JPS62155223A - 局所的投与により術後の癒着形成を抑制するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は術後の癒着形成を抑制する方法に関するもので
ある。

及里Ω宣Ｉ 癒着形成は実際的な解決法のない主要な術後の合併症で
ある。術後の癒着形成出現率はある種の資料によると１
００％に達しており、手術の型によるが約５〜１０％の
臨床的に重要な合併症率を伴なっている。そのような合
併症としては、腸閉鎖錠、不妊症および疼痛がある。場
合によっては、癒着を除くために第二の手術工程を必要
とし、そのことが問題をさらに悪化させている。

問題の重要性のために、癒着を克服する方法を見出そう
と多くの研究が鋭意なされてきている。

例えば、スタンゲル（Ｓｉａｎｇｅｌ）他著、「術後の
腹腔癒着の形成および防止」、ザ・ジャーナル・オブー
レプロダクティブ・メディスン（ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　　ｏｆ　　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ）、２９巻、Ｎ００３．１９８４年３月（１
４３−１５６頁、およびディゼレガ（ｄｉＺｅｒｅｇａ
）著、「術後の癒着の原因および防止」、プレガンシイ
・レサーチ・ブランチ、ナショナル・インスティテユー
ト・オブ・チャイルド１ヘルス・アンド・ヒユーマン・
デベロップメント、ナショナル・インスティテユート・
オブ・ヘルス、（ＰｒｅｇｎａｃｙＲｅ５ｅａｒｃｈ　
　Ｂｒａｎｃｈ、Ｎａｔｉ。

ｎａｌ　　　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　　　ｏｆ　　　Ｃｈ
ｉｌｄＨｅａｌｔｈ　　　ａｎｄ　　　Ｈｕｍａｎ　　
　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｎａｔｉｏｎｌａｌ　　Ｉ
ｎ５ｔｉｔｕｔｅ　　ｏｆ　　Ｈｅａｌｔｈ）ビルディ
ング１８．１０１号室、ベセスダ、ＭＤ　　２０２０５
出版を参照のこと。

術後の癒着を防止するために試みられてきている方法に
は下記のものがある： イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）の全身的投与（
例えばシンガー（Ｓｉｎｇｅｔ）の米国特許番号４，３
４６，１０８参照）； 抗ヒスタミン類、コルチコステロイド類および抗生物質
類の非経口的投与； デキストラン溶液およびポリビニルピロリドン溶液の腹
腔内投与；並びに プロスタグランディン生成を抑制することにより作用す
る非−ステロイド系抗炎症薬であるオキシフェンブタシ
ンの全身的投与。

癒着を防止する研究では、コルチコステロイド類は腹腔
内並びに全身的に投与される（スタンゲル他の上記の論
文、１４７頁並びにその中に引用されている論文類を参
照のこと）、ある種の研究は癒着防止におけるコルチコ
ステロイド類の効果に疑問を呈している。高い投与量で
はこれらの物質類は免疫系を抑止し、そして傷の治癒を
妨害する。従って、コルチコステロイド類の使用は手術
後の癒着問題の許容可能な解決法でないようである。

動物研究および限定された人間の臨床研究の結果に基ず
゛くと、例えばイブプロフェンの如き非−ステロイド系
抗炎症薬類（普通は例えば抗生物質類の如き他の医薬品
と組合わされている）の全身的投与が手術後の癒着出現
率を減少させるための最も有効な薬学的方法であるよう
である。この方法の難点は比較的大量の薬を５．６日間
の期間にわたり投与しなければならいことであり、それ
により副作用を受ける相当な危険性を場者がこおむる。

また、この方法は限定された型の手術工程、例えば婦人
科手術、でのみ有効であることが示されている。ニジム
ラ、ナカムラおよびディゼレガ（ジャーナル・オブ・サ
ージカル・リサーチ（Ｊ・ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｓ
ｕｒｇｉｃａｌ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３６，１１５
−１２４．１９８４年２月）により報告されている如く
、ウサギの子宮角の剥離または虚血後の術後癒着形成を
抑制するために全身的に投与されるイブプロフェンの最
少有効投与量は手術後に少なくとも３日間にわたりそし
て好適には５日間にわたり１日に１回投与される７０ｍ
ｇ／ｋｇ／日並びに手術前１時間に投与される別個の１
回の投与である。同様な一連の実験では、シーグラ−他
（フェルティリティー・アンドース≠リリテ４（Ｆｅｒ
ｔｉｌｉｔｙａｎｄ　　５ｔｅｒｉｌｉｔｙ）、３４．
Ｎｏ。

１．１９８０年６月、４６−４９頁）は全身的に投与さ
れるイブプロフェンの有効投与量は術後２日間にわたり
１日に３回投与される約２１ｍｇ／ｋｇ／日（１回に７
ｍｇ／ｋｇ／日）であり、最初の注射は手術の３０分前
になされるということを見出している。その著者はまた
、それぞれ偶然に３回余分に７ｍｇ／ＩＣＨの投与量が
与えられた２匹のウサギで最も良好な結果が観られたと
いうことも報告している。不妊症を治療するために試み
られる手術における癒着形成を防止するためには、コル
ソン（Ｃｏ　ｒ　ｓ　ｏ　ｎ）他は（ザ・ジャーナル・
オブ・レプロダクティブ・メデイスン（ｔｈｅ　　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　　
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、２９巻、Ｎｏ。

３．１４３−１５６頁、１９８４年３月）手術の夜から
始まって術後５日目まで連続して１日に３〜４回の投与
で１投与当たり４００　ｍ　ｇずつ全身的に投与される
イブプロフェンを含む処方を推奨している。平均的な婦
人の体重を約４８ｋｇ　（１１０ポンド）と仮定すると
、これは２５〜３３ｍｇ／ｋｇ／日の推奨投与量となる
。シンガーは米国特許番号４，３４６，１０８中で、癒
着を克服するために全身的に投与されるイブプロフェン
に関して、１回のもしくは分割された投与による約２．
５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量を推奨している。

魚豆府１厘 本発明は、非−ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を
外科的外傷部位に臨界的な傷治癒期間にわたり局部的に
投与することからなる哺乳動物類（人間も含む）におけ
る術後の癒着形成を抑制する方法からなっている。

λ丘辣菫 シンガーの特許、並びにニジムラ他、シンガー他および
コルソン他による雑誌の文献類（これらの全てが上記で
引用されている）は癒着形成を克服するためのイブプロ
フェンの全身的な投与を開示している。

レンダ（Ｌｅｎｋ）他は米国特許番号４，５２２．８０
３．１７ａ、ｓ７行以下で、抗炎症薬を含有している燐
脂質小胞を開示している。ステロイド系抗炎症薬だけが
特に開示されている。抗−癒着用途は開示されていない
。

癒着を克服するためのオキシフェンブタシンの全身的投
与は提唱されている０例えばカブール（Ｋａｐｕｒ）他
著、「Ｉｎ！ＩＩ！２癒着の再形成防止」Ａｒｃｈ、　
　Ｓｕｒｇ、　　１０５巻、１９７２年１１月、７６１
−７６４頁を参照のこと。

