JPS6215549B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なプロスタグランジン誘導体に関
するものである。さらに詳しくは、本発明は一般
式 〔式中R₁は水素、１〜12個の炭素原子のアルキル
基、又は薬理学上受け入れられる陽イオンであ
り、R₂は炭素原子３〜12個のアルキル基、フエ
ニルアルキル基、又はハロゲンで置換されたフエ
ニルオキシアルキル基であり、Ｘは〓Ｃ＝Ｏ又は

【式】である〕で表わされる化合物に関する ものである。 プロスタグランジン類およびその類似体は、次
の構造を基本骨格として有するプロスタン酸の誘
導体である。 図示される様に式において、シクロペンタン環
又は側鎖への結合が破線の結合は、アルフア立体
配置すなわち環又は側鎖の面より下の置換基を示
し、太い実線の結合はベータ立体配置をすなわち
面より上の置換基を示す。 これら立体配置の背景としては、例えばベルグ
ストローム（Bergstrom）ら、Pharmacol.Rev.20
巻１頁（1968年）に記載されている。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物は、構造的に新規な化合物であり、詳
しくは13・14位に立体特異的すなわち15−ヒドロ
キシのα配置に影響を受けたα−配置のエポキシ
化合物である。本発明によつて得られる前記一般
式（）を有する化合物は薬理試験において有意
な作用を示すもので、例えば、平滑筋刺激、胃液
分泌の抑制、血圧降下、黄体退行作用、血小板凝
集抑制作用などが載げられる。 本発明によつて得られる前記一般式（）によ
つて示される化合物を具体的に例示するが、これ
らに限定されない。 本発明で得られる前記一般式（）の化合物を
製造する方法は、原料化合物一般式（）のアリ
ルアルコール構造の部分に位置選択的および立体
選択的にエポキシ化する方法である。 〔式中R₁、R₂およびＸは前記に同じ〕 一般的な技術についての詳細な、新実験化学講
座−15〔Ｉ−２〕P605〜P758丸善（1976）、K.B.
Sharpless、ら、J.Amer Chem Soc.、95、6136
（1973）、idem.、ibid.、96、5254（1974）等を参
照。 さらに詳しくは、第VB属およびVIB属の遷移
金属を触媒として用い、過酸化物として、過酸化
水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを代表とす
るアルキルヒドロペルオキシド、過ギ酸、過酢
酸、トリ−フルオロ−過酢酸などの脂肪族有機過
酸、過安息香酸、ｍ−クロル−過安息香酸、ｐ−
ニトロ−過安息香酸、モノ−ペルオキシフタル酸
などの芳香族過酸、又は過酸化水素と有機酸無水
物の混合物等の酸素供給源となる試薬を用いるこ
とによつてエポキシ化を達成することができる。
しかし、これらに限定されるものではない。特に
立体選択性に優れている系として、バナジウムア
セチルアセトナト錯体又はモリブデンヘキサカル
ボニルを触媒として用い、ｔ−ブチルヒドロペル
オキシドを加える系が好ましく用いられる。 このエポキシ化の立体選択性とはアリル位の15
−ヒドロキシ（あるいはホモアリル位の11−ヒド
ロキシ）と触媒の相互作用によりエポキシ化が15
−ヒドロキシ（あるいは11−ヒドロキシ）と同じ
側面すなわち、15−ヒドロキシ基はα配置のため
α方向より起ることを意味している。 その上、例えば５・６−二重結合の共存下にも
アリルアルコール構造へ選択的にエポキシ化がお
こる。 R₁の薬理学的に受け入れられる陽イオンの例
としては、金属陽イオン、アンモニウム、アミン
陽イオン、または第４アンモニウム陽イオンがあ
り、特に好ましい金属陽イオンはアルカリ金属
類、例えばリチウム、ナトリウムとカリウム、お
よびアルカリ土類金属、例えばマグネシウムとカ
ルシウムから誘導されるものである。但し、その
他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛、および鉄
の陽イオン型も本発明の範囲内に入る。 薬理学的に受け入れられるアミン陽イオンに第
一級、第二級、または第三級アミンから誘導され
るものである。適当なアミンの例は、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチル
アミン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、
ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ジシクロペキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−
フエニルエチルアミン、β−フエニルエチルアミ
ン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、
および約18個までの炭素原子を含有する同様な脂
