滞減
除および呼吸気の肺胞送り通常化かつ、好ましい
熟睡延長効果を取得しうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｌ−トリプトフアンのアミノ酸を含有する生
   理食塩液100c.c.中、 天然・麻黄草Ephedrae Herbaの有する多数の
   アルカロイド（Alkaloid）系およびフラボノイ
   ド（Flavonoid）系のルチン物質から成る抽出エ
   キスの12.5g±15％量と、 前記重量の2.0％以下のタムシバ草（辛夷）の
   花と蕾より抽出したAlkaloid物質およびルチン
   のエキス、 上述、エキス双方比の主成分を溶融して成るPH
   ４ないし５の液組織としたことを特徴とするヒト
   のすい眠中・呼吸障害抑制吸入剤。