灸ｌ立庇凰皇訊男 本発明で使用される製薬学的に活性な組成物類は非−ス
テロイド系抗炎症薬類、例えばイブプロフェン、トルメ
チン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、　インドメタシン（ｉ　ｎ
ｄｏｍｅｔ　ｈａｃｉ　ｎ）、スリンダック（ｓｕｌｉ
ｎｄａｃ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、オキ
シフェンブタシン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）
、およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類またはエス
テル類である。Ｎ５ＡＩＤ類が組成物の認知された成分
を構成している。

本発明に従うと、有効量の活性試薬を外科的外傷部位に
術後の少なくとも２日間そして約７日間までの日数にわ
たり局部的に投与し、それにより術後の癒着形成を抑制
する。「局部的」という語は、Ｎ５ＡＩＤを治療しよう
とする組織の表面に（内部からまたはある場合には外部
から）局部的効果のために非−全身的に投与することを
意味している。「外科的外傷部位」という語は、何らか
の方法で傷を受けている組織の部位を含んでおりそして
例えば切開、切除、剥離、挫傷、裂傷、吻合、処置、補
綴手術、掻爬、整形外科手術、神経外科、心臓血管手術
、またはプラスチックもしくは再生手術をうけた組織の
部位を含むことを意味する。「外科的外傷部位」はまた
傷ついた組織に隣接している組織を含む。

本発明の方法は、術後の癒着形成の抑制を希望するいず
れの外科的工程においても有用である。

従ってそれは癒着形成が合併症となる可能性のある全て
の型の外科処置において広く有用である。

Ｎ５ＡＩＤは外科的外傷部位に一般的な方法で適用でき
、例えば洗沙により、カテーテルにより、該部位に軟膏
（ｓａｌｖｅ、ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ゲル、クリーム、
水性表面活性剤組成物、乳化液、懸濁液もしくはフオー
ム状で直接塗ることにより、または他の簡便な方法によ
り適用できる。該部位は例えば軟膏の適用によるように
直接に接触させることもでき、またはある場合には薬品
を外傷部位近くの部位に加えそして自然の流体移動によ
り薬品を希望する部位に移動させることもできる。その
ような自然の流体移動は例えば腹腔内で腸の嬬動収縮に
より引き起こすことができる。

Ｎ５ＡＩＤは一般に製薬学的に許容可能な担体または賦
形剤、例えば燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、等重性食塩
水、純水、脂質の如き有機担体、例えば燐脂質微胞もし
くは小胞、デキストラン、重合体類（特にｐ−ジオキサ
ノン、ラクチド、および／またはグリコリドを基にした
被吸収性重合体類）、中の殺菌性調合物状で投与され、
それらはマイクロカプセル状であってもよく、或いは軟
膏様調合物中、又は例えばポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレンブロック共重合体もしくはソルビタン脂
肪酸エステル−ポリオキシエチレンエーテルの如き表面
活性剤の水溶液中に加えられていてもよい。調合物の殺
菌は一般的な方法で実施でき、それらには無菌調剤、濾
過、ガンマ線照射、オートクレーブ処理などが含まれる
。

本発明の好適な一面では、活性薬剤を少なくとも１日間
の、好適には少なくとも２日間の、そして約７日間まで
の期間にわたり放出可能な放出調節性担体中にＮ５ＡＩ
Ｄが含有されている。Ｎ５ＡＩＤの投与方法は好適には
臨界的な傷治癒期間にわたって連続的になされるもので
あり、実際には薬を外科的外傷部位に１回の投与で放出
調節性担体を介して適用するかまたはカテーテルを介し
て連続的に適用する時にそのようになされるであろう。

Ｎ５ＡＩＤを重合体マイクロカプセル中に加える際に適
用できる薬含有重合体マイクロカプセルの一般的な製造
方法は下記のものである：１、薬および重合体を揮発性
有機溶媒中に溶解させ、 ２、薬および重合体を含有している溶媒を分散剤と共に
水中に分散させ、 ３、有機溶媒を段階２．の分散生成物から、穏やかな加
熱によりもしくは真空蒸発によりまたはこれらの２種の
組み合わせにより蒸発させ、そして４、生成したマイク
ロカプセルを水性分散液から例えば普通は１回以上の洗
浄段階を伴なう濾過、遠心などの如き一般的な方法によ
り回収する。

この工程を下記の実施例１．２．９および１０により本
発明に関して説明する。

実施例１ （ａ）小瓶に９．３９ｇのポリ（ラクチドーコーグリコ
リドー６５：３５）（０，５ｄｌ／ｇのクロロホルム中
のインヘレント粘度を有するラクチドおよびグリコリド
の６５／３５重量共重合体）、０．７５ｇの精製ゴマ油
、１．１４０ｇのイブプロフェンおよび４０ミリリツト
ルのジクロロメタンを加えた。得られた溶液を氷／水浴
中で冷却されておりモして５００ｒｐｍで攪拌されてい
る機械的攪拌機および真空除去機を備えた１リツトルの
樹脂やかん中の４００ミリリツトルの５重量／容量％ポ
リ（ビニルアルコール）水溶液（エアｍ−プロダクツ、
ヴイノール　等級５２３）に加えた。１０分間放置して
乳化させた後に、吸引機によりゆっくり減圧して１．５
時間にわたり５００ｍｍ水銀絶対圧とした０次に（ジク
ロロメタン溶媒を除去するために）減圧をさらに１９．
５時間保ち、その時点で減圧および攪拌を停止し、そし
てフラスコの内容物を１リツトルビーカー中に注ぎ、そ
して水で希釈して全体の容量を８００ミリリツトルとし
た。（ジクロロメタン溶媒を除去するための他の方法は
大気圧において３０℃に２時間加熱する方法である。）
　ビーカーの内容物を遠心管に加え、そしてそれらを約
１１００ｒｐで２分間遠心した。液体を傾斜させ、新し
い水を加え、そして遠心を綴り返した。この工程を１回
以上繰り返し、そして３回目の洗浄後に最後の木桟留分
を凍結乾燥により除去した。乾燥された試料は２．０３
ｇの重さの自由流動性の白色粉末であった。粉末を１０
０倍で試験すると、約１〜ｌＯミクロンの寸法範囲のマ
イクロカプセルを含んでいることが見出された。遊離し
ている薬剤結晶は観られなかった。その後のＮＭＲ分析
は８．６重量％のイブプロフェンが存在していることを
示した。

（ｂ）対照用のマイクロカプセルを製造するためには、
イブプロフェンを加えずに前記の工程を綴り返した。

（Ｃ）前記の如くして製造されたイブプロフェンを含ん
でいるものおよび含まないものの両方のマイクロカプセ
ルをレシチンの水性分散液中に、５０ミリリツトルの０
．０５重量％水性レシチン当たり１．５ｇのマイクロカ
プセルの割合で分散させた、凍結乾燥後に、１．４ｇの
マイクロカプセルが得られ、それは約１．４重量％のレ
シチンを含有していた。