肪族、脂環式、およびアシリフアチツクアミン
類、ならびに複素環式アミン類、例えばピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ピベラジン、およ
びその低級アルキル誘導体類、例えば１−メチル
ピペリジン、４−エチルモルホリン、１−イソプ
ロピルピロリジン、２−メチルピロリジン、１・
４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペリジン
等、更に水溶性または親水性基を含有するアミン
類、例えばモノ−、ジ−、およびトリエタノール
アミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチル
エタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノー
ル、２−アミノ−２−エチル−１・３−プロパン
ジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−
第三アミルフエニル）ジエタノールアミン、ガラ
クタミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｎ−メチルグ
ルコサミン、エフエドリン、フエニルエフリン、
エピネフリン、プロカイン等、更には塩基性アミ
ノ酸、具体的にはリジン、アルギニン等である。 本発明で得られる前記一般式（）の化合物を
製造するための出発原料（）は以下に列挙する
技術により知られる方法によつて容易に入手でき
る。 例えば、PGF₂〓については、合衆国特許第
3706789号を参照。 R₂が１〜12個の炭素原子のアルキルの場合
16・16−ジメチル−PGF₂〓及び16−メチル−
PGF₂〓については特開昭47−34355、ω−ホモ−
PGF₁〓については特公昭49−38275、16−ｎ−ブ
チル−PGF₂〓については特開昭50−58036、18−
メチル−、19−メチル−PGF₂〓については特開
昭49−56983、らに開示されている方法により合
成されるが、これらに限定されるものではない。 R₂が３〜10個の炭素のシクロアルキル、７〜
12個の炭素原子のアラルキルの場合、16−メチレ
ン−PGF₂〓については特開昭50−49259、16・17
−メチレン−PGF₂〓については特開昭52−
27752、16・16−エタノ−PGF₂〓及び13・14−ジ
ヒドロ−15−ラセミ−16・16−エタノ−PGF₂〓
については特開昭50−157344、16・16−プロパノ
−ω−ノル−PGF₂〓メチルエステルについて特
開昭51−125256、に記載された方法で製造し用い
る事ができる。 R₂が酸素原子を０〜５個任意の位置に結合し
たアルキル、シクロアルキル、アラルキルの場
合、17−ｎ−ブチルオキシ−18・19・20−トリノ
ル−PGF₂〓及び16−ｎ−ペンチルオキシ−17・
18・19・20−テトラノル−PGF₂〓については特
開昭48−19549、20−オキサ−ω−ホモPGF₂〓に
ついては特開昭50−105633、16−メトキシメチル
−PGF₂〓については特開昭52−68148および特開
昭52−68149、16−ヒドロキシ−PGF₂〓について
は特開昭51−4151、19−オキソ−PGF₂〓につい
ては特開昭51−82245、ω−ヒドロキシ−PGF₂〓
については特開昭50−111050、15−エトキシカル
ボニルメチル−PGF₂〓メチルエステル及び15−
カルボキシメチル−PGF₂〓については特開昭51
−82243に記載の方法が適用できる。勿論これら
に限定されない。 R₂が酸素原子あるいはフエニル骨格を含む場
合は、17−フエニル−18・19・20−トリノル−
PGF₂〓、16・16−ジメチル−17−フエニル−
18・19・20−トリノル−PGF₂〓、及び16−エチ
ル−17−フエニル−18・19・20−トリノル−
PGF₂〓については特開昭48−18259、16−（３−
クロロフエノキシ）−17・18・19・20−テトラノ
ル−PGF₂〓及び16−フエノキシ−17・18・19・
20−テトラノル−PGF₂〓については特開昭48−
450、17−α−ビフエニル−18・19・20−トリノ
ル−PGF₂〓については特開昭50−105640、15−
（１−ベンゾシクロブチル）−16・17・18・19・20
−ペンタノル−PGF₂〓及び15−（５−クロロ−
２・３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フル−２−イル）
−16・17・18・19・20−ペンタノル−PGF₂〓に
ついては特開昭49−101367、15−フエニル−16・
17・18・19・20−ペンタノル−PGF₂〓について
は特開昭49−75558、15−（シス−３−フエニルシ
クロブチル）−16・17・18・19・20−ペンタノル
−PGF₂〓については特開昭52−5744の方法で調
整されるが、これらに限定されるものではない。 同様に11−ホモ−PGF₂〓については、特開昭