裏施勇ヱ 小瓶に１．５０ｇのポリ（ラクチドーコーグリコリド−
６５：３５）、ｏ−ｓｏｇのイブプロフェンおよび５ミ
リリツトルのジクロロメタンを加えた。生成した溶液を
氷／水浴中で冷却されておりモして５００ｒｐｍで攪拌
されている５０ミリリツトルの３％ポリ（ビニルアルコ
ール）水溶液に加えた。前記の如く減圧を適用し、そし
て洗浄および凍結乾燥した後に、１．１００ｇのマイク
ロカプセルが得られた。マイクロカプセルは１０〜１２
０ミクロンの寸法範囲であり、モしてＮＭＲによると１
７．１重量％のイブプロフェンを含有していることが見
出された。

裏施±１ １７．１ｆｉ量％のイブプロフェン（ＮＭＲ）　を含有
していることが見出されているイブプロフェン／ポリ（
ラクチドーコーグリコリドー６５：３５）マイクロカプ
セル（実施例２）を試験した。

５ｇｓの別々の４オンス琥珀ジヤーの中に１００ｍｇの
マイクロカプセルおよび１００ミリリツトルのｐＨ７，
２７の燐酸塩緩衝液を加えた。コツプをしっかり閉鎖し
、そしてジャーを攪拌せずに３７℃で１！置した。１５
分、１日、２日、７日および１４０後に、ジャーを取り
出し、マイクロカプセルを濾過により集め、水でよく洗
浄し、減圧下で乾燥し、モしてＮＭＲによりイブプロフ
ェン含有量を分析した。下表に示されている結果は、薬
の約５０％が最初の７日間に放出されそして残りは１４
日目処でに全部放出されたことを示している。（１４日
間の期間にわたり、無視できるほどわずかな重量損失が
生じた。） 人工 １　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　１７．
０２　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　１４
．３３　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　１
３．８４　　　　　　　　７　　　　　　　　　　　　
１０．０５　　　　　　　１４　　　　　　　　　　　
　　０．０脂質膜体中への薬の添加方法は当技術におい
て公知である０例えば、薬を燐脂質小胞中でカプセル化
するための一工程を以下に記す： コレステロールまたは他のリポイド物質と混合されてい
てもよいレシチンもしくは他の燐脂質の如き脂質または
脂質類の混合物をジエチルエーテルの如き有機溶媒中に
溶解させ、そしてカプセル化しようとする物ＩＡ（この
場合にはＮ５ＡＩＤ）を含有している水相を該脂質溶液
に加え、そして混合物を超音波に呈しながら攪拌する（
超音波処理する）、好適には有機溶媒は超音波処理中に
熱もしくは減圧またはその両者の使用により除去される
が、ある場合には超音波処理後に溶媒を除去することも
できる。この工程は典型的には単一層の小胞を生じる。

薬品を含有している燐脂質小胞を生成するための他の方
法（この場合には多層状の小胞ｒＭＬＶＪ）は、脂質を
含有している有機溶媒溶液から溶媒を蒸発させて溶液を
含有している容器の壁土に膜を形成させそして次にカプ
セル化しようとするＮ５ＡＩＤを含有している水相中で
攪拌することにより乾燥脂質膜を製造する方法である。

（蒸発は噴霧乾燥によりもしくは真空蒸発によりまたは
他の一般的な方法により行なわれる）、遊離しているカ
プセル化されなかったＮ５ＡＩＤは例えば１２．００Ｏ
ｒｐｍにおける遠心によりＭＬＶから分離できる。

好適には、長期間の貯蔵安定性を確実にするためにＮ５
ＡＩＤを含有している小胞を製造後の凍結乾燥により脱
水する。小胞の水性懸濁液を使用の直前に殺菌性の燐酸
塩緩衝食塩水、殺菌水などの添加により再調合できる。

腹腔（または他の体腔）中でのＮ５ＡＩＤ含有小胞の滞
留時間を増すためには、比較的大きい寸法（すなわち１
ミクロン以上１例えば約１〜約ｌＯミクロン）の多層状
小胞の使用が好ましいようである。小胞の製造において
は、普通は化合物類の混合物状の天然レシチンの代わり
に、ホスファチジルコリン分子中の脂肪酸部分が単一の
脂肪酸から誘導されているような純粋なもしくは合成の
ホスファチジルコリンを使用することが好ましい、下記
の実施例１３はＮ５ＡＩＤを含有している多層状小胞の
製造を説明するものである。

下記の米国特許は種々の薬品を含有している燐脂質小胞
の種々の工程による製造法を記している： レンダ（Ｌｅｎｋ）他　　　　　番号４，５２２，８０
３バルデシユヴイーラー（Ｂａｌｄｅｓｃｈｗｉｅｌｅ
ｒ）他番号４，３１０，５０５ メゼイ（Ｍｅｚｅｉ）他　　　　番号４，４８５，０５
４ゲルゾンデ（Ｇｅｒｓｏｎｄｅ）他　番号４，４５２
．７４７ケリイ（Ｋｅｌｌｙ）　　　　　　番号４，３
５１３．１６７パパハジＪボウロス（Ｐａｐａｈａｄ　
ｊ　ｏｐｏｕ　Ｉｏｓ）他番号４，２４１，０４８ スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）他　　　　番号４，０１８，１
００サツチｚ　（Ｓａｃｈｅ）他　　　番号４，２３９
，７５４マクドナルド（ＮａｃＤｏｎａ　Ｉｄ）番号４
，５３２．０８！３ラー？　ｙ（Ｒａｈｍａｎ）他　　
　番号３，９９３，７５４また、１９８４年１１月２８
日に公告されたカラハン（Ｃａｌｌａｈａｎ）他のヨー
ロッパ特許出願番号０１２６５８０並びにグラボリアデ
ィス（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ）の「生物学および医薬
における細胞内脂肪粒子の担体能力」、ニューイングラ
ンド・ジャーナル拳オブ・メディスン（Ｎｅｗ　　Ｅｎ
ｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ）、２９５巻、７ｏ４−７１０頁および７６５−７７
０頁（１９７６年９月２３日および３０日）も参照のこ
と。

上記の文献類はここでは細胞内脂肪粒子（ｌｉｐｏｓｏ
ｍｅｓ）中へのＮ５ＡＩＤの添加のために使用できる一
般的な工程として参考に記しておくものである。

Ｎ５ＡＩＤに適用できる燐脂質類（微胞または細胞内脂
肪粒子）中に薬を含有させるための他の工程はシアース
（Ｓ　ｅ　ａ　ｒ　ｓ）の米国特許番号４．４２６，３
３０および米国特許番号４，１４５．４１０並びにシア
ース他の米国特許番号４゜２９８．５９４中に記されて
おり、それの開示事項はここでは参考に記しておく。

担体が燐脂質小胞である場合に普通そうであるように、
本発明で使用されるＮ５ＡＩＤ薬剤が担体の内部区画中
にカプセル化されるということは木質的ではない、ある
場合にはＮ５ＡＩＤが担体中に溶解されていてもまたは
多少均一に分布されていてもかまわない。

有効量の非ステロイド系抗炎症薬は臨界的な傷の治癒期
間（この期間は患者や遭遇する外科的外傷の型により変
わるが普通は手術後約２〜５日間であり、そしである場
合には７日までもしくはそれ以上である）にわたり外科
的外傷部位に投与される。下記の実施例は薬の有効量お
よび有効な結果を得るための薬の投与期間を説明するも
のである。

下記の試験では、非−ステロイド系抗炎症薬の外科的外
傷部位への局部的投与による癒着抑制効果を説明するた
めにウサギモデルを使用した。

Ｘ施±１ ニューシーラント産の雌の白ウサギ（１、８−２，０ｋ
ｇ）にアセレブロマジンおよびケタミン麻酔を使用して
中心線開復術を行なった０斑点状の出血が３Ｘ５ｃｍの
面積全体にわたり拡がるまで腹膜表面を小力で擦過する
ことにより３×５ｃｍの擦過傷を右側のｔｍｍ膜壁壁上
形成した。同じ技術を使用して形成した同じ合計面積（
１５ｃ＝２）を覆う第二の擦過傷は右側の腹膜側壁に沿
う最初の部位より１．５−２．Ｏｃｍはど下に形成した
。この第二の部位は未処置の対照用として使用した。　
Ｊｌ＄１膜擦過傷部位に隣接している大腸の漿膜表面も
同様に擦過した。

実施例１中に記されている如くして製造されたポリ（ラ
クチドーコーグリコリドー６５：３５）中に含まれてい
るイブプロフェンを１５ｉ量％ポリ（ビニルピロリドン
）ｒＰＶＰＪ水溶液（ＧＡＦ　ポビドン　Ｃ−１５）中
に懸濁させた０割合は１００ｇのＰＶＰ溶液当たり１５
ｇのマイクロカプセルであった。

レシチン含有マイクロカプセルを実験の半数において使
用した。約４０　ｍ　ｇのイブプロフェン（約４７０　
ｍ　ｇのマイクロカプセル）が傷の部位に適用されるよ
うな量で、懸濁液を傷の上に滴下した。対照用の一方は
イブプロフェンを含まないマイクロカプセルを含有して
いるＰＶＰ溶液であり、そして他の対照用はイブプロフ
ェンを含まないマイクロカプセルをレシチンと共に含有
しているｐｖｐ溶液であった。

擦過の日から７日後に、ウサギをベンドパルビタールの
過剰投与により死亡させた。癒着の程度を下記の如く評
価した： ｉ、ｆＭ着なし ２、膜状の癒着（分離可能） ３、中程度の癒着（分離不可能−試験面積の約３５％ま
で被覆） ４、かなりの癒着（分離不可能−試験面積の約３５％−
６０％を被覆） °　５．ひどい癒着（分離不可能−試験面積の約６０％
以上を被覆） 上記の評価基準は癒着形成の抑制に関する種々の方法の
効果を比較する際に使用できる。しかしながら、最終的
にはｒｌＪの評価だけが完全に許容できるものであると
みなすべきである。臨床的な合併症は中程度の癒着から
でも生じることがあるが、そのような合併症は中程度ま
たはかなりの癒着の場合よりもひどい癒着の場合の方が
生じヤすいと考えられる。

下表Ｈに結果を示す。

この結果はイブプロフェンを含有しているマイクロカプ
セルにより示されたいくらかの抗−癒着活性を示してい
る。

賦形薬対照部位が試験部位と同じウサギ中にある時には
腹腔中への流体の移動により医薬の一部がＮ５ＡＩＤ処
置部位から賦形薬対照部位へ運ばれることに注目すべき
である。従って、表■中のウサギ番号１−６の未処置の
（「未処置」とは活性薬剤なしを意味する）対照部位お
よび下記に報告されている同様な未熟ｌの対照部位は腹
腔内への流体の移動または循環により少量のＮ５ＡＩＤ
を摂取できた可能性がある。しかしながら、未処置の対
照部位のいずれかがそのような流体移動により活性薬剤
の一部を摂取したとしても、それは同じウサギ中の処置
部分において摂取されたものよりはるかに少ないであろ
う、従って、同じウサギ中での処置部位および対照部位
の間の結果の差はＮ５ＡＩＤの癒着抑制効果により生じ
るものであると確信して説明することができる。

実施例５ 投与反応試験およびおよび時間反応試験を実施するため
に、模型の浸透圧ポンプ（アルゼット・ミニ・ポンプ、
モデル２ＭＩ　Ｌまたはモデル２００２−これらのポン
プはヒグチ他の米国特許番号３．９９５．６３中に記さ
れている）を使用して抗−癒着剤を連続流状で調節され
た非常に低い流速で試験ウサギ中の手術外傷部位に７日
間までの期間にわたり投与した。従ってミニ会ポンプに
よ　　。

り薬剤がカテーテル投与方法と同様な方法で投与された
。

ニューシーラント産の雌の白ウサギ（１、８−２，０ｋ
ｇ）をアセレプロマジンおよびケタミン麻酔を使用して
中心線開復術を行なった０体壁腹膜（約１ｍｍの厚さ）
の３ＸＳｃｍ片を右側の腹膜側壁から鋭利に解剖した。

隣接している大腸の莱膜表面を斑点状の出血が拡がるま
で小力で擦過した０次に切除した体壁腹膜および隣接し
ている大賜漿膜の間のこの領域を癒着抑制に関する試験
薬剤の効果を評価するために使用した。同じ合計面積（
約１５ｃｍ２）を覆う第二の体壁腹膜の切除を右側の腹
膜側壁に沿う最初の部位より１．５−２．Ｏｃｍはど下
で行なった。隣接している大腸莱膜の擦過を処置部位用
に以上で記されている如くして形成した。この第二の領
域は癒着の形成時の手術工程の効果および賦形薬対照に
対する反応を測定するために使用された。

燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に溶解されているイブプ
ロフェンを含有しているアルゼット・ミニ・ポンプを、
ポンプの各端部から３−５ｍｍのところに置かれている
ビクリル（ボリグラクチン９１０）糸を用いて、試験ウ
サギの右背側の皮下空間中に縫い込んだ、ポンプから各
ウサギの腹腔中に導入されているポリエチレンカテーテ
ル端部を傷試験部位より２−３ｍｍ上に置いた。カテー
テルは傷の部位にかかっていない２本の３７０ビクリル
糸により確実に固定されていた。ＰＢＳ賦形薬だけを含
有している同様なポンプおよびカテーテル系を下方の（
賦形薬対照用）！着部位の中央部分に移植した。

これらの実験では２個の異なるミニ・ポンプを使用した
。第一のもの（２ｍｌポンプ）は毎時１０マイクロリツ
トルのポンプ速度を有しており、そして第二のもの（０
、２ｍ　ｌポンプ）は毎時０．５マイクロリツトルのポ
ンプ速度を有していた。各ポンプは燐酸塩緩衝食塩水（
断わらない限りｐＨ＝７．２）を大きい方のポンプでは
２ミリリツトルそして小さい方のポンプでは０．２ミリ
リツトル含有していた。対照用ポンプは燐酸塩緩衝食塩
水だけを含有しており、そして処置ポンプは２０ｍｇの
イブプロフェン（２ｍｌポンプ）または２ｍｇのイブプ
ロフェン（０，２ｍｌポンプ）を含有していた。

手術後７日目の結果を下表■に示す、評価方法は実施例
４中に記されているものと同じである。

２個のポンプのうちの小さい方では３匹のウサギのうち
の２匹においてわずかに正の反応を与えたが、大きい方
のポンプでは３匹のウサギのうちの２匹においてかなり
の正の反応を与えそして他のものでもわずかな正の反応
を与えた。