52−97943、97944を参照。 又、PGE₂誘導体に関しては、17−フエニル−
18・19・20−トリノル−PGE₂メチルエステルに
ついては特開昭47−9465、19−オキサ−PGE₂、
19−オキサ−ω−ホモ−PGE₂、18−オキサ−
PGE₂については特開昭49−54349、54350、11−
デオキシ−15−メチル−PGE₂については特開昭
50−12052、16−（ｍ−クロロフエニル）−17・
18・19・20−テトラノル−PGE₂については特開
昭50−24252、５・６−ジヒドロ−11−メトキシ
−PGE₂については特開昭50−30850、11−ホモ−
PGE₂については特開昭50−41837、41838、
41840、11−デオキシ−５・６−ジヒドロ−５−
メチル−PGE₂については特開昭50−53352、５・
６−ジヒドロ−17−α−ビフエール−18・19・20
−トリノル−PGE₂については特開昭50−
105640、16・16−ジメチル−PGE₂については特
開昭51−43744等に記載の方法で製造し、使用さ
れる。 すなわち、これらに開示された製造法に従つ
て、前記一般式（）の化合物を合成する原料を
得ることができる。 一般式（）の化合物は、黄体進行作用、抗喘
息作用、胃酸分泌抑制作用において天然のプロセ
スタグランジンであるＦ₂〓、E₂よりも強力な作
用を有している。たとえば16−ｍ−クロロフエノ
キシ−17・18・19・20−テトラノル−13・14−α
−エポキシＦ₂〓は、姙娠ハムスターの黄体退行
テストにおいて、Ｆ₂〓の５倍の活性を有してお
り、動物の性周期の同調等の目的に有用である。 次に実施例をあげて、本発明の方法をさらに具
体的に説明するが、もちろんこれらによつて本発
明の範囲が限定されるものではない。 実施例 １ 13・14−α−エポキシ−PGF₂〓メチルエステ
ル バナジウムオキシアセチルアセトナト（VO
（acac）₂）12mg（0.046ｍmol）をベンゼン４mlに
溶解しアリルアルコール0.05mlを加え、溶液の色
が明緑色から透明な極めて薄い緑色になるまで約
１時間加熱還流する。減圧にて溶媒を留去し、ア
ルゴンにてフラスコ内を置換する。溶液にベンゼ
ン８mlを加え、PGF₂〓メチルエステル340mg
（0.924ｍmol）をベンゼン５mlに溶解し滴下す
る。黄緑色の溶液となる。ｔ−ブチルヒドロペル
オキシド（70〜80％）150mg（約1.2ｍmol）を加
え、室温で２時間撹拌する。反応終了後、カラム
クロマトグラフイーにて精製（シリカゲル20ｇ、
酢酸エチル）し、13・14−α−エポキシ−
PGF₂〓メチルエステル84mgを得た。構造は次の
データにより確認した。 〔ｄ〕^２０ _Ｄ＝＋43.8 1Rスペクトル（液膜法）νcm^-1、3600〜3300、
1740、895 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm（TMS）、0.90
（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、14H）、1.9〜2.4
（ｍ、6H）、2.82（ｍ、2H）、3.38（ｍ、1H）、
3.62（Ｓ、3H）、3.7（ｍ、2H）、4.08（ｍ、
2H）、5.40（ｍ、2H） 実施例 ２ 13・14−α−エポキシ−PGF₂〓 13・14−α−エポキシ−PGF₂〓メチルエステ
ル43mg（0.125ｍmol）をメタノール３mlに溶解
し、水２mlに溶解した炭酸カリウム52mg（0.375
ｍmol）を加え室温にて１日間撹拌する。メタノ
ールを留去し、エーテル10mlで洗浄し修酸水溶液
にて中和し、酢酸エチル（20ml×４回）で抽出
し、乾燥後濃縮し、13・14−α−エポキシ−
PGF₂〓36mgを得た。 1Rスペクトル（液膜法）νcm^-1、3600〜2500、
1705、895 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm（TMS）、0.90
（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、14H）、1.9〜2.5
（ｍ、6H）、2.9（ｍ、2H）、3.55（ｍ、1H）、
4.20（ｍ、2H）、5.22（ｂ、4H）、5.45（ｍ、
2H） 実施例 ３ 13・14−α−エポキシ−17−フエニル−18・
19・20−トリノル−PGF₂〓メチルエステル バナジウムオキシアセチルアセトナト（VO
（acac）₂）40mgをベンゼン４mlに溶解し、アリル
アルコール0.1mlを加え、約１時間加熱還流す
る。減圧にて溶媒を留去し、アルゴンにてフラス
コ内を置換し、ベンゼン４mlを加え、17−フエニ
ル−18・19・20−トリノル−PGF₂〓メチルエス
テル260mg（0.6ｍmol）をベンゼン８mlに溶解し
て加える。 次にｔ−ブチルヒドロペルオキシド（70〜80
％）240mgを加え、室温で２時間撹拌する。反応