実施例に の実験モデルにおけるイブプロフェン（ＩＢＦ）に関す
る限界投与割合をより良く決めようとするために、２種
類の寸法のポンプを用いて、１個のポンプ当たりの異な
るＩＢＦｅ度を使用して同様な実験を行なった。下表■
は１個のポンプちたりのＩＢＦ３度およびこの一連の実
験における反応を示している。

この一連の実験は、このモデルではポンプが１ミリリツ
トル当たり１〜３ｍｇの間の濃度のＩＢＦを含有してい
る時に生じる意義ある抗−癒着効果が認められ始める限
界投与量を示している。ここでは２種類の寸法のポンプ
の間にｆｉ義ある差は観られなかった。

局部的に適用される薬の有効投与量は一般に担体中の薬
の濃度並びに薬が適用される１日当たりの回数により表
わされる０本発明では、有効投与量は例えば使用する特
定のＮ５ＡＩＤの性質、賦形薬の性質、処置しようとす
る組織の性質、外傷の型および投与の方法（すなわちカ
テーテルによる連続的投与または例えば放出調節性賦形
薬の如き賦形薬中での一回の適用）の如き要素に依存す
るであろう、従って、全ての場合に適用されるしっかり
した原則を明確に表示することはできず、それぞれの異
なるＮ５ＡＩＤ、個々の賦形薬系、および個々の投与方
法に関する限界投与量を正確に決めるためには、この実
施例６中に報告されている実験と同様な実験を実施しな
ければならないであろう、限界投与量を決めるために必
要な実験の実施は、当技術の専門家にとってはこの開示
を読んだ後に可能なことである。

衷凰鍔ｌ 意義ある抗−癒着効果を有するために抗−癒着剤を投与
すべき期間を決めるために、（上記の実施例５に記され
ている如き実験工程を使用して）下記の一連の実験を実
施した。

１０　ｍ　ｇ　／　ｍ　１（７）　Ｉ　Ｂ　Ｆを含有し
ている２ｍｌのポンプを使用し、そして処置溶液を手術
外傷部位に投与するカテーテルを手術後１．２．３．４
および５日目にはずした。ウサギを手術後７日目に死亡
させ、そして上記の如く評価した。結果を下表Ｖに示す
。

このモデルではイブプロフェンを使用する場合には、薬
が意義ある抗−ＭＭ効果を有するためには少なくとも３
日間にわたる２ｍｌミニ・ポンプを介するＰＨ５中のＮ
５ＡＩＤの投与が必要のようである。他のＮ５ＡＩＤお
よび／または他の投与方法を用いた場合並びに他の型の
手術外傷では、出熱最少期間が異なるであろうと予測さ
れる。いずれの場合にも、Ｎ５ＡＩＤを投与すべき最少
期間はこの実施例７中に記されている実験と同様な実験
により決めることができる。一般的な原則としては、は
とんどの場合最少１日が推奨され、そしである場合には
それより長い期間（例えば５−７日までもしくはそれ以
上）が必要となるかもしれない。

Ｎ５ＡＩＤ活性成分は手術外傷部位に局部的に投与され
る。そのような局部的投与は噴霧、軟膏塗布１部位上へ
の滴下、カテーテル投与などによりなされる。臨界的な
傷の治癒期間にわたって有効投与量が投与される限り、
選択される精密な投与方法は厳密なものではなく、それ
はこの実施例７中に記されている実験と同様な一連の実
験により決めることができる。Ｎ５ＡＩＤは手術の直後
に、すなわち傷のＩｆｔ癒が始まる前に、投与すべきで
ある。

実施例８ 上記の実施例５中に記されているのと同様な工程により
、スプロフェンをウサギ中の試験部位に投与させるため
に２ｍｌのアルゼット・ミニ・ポンプを使用した。スブ
ロフェンの濃度は２．５ｍｇ／ｍｌの燐酸塩緩衝食塩水
（ｐＨ＝７．４）であった、ウサギを手術後７目処に死
亡させ、そして上記の如く評価した。結果を下表■に示
す。

大工 災施倒ユ 小瓶に２．７８ｇのポリ（ラクチドーコーグリコリドー
６５：３５）、０．３０ｇのスプロフェン、および８ミ
リリツトルのジクロロメタンを加えた。生成した溶液を
３０℃に加熱されている１２０ミリリツトルの３％ポリ
（ビニルアルコール）水溶液に、５００ｒｐｍで機械的
に攪拌しながら、加えた。２時間後に、マイクロカプセ
ルを実施例１中に記されている如くして単離し、そして
洗浄および凍結乾燥後に、１．６１ｇのマイクロカプセ
ルが得られたーマイクロカプセルの寸法範囲は〉１０〜
２５０ミクロンであり、モしてＮＭＲによると７．０重
量％のスプロフェンを含有していることが見出された。

衷ム凱１遣 小瓶に１．２５ｇのポリ（Ｄ　、　Ｌ−乳酸）。

０．１２ｇの精製ゴマ油、０．１５２ｇのイブプロフェ
ンおよび３ミリリツトルのジクロロメタンを加えた。生
成した溶液を氷／水浴中で冷却されておりそして５００
ｒｐｍにおいて攪拌されている３０ミリリツトルの３％
ポリ（ビニルアルコール）水溶液に加えた。実施例１中
に記されている如く減圧を適用し、そして洗浄および凍
結乾燥後に、１．１２ｇのマイクロカプセルが得られた
。

マイクロカプセルの寸法範囲は１０〜７５ミクロンであ
り、そしてＮＭＲによると８．７重量％のイブプロフェ
ンを含有していることが見出された。

火施烈Ｊユ 上記の実施例５中に記されているのと同様な工程により
１種々の量のスプロフェンナトリウム（すなわちスプロ
フェンのナトリウム塩）をウサギモデルに投与するため
に２ｍｌのミニ争ポンプを使用した。燐酸塩緩衝食塩水
（ｐＨ＝６．９）中に含まれている薬剤の量は３．０ｍ
ｇ／ｍｌから０．０３ｍｇ／ｍｌに変化させた。ウサギ
を手術後７日日に死亡させ、そして上記の如く評価した
。結果を下表■に示す。

この一連の実験は、意義ある抗−癒着効果がＮ５ＡＩＤ
としてスプロフェンナトリウムを用いるこのモデルにお
いて観られ始める限界投与量は約０．１ｍｇ／ｍｌの濃
度の薬を含有しているポンプを使用した時に生じること
を示している。すなわち、！Ｉ！ｍ基準では、スプロフ
ェンはイブプロフェンよりわずかに活性が大きいよう゛
である。

ｇ惠轡ユヱ 上記の実施例５中に記されているのと同様な工程により
１種々の量のトルメチンを投与するために２ミリリツト
ルのミニ・ポンプを使用した。

（トルメチンのナトリウム二水塩を使用した。）燐酸塩
緩衝食塩水（ｐＨ＝７．４）中に含まれている薬の濃度
は３．０ｍｇ／ｍｌから０．０１ｍｇ／ｍｌに変化させ
た。処置ポンプは下表■に示されている濃度のトルメチ
ンを含有しており、そして対照用のポンプは賦形薬だけ
を含有していた。ウサギを手術後７日目に死亡させ、そ
してその結果を下表■に示す。

表■中に示されているデータかられかる如く、このウサ
ギモデル実験においてはトルメチンの方が重量基準でイ
ブプロフェンまたはスプロフェンより有効であるようで
ある。この実験からの結果により示されている如く、限
界投与量は薬の濃度は０．０１ｍｇ／ｍｌであったウサ
ギ番号２６−３０に投与された投与量より明らかに少な
い。

Ｘ施撚１１ 下記のものがＮ５ＡＩＤを含有している細胞内脂肪粒子
（ＭＬＶ）の典型的な調合物である：（この調合物中で
は、使用する全ての物質類および装置は殺菌性でありそ
して発熱物質を含んでいない、） ａ）脂質膜の製造 １．２１ｇのＬ−アルファージステアロイルホスファチ
ジルコリン（Ｄ　Ｓ　Ｐ　Ｃ）および０．２９ｇのコレ
ステロール（ＤＳＰ（Ｊコレステロールのモル比は２：
ｌである）を４５ｍ１のクロロホルム中に溶解させた。

生成した溶液を９ｆｆｌの５ｍ１部分に分割し、そして
各部分をｌｏＯｍｌのフラスコの中に入れた。溶媒を各
フラスコから回転真空蒸発機を使用して蒸発させた。フ
ラスコの除去前に蒸発機の空気取入れ口に０．２２ミク
ロンのミレックス・フィルターを取り付けることにより
殺菌性を保った。溶媒の蒸発後にフラスコの上に殺菌性
隔膜を置いた。各隔膜の表面を７０％アルコールで消毒
し、そして０．２２ミクロンフィルターに固定されてい
る１９ゲージ殺菌針を各隔膜中に通した０次に全てのフ
ラスコを大きな真空乾燥機中にいれ、そしてそこに−夜
保った。各フラスコは約１６７ｍｇの脂質を含有してい
た。

ｂ）ＮＳＡＩＤの ０．２０２ｇのイブプロフェンのナトリウム塩（Ｎａ−
ＩＢＦ）を４０　ｍ　１（７）発熱物質を含んでいない
殺菌水の中に溶解させた。溶液を次に０゜２２ミクロン
のミレックス・フィルター中に通した。

ｃ）Ｎａ−ＩＢＦ　　　有しているＭＬＶ（７）製３．
９ｍｌのＮａ−ＩＢＦ溶液を脂質膜を含有している各フ
ラスコの中に注入した。フラスコを６５℃の水浴中で窒
素下で４０−６０分間にわたり渦動攪拌した。（窒素流
を最初に０．２２ミクロンのフィルターを介して通した
。）　　各フラスコの内容物に発熱物質を含んでいない
殺菌性の燐＃塩緩衝食塩水を加え、そしてフラスコを１
５゜００Ｏｒｐｍにおいて６−１０分間にわたり遠心し
た。この洗浄工程を全部で５回繰り返してカプセル化さ
れていないＮ５ＡＩＤを除去した０次にフラスコの内容
物を一緒にし、そしてＰＢＳ（０，１５ＮａＣ１中の５
ｍＭ　　ＰＯａ）を加えて合計３２ｍ１とした。このよ
うにして製造された細胞内脂肪粒子懸濁液は、ＰＢＳ中
に懸濁されている約１ミクロンの寸法のＭＬＶからなっ
ていた。それは５．６箇月の期間にわたり貯蔵安定性で
あったが、長期間の貯蔵用には好適にはそれを脱水しそ
して使用前に発熱物質を含んでいない殺菌水と再混合す
る。

薬を含まない対照用を製造するために、水／Ｎａ−ＩＢ
Ｆ溶液の代わりに純水を使用して工程を繰り返した。

（ａ）遊離酸形のＩＢＦ、および（ｂ）トルメチンのナ
トリウム塩を使用して工程を繰り返した。同様な結果が
得られ、モしてＩＢＦまたはナトリウムトルメチンを含
有している細胞内脂肪粒子ＭＬＶが製造された。

ここに記されている如くして製造されたＩＢＦまたはト
ルメチンを含有しているＭＬＶは約１−１７２〜２ミク
ロン（光学的顕微鏡による）および約５〜８ミクロン（
クルターカウンターによる）の粒子寸法を有しているこ
とが見出された。

脂肪酸部分が他の脂肪酸類、例えばＣ１２−Ｃ２４脂肪
酸類、から誘導されているホスファチジルコリン類から
小脳を製造するためにも同様な工程が使用される＊　Ｃ
１４−ｃ２０飽和脂肪酸類が好適である。

実施例１４ この実験は術後のｉ着を克服するための細胞内脂肪粒子
／イブプロフェン組成物の効果を評価した。細胞内脂肪
粒子／イブプロフェン処置が行なわれたウサギ中の未処
置の対照部位が右側のｍｔ膜膜壁壁中の処置部位より１
．５−２．０ｃｍ下方である代わりに左側の２膜側壁上
であったこと以外は、使用した工程は実施例４中に記さ
れているものと同様であり、そして実施例５中に記され
ている傷付は工程を使用した。

この実施例で使用された細胞内脂肪粒子は、上記の実施
例１３中に記されているのと同様な方法で製造されたＤ
ＳＰＣ／コレステロールＭＬＶ（Ｌ−アルファージステ
アロイルホスファチジルコリン／コレステロール多層状
小胞）であった。

処置混合物は５ｍＭ燐酸塩緩衝食塩水中に懸濁されてい
る１２００ｍｇのＭＬＶおよび３５ｍｇの遊ｒａｍ形の
イブプロフェンを含有している３１ミリリツトルからな
っていた。賦形薬対照用はイブプロフェンを省略したこ
と以外は同じ組成を有していた。各ウサギは１０ｍ１の
懸濁液を摂取し、それは１匹のウサギ当たり３．５ｍｇ
のイブプロフェンの量であった。処置懸濁液および賦形
薬対照用懸濁液を実施例４中に記されている如く外傷部
位に滴下させた。３匹のウサギは右側壁部位上で細胞内
脂肪粒子／イブプロフェン処詮を受けさせたが他の部位
は処置せず、そして３匹のウサギは右側壁部位上で賦形
薬対照処霞（すなわちイブプロフェンなしの細胞内脂肪
粒子）を受けさせたが他の部位では処置しなかった。ウ
サギを手術後７日日に死亡させ、そして上記の如く評価
した。

結、果を下表■に示す。

人ｙ ｌ　　　　　　あり　　　　　　！　　　１２　　　　
　　あり　　　　　　１１ ３　　　　　　あり　　　　　　１４ ４　　　　　なし　　　　　２４ ５　　　　　なし　　　　　５５ ６　　　　　なし　　　　　１５ この実験を正確に同じ方法で繰り返し、その結果を表Ｘ
に示す。

表Ｘ １　　　　　　あり　　　　　　１１ ２　　　　　　あり　　　　　　１１ ３　　　　　　あり　　　　　　１４ ４　　　　　なし　　　　　５４ ５　　　　　なし　　　　　３４ ｅ　　　　　なし　　　　　１１零 零このウサギはわずかな出血を示した。