終了後、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル
10ｇ、酢酸エチル）で精製し、13・14−α−エポ
キシ−17−フエニル−18・19・20−トリノル−
PGF₂〓メチルエステル137mgを得た。 1Rスペクトル（液膜法）3600〜3300、1740、895 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm（TMS）、1.4〜
2.3（ｍ、16H）、2.75（ｍ、2H）、3.4（ｍ、
1H）、3.56（Ｓ、3H）、3.7（ｍ、3H）、4.05
（ｍ、2H）、5.38（ｍ、2H）、7.12（Ｓ、5H） 実施例 ４ 13・14−α−エポキシ−16−（ｍ−クロロフエ
ノキシ）−17・18・19・20−テトラノル−
PGF₂〓メチルエステル バナジウムオキシアセチルアセトナト（VO
（acac）₂）２mg（0.0075ｍmol）をベンゼン１mlに
溶解し、アリルアルコール１mlを加え、40分間加
熱環流する。減圧で溶媒を留去し、アルゴン置換
し、ベンゼン２mlに溶解した16−（ｍ−クロロフ
エノキシ）−17・18・19・20−テトラノル−
PGF₂〓メチルエステル46mg（0.11ｍmol）を加え
室温にて撹拌する。 次にｔ−ブチルヒドロペルオキシド（70〜80
％）を30mg加えて室温で３時間撹拌する。反応終
了後、カラムクロマトグラフイーにて精製（メル
ク社プレパツクカラム、展開溶媒 酢酸エチル：
イソ−プロパノール＝96：４）し、13・14−α−
エポキシ−16−（ｍ−クロロフエノキシ）−17・
18・19・20−テトラノル−PGF₂〓メチルエステ
ル13.8mgを得た。 1Rスペクトル（液膜法）νcm^-1、3600〜3300、
1735、1600、880、780、680 NMR（CDCl₃）δppm（TMS）、1.2〜1.8（ｍ、
10H）、2.3（ｔ、2H）、2.6（ｍ、2H）、3.2
（ｍ、2H）、3.62（Ｓ、3H）、4.02（ｂ、3H）、
4.2（ｍ、3H）、5.4（ｍ、2H）、6.7〜7.3（ｍ、
4H） 実施例４の手順に従つて、一般式（）の化合
物の代りに、一般式（）によつて示される文献
とともに列挙した前記PGF₂〓誘導体を用いるこ
とによつて、次の一般式（）に含まれる化合物
が得られる。 13・14−α−エポキシ−16・16−ジメチル−
PGF₂〓メチルエステル、13・14−α−エポキシ
−20−オキサ−ω−ホモ−PGF₂〓メチルエステ
ル、13・14−α−エポキシ−16・16−ジメチル−
17−フエニル−18・19・20−トリノル−PGF₂〓
メチルエステル、13・14−α−エポキシ−17−フ
エニル−18・19・20−トリノル−PGF₂〓メチル
エステル 実施例 ５ 13・14−α−エポキシ−PGE₂メチルエステル バナジウムオキシアセチルアセトナト（VO
（acac）₂）15.6mg（0.048ｍmol）をベンゼン５ml
に溶解し、アリルアルコール0.06mlを加え、約１
時間加熱還流する減圧にて溶媒を留去し、アルゴ
ンにてフラスコ内を置換する。ベンゼン８mlと
PGE₂メチルエステル350mg（0.95ｍmol）をベン
ゼン４mlに溶解し加える。ｔ−ブチルヒドロペル
オキシド（70〜80％）150mgを加え、室温で２時
間撹拌する。カラムクロマトグラフイーにて精製
（シリカゲル10ｇ、酢酸エチル：シクロヘキサン
＝３：２）し、13・14−α−エポキシ−PGE₂メ
チルエステル70mgを得た。 1Rスペクトル（液膜法）νcm^-1、3600〜3300、
1740、1720、895 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm（TMS）、0.90
（ｔ、3H）、1.2〜1.9（ｍ、14H）、1.9〜2.4
（ｍ、6H）、2.8（ｍ、2H）、3.62（Ｓ、3H）、
3.7（ｍ、2H）、4.08（ｍ、2H）、5.40（ｍ、
2H） 実施例５に従つて、一般式（）の化合物の代
りに、一般式（）によつて示される文献ととも
に列挙した前記PGE₂誘導体を用いることによ
り、次の一般式（）に含まれる化合物が得られ
る。 13・14−α−エポキシ−17−フエニル−18・
19・20−トリノル−PGE₂メチルエステル、13・
14−α−エポキシ−19−オキサ−PGE₂メチルエ
ステル、13・14−α−エポキシ−11−デオキシ−
15−メチル−PGE₂メチルエステル、13・14−α
−エポキシ−11−ホモ−PGE₂メチルエステル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₁は水素、１〜12個の炭素原子のアルキル
   基、又は薬理学上受け入れられる陽イオンであ
   り、R₂は炭素原子３〜12個のアルキル基、フエ
   ニルアルキル基、又はハロゲンで置換されたフエ
   ニルオキシアルキル基であり、Ｘは〓Ｃ＝Ｏ又は
   【式】である〕で表わされる13・14−エポキ シプロスタグランジン。