上記の表■およびＸ中に報告されている実験では、イブ
プロフェン／細胞内脂肪粒子組成物による処置を受けた
ウサギは薬剤の直接適用を受けなかった側でさえ事実上
癒着がなかった。これは、薬剤が腹膜内で腹膜流体の循
環の結果として移動できるということを示していると考
えられる。また、全体の観察によると１組織反応や肉芽
腫は処置部位で見出されなかった。

実施例１５ この一連の試験では、実施例１４の工程を下記の変更を
加えて繰り返した。

使用した細胞内脂肪粒子は実施例１３中に記されている
如くして製造されたＮａ−ＩＢＦを含有しているＤＳＰ
Ｃ／コレステロールＭＬＶであった。対照用のＭＬＶ類
（２個のバッチ−ＭＬＶ−１およびＭＬＶ−２）は薬を
含有していなかった。薬を含有している細胞内脂肪粒子
を対照用細胞内脂肪粒子と割合を変えて混合して、種々
の量のＮ５ＡＩＤを含有しているＭＬＶ類を得た。下表
ＸＩには、薬を含有している細胞内脂肪粒子および対照
用細胞内脂肪粒子の組成が示されている。

ズ　　　　　　ヤ 下表Ｘ　ＩＩには、−緒に混合されそして次に上記の実
施例１４中に記されている方法で試験ウサギに投与され
た薬を含有している細胞内脂肪粒子および対照用細胞内
脂肪粒子の割合並びに手術後７日間のウサギの評価の結
果が示されている。

及に旦 Ｎａ−ＩＢＦ／ＭＬＶ評価 ３　　　　　　１０　　　　　Ｑ　　　　　　　Ｉ　　
　　　　１７　　　　　　　３７　　　　　　　＋　　
　　　　４１２　　　　　　　０．３　　　９．？　　
　　　　１　　　　　３１３　　　　　　　０．３　　
９．７　　　　　１　　　　　３実施例１６ 上記の実施例１４中に記されているのと同様な工程によ
り、表面活性剤および遊離酸形のトルメチンを含有して
いる水性組成物類をウサギモデル中の処置部位に適用し
た。水性組成物類は種々の濃度の「ツイーン８０」、エ
トキシル化されたソルビタンモノオレエート、三回蒸留
水、およびｌまたは２ｍｇ／ｍｌの濃度のトルメチンか
らなっていた。溶液を０．２２ミクロンフィルター中に
通すことにより殺菌した。下表はトルメチンおよびツイ
ーン８０の濃度並びに手術後７目処の１！Ｍ着の評価を
示している。各場合とも、１０ｍ１の溶液を処置部位に
滴下した。

表Ｘｍ 評価 処置　　対照用 ウサギ番号　　　　　　部位　　部位 ３　　　　　　　　　　　１　　　　１（出血）５（対
照用）１　　　　３　　　３ １０（対照用）本　　　　　４３ 本対照用のウサギは処置を受けなかった。

表Ｘ■ 処置　　対照用 ウサギ番号　　　　　　星像−皿佼− ５（対照用）本　　　　　４４ １０（対照用）！　　　　　５　　５ 家処置なし 表Ｘｖ 処置　　対照用 ウサギ番号　　　　　　預冒文−部位−２！ｌ（出血） ６】４ 友ｘ１ 処置　　対照用 ウサギ番号　　　　　　皿佼−皿位− ９（１”　　（２））　　　　　４　　　３（１）遊離
酸形は純水中に全く不溶性であるためナトリウム塩を使
用した。

（２）水だけ；トルメチンなし。

水中に全く不溶性である遊離酸形のトルメチンを表面活
性剤によって溶液またはコロイド懸濁液中に保った。

本発明に従うＮ５ＡＩＤの有効投与量の問題に関して再
び述べると、全ての場合に適用可能なしっかりした数値
は表わすことはできないが、上記の実施例はある場合に
使用される薬の量を決める基準として参考にできる。ア
ルゼット浸透圧ミニ・ポンプを介して連続的に投与され
る燐酸塩緩衝食塩水中では、下記の投与量が有効である
と見出された： イブプロフェン、３ｍｇ／ｍｌ、０．５マイクロリット
ル／時（実施例６から）； スプロｙｘン、０．１ｍｇ／ｍ１．１０？イクロリット
ル／時（実施例１１から）；およびトルメチン、０．０
１ｍｇ／ｍ１．１０−フィクロリットル／時（実施例１
２から）。

ｍｇ／ｋｇ／日およびｍｇ／口／ｃｍ’の外傷組織を用
いて表わすと、これらの数値は下記のものとなる： イブプロフェン １ａＸｌｏｌ　ｒｒｒ：／ｋｔｒ／日 ２．４ＸｌＯ−’ｍｇ／日／　ｃ　ｍ　’スプロフェン １２Ｘ　１０−３ｍｇ／ｋｇ／日 １．６Ｘ１０−３ｍｇ／日／ｃｍ’ トルメチン １．２Ｘｌ　Ｏ−３ｒｎｇ／ｋｇ／口 ０．１６Ｘ１０−３ｍｇ／日／ｃｍ’ これらの計算は（示されているイブプロフェン数値を使
用して）下記の如く行なわれた：　３ｍｇ／ｍｌを含有
している０、５マイクロリットル／時の溶液は０．５Ｘ
１０−６リツトル／時×（３ｍｇ／１０−リットル）に
等しい、これは０．５Ｘ３Ｘ１０−６／１Ｏ−３＝１．
５Ｘ１０−３ｍｇＺ時となる。これは３６８ｒＯ−３ｍ
ｇ／日または１８Ｘ１０−３ｍｒ：／ｋＣｇ１日に等し
い（各ウサギの体重は約２ｋｇであった）。

外傷組織の面積は約１５ｃｍ２であるため、ｍｇ／日／
ｃｍ２を用いて表わされる投与量は３６／１５Ｘ１０″
″３ｍｇ／日／ｃｍ’または２．４ＸｌＯ−’ｍｇ／日
／　ｃ　ｍ　’であった・全身的に投与されるイブプロ
フェンに関して推奨される２、５ｍｇ／ｋｇ／日の最少
投与量（上記で引用されているシンガーの特許から）と
比較して、局部的に投与されるイブプロフェンに関する
有効投与量は２−３倍程度それより低い、明らかに、こ
の大幅に減少した投与量は望ましくない副作用の機会を
相当減少させるものである。

担体として表面活性剤を含有しているＭＬＶまたは水性
組成物を使用する際の最少有効投与量ははっきりとは得
られていない、しかしながら、実施例１５のウサギ番号
１２−１３からＭＬＶ担体中の約０．３ｍｇのイブプロ
フェンの合計投与量が有効であることがわかる。この数
値は下記の如くして計算された。

０．９８ｍｇ／ｍ１Ｘ０．３ｍ１１０．７ｍｌは０　、
０２７８　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌに等しい。１０ｍｌ＋７
）この調合物を投与すると１合計投与量は０．３ｍｇま
たは０．１５ｍｇ／ｋｇすなわち０．０２ｍｇ　／　ｃ
　ｍ　２である。それより低い濃度でもこのモデルでは
有効なようである。

ツイーン８０溶液中では、トルメチンの最少適用量は１
０ｍｇであった（表Ｘ■中に示されているデータから）
、この方法ではそれより少ない投与量でも有効なようで
ある。ここに示されているデータを適切に外挿すると、
単独投与において適用されるＮ５ＡＩＤ調合物に関する
最少有効濃度は１ｍｌの全賦形薬当たり約０．０２５ｍ
ｇ〜５ｍｇのＮ５ＡＩＤの間となるであろう、（「全賦
形薬」とは例えばＭＬＶまたはライ−７８０の如き有機
賦形薬および例えば水またはＰＢＳの如き希釈剤を意味
する。） 同様に、カテーテルによるように連続的に投与されるＮ
５ＡＩＤ調合物に関しては全賦形薬中のＮ５ＡＩＤの最
少有効濃度は一般に約０．０１〜約１０ｍｇ／ｍｌの範
囲内であろう。

実施例１７ この一連の実験では、癒着の拡大に関するモデルとして
ニューシーラント産の雌の白ウサギの子宮角を使用した
。この型の手術工程において誘発される外傷は一般的な
手術に付随するものよりひどいＭＥを形成する傾向が大
きいと信じられており、従ってこれは手術後の癒着形成
の抑制における薬品の効果を評価するための非常に厳し
い試験である。

ウサギをアセレプロマジンおよびケタミンを使用して麻
酔をかけ、そして次に下部中央開腹切開をした０次に、
２個の子宮角の莱膜表面をガーゼの手術用スポンジで握
りそしてそれらを斑点状の出血が拡がるまで子宮から引
っ張ることにより擦過した。

上記の如く子宮角に外傷をつけた直後に、トルメチンの
ナトリウム塩を含有している種々の量のＭＬＶ細胞内脂
肪粒子（上記の実施例１３中に記されているのと同様な
工程により製造された）を外傷部位の上に滴下し、そし
て次にウサギの腹を閉じた０手術後７日目にウサギを死
亡させ、そして癒着の拡大を評価し、その結果を以下で
論議する。

細胞内脂肪粒子をＰＢＳ中に、１ｍｌの懸濁液当たり４
０ｍｇの細胞内脂肪粒子および１ｍｌの懸濁液当たり１
．４６ｍｇのトルメチンの濃度で懸濁させた。

評価の結果は下記の如くであり、示されている量は手術
外傷部位上に滴下された細胞内脂肪粒子懸濁液の量であ
る。

１０ｍ１−はんの少しの癒着 ３ｍ１−はんの少しの癒着だが、１０ｍ１の投与量を用
いるものよりわずかに多い。

ｙ！！若は膜状であった。

１ｍ１−中程度の癒着 対照用（薬品なし）− ひどい癒着；子宮および大腸の間並び に子宮および腹側の腹膜壁の間に拡が っている癒着を破らずにウサギを開腹 することは実質的に不可能である。

上記の試験は細胞内脂肪粒子／トルメチン組成物を用い
て５．６回繰り返されたが、木質的に同じ結果が得られ
た。

２個の子宮角モデル試験においてトルメチン／細胞内脂
肪粒子の代わりに１５ミリリツトルの水性ツイーン８０
中に含有されている遊離酸形のトルメチン（５重量％の
ツイーン８０、ｌ　ｍ　ｇ　／　ｍｌのトルメチン）を
使用した時にも１手術後の癒着形成は実質的に防止され
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、外科的外傷部位に、活性成分として非−ステロイド
   系抗炎症薬を含有している有効量の殺菌性組成物を、術
   後の癒着形成を抑制するのに充分な期間にわたって局部
   的に投与することからなる、哺乳動物類における術後の
   癒着形成を抑制する方法。 ２、活性成分がイブプロフェンまたはそれの製薬学的に
   許容可能な塩もしくはエステルである、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３、活性成分がスプロフェンまたはそれの製薬学的に許
   容可能な塩もしくはエステルである、特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ４、活性成分がトルメチンまたはそれの製薬学的に許容
   可能な塩もしくはエステルである、特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ５、有効量の活性成分を前記の時間にわたり放出するよ
   うに調節された放出用担体中に活性成分が含まれている
   、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、該担体が燐脂質である、特許請求の範囲第５項記載
   の方法。 ７、該燐脂質が燐脂質小胞である、特許請求の範囲第６
   項記載の方法。 ８、該燐脂質小胞が多層状小胞である、特許請求の範囲
   第７項記載の方法。 ９、小胞が約１〜約１０ミクロンの寸法を有する、特許
   請求の範囲第８項記載の方法。 １０、脂肪酸部分が単一の脂肪酸から誘導されているホ
   スファチジルコリンから小胞が構成されている、特許請
   求の範囲第８項記載の方法。 １１、小胞がホスファチジルコリンおよびコレステロー
   ルの混合物から構成されている、特許請求の範囲第８項
   記載の方法。 １２、該担体が被吸収性重合体である、特許請求の範囲
   第５項記載の方法。 １３、該被吸収性重合体が乳酸、グリコール酸、それら
   の環式二量体エステル類またはｐ−ジオキサノンのホモ
   重合体もしくは共重合体である、特許請求の範囲第１２
   項記載の方法。 １４、該重合体がマイクロカプセル形である、特許請求
   の範囲第１３項記載の方法。 １５、該期間が約１〜７日間である、特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 １６、該マイクロカプセルが外科的外傷部位に対するマ
   イクロカプセルの接着能力を強化するのに充分な量のレ
   シチンを含有している、特許請求の範囲第１４項記載の
   方法。 １７、活性成分が表面活性剤含有水性組成物中に含まれ
   ている、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １８、水性組成物がエトキシル化されたソルビタンモノ
   オレエートの水溶液からなる、特許請求の範囲第１７項
   記載の方法。 １９、該組成物を単一投与量で投与し、そして該組成物
   中の活性成分の濃度が１ｍｌ当たり少なくとも約０．０
   ２５〜５ｍｇである、特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ２０、該組成物を該期間にわたり連続的に投与し、そし
   て該組成物中の活性成分の濃度が１ｍｌ当たり少なくと
   も約０．０１〜１０ｍｇである、特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ２１、表面活性剤および非−ステロイド系抗炎症薬を含
   有している、殺菌性の水性組成物。 ２２、薬がイブプロフェン、スプロフェン、トルメチン
   、またはそれらの製薬学的に許容可能な塩もしくはエス
   テルである、特許請求の範囲第２１項記載の殺菌性組成
   物。 ２３、非−ステロイド系抗炎症薬を含有している燐脂質
   小胞からなる殺菌性組成物。 ２４、薬がイブプロフェン、トルメチン、スプロフェン
   、またはそれらの製薬学的に許容可能な塩もしくはエス
   テルである、特許請求の範囲第２３項記載の殺菌性組成
   物。 ２５、非−ステロイド系抗炎症薬を含有している被吸収
   性重合体マイクロカプセルからなる、殺菌性組成物。 ２６、重合体がラクチド、グリコリドまたはｐ−ジオキ
   サノンのホモ重合体もしくは共重合体である、特許請求
   の範囲第２５項記載の組成物。 ２７、薬がイブプロフェン、スプロフェン、トルメチン
   、またはそれらの製薬学的に許容可能な塩もしくはエス
   テルである、特許請求の範囲第２６項記載の組成物。