JPS62142189A

JPS62142189A - 有機ゲルマニウム化合物

Info

Publication number: JPS62142189A
Application number: JP61296117A
Authority: JP
Inventors: Norihiro Kakimoto; 柿本　紀博; Takashi Katayama; 片山　敬; Tadahiko Hasato; 羽里　忠彦
Original assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Current assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Priority date: 1986-12-12
Filing date: 1986-12-12
Publication date: 1987-06-25
Also published as: JPH0348200B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は有機ゲルマニウム化合物に関するものである。

炭素の同族体として知られるゲルマニウム（Ｇｅ）は、
シリコン（Ｓｉ）と同様、半導体効果を示すという特殊
性から、長年に亙ってその側面からの研究対象になって
いる元素であるが、近年になってその有機化合物に関す
る研究やその結果の発表か活発に行なわれるようになる
に従い、各方面から注目されるようになった。

例えば、ゲルマニウムのプロピオン酸誘導体であり、し
かもゲルマニウム原子と酸素原子とが交互に結合した１
２員環な単位構造とするシート状化合物のカルボキシエ
チルゲルマニウムセスキオキサイド（ＧｅＣＨ２ＣＨ＊
Ｃ００Ｈ）　２０３が極めて強力な血圧降下作用、抗腫
瘍作用等の優れた生理活性を示す反面、全く毒性や副作
用を示さない化合物であるということは、各種の研究会
や文献発表等により周知の事実となりつつある。

又、例えば癌性疼痛等の痛みを訴えている患者に前記有
機ゲルマニウム化合物を投与すると、癌の成長が抑制さ
れると共に鎮痛に必要なモルヒネ等麻薬様物質の投与量
を減することができるとの報告があるが、これに対して
は次のような仮説がある。

即ち、モルヒネ等の薬理作用はその投与によりオピオイ
ドと総称されるベグタイド類か生体内に遊離し、該オピ
オイドが前記モルヒネ等とレセプターを共用することに
より体内の自動鎮痛を司どっていることによるものであ
り、前記有機ゲルマニウムの投与によりモルヒネ等の投
与量を減することができるのは、当該有機ゲルマニウム
化合物が生体内にあって前記オピオイドを分解して失活
させるオピオイド分解酵素の作用を阻害し、オピオイド
の生体内での有効利用を図るからというのである。

而して、前記有機ゲルマニウム化合物が示す生理活性の
メカニズムは明確に解明されておらず、ただ抗腫瘍性に
ついては一部の研究者により、その構成中のゲルマニウ
ム−酸素結合に由来するとの説が提唱されているので、
その酸素原子を他の近縁原子と置換した有機ゲルマニウ
ム化合物を合成することができれば、前記有機ゲルマニ
ウム化合物等の公知のものとは別の面での有用性が期待
される。

本発明は上述した事情を背景とした研究の結果完成され
たもので、その構成は、一般式（式中、Ｒ１はメチル基
又はフェニル基を、Ｒ２、Ｒ３は水素原子又はメチル基
を、又、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す）で表
わされることを特徴とするものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

まず、本発明有機ゲルマニウム化合物の構造について説
明すると、これはゲルマニウム原子にプロピオン酸（Ｚ
＝ＯＨの場合）又はそのアミド（Ｚ＝　Ｎｌ２の場合）
が結合し、該プロピオン酸骨格上でゲルマニウム原子の
α位には置換基Ｒ１及びＲ２１同じくβ位には置換基Ｒ
３が結合したゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし、そ
の基本骨格のゲルマニウム原子と、硫黄原子とが２：３
の割合で結合した、エチルゲルマニウムセスキスルフィ
ドである。

而して、前記置換基Ｒユはメチル基又はフェニル基を示
し、置換基Ｒ２及びＲ３は水素原子又は前記Ｒ□と同じ
くメチル基をそれぞれ示しており、従って、本発明有機
ゲルマニウム化合物を例示すれば次のようなものがある
（以下それぞれを化合物（１）のように表わす）。

ＣＲ３ＣＨ。

ＣＲ３ＣＲ３（Ｇｅ　　−ＣＨ−ＣＨＣ０ＮＨ２）２　　Ｓ３　　　
（５）　Ｒ３Ｒ３尚、上記構造の本発明有機ゲルマニウム化合物は前述の
とおり、ゲルミルプロピオン酸と硫黄原子とが２＝３の
割合で結合したものであるから、その割合を用いて上記
のように表わしたが、本発明有機ゲルマニウム化合物は
、又はのように表わすこともできる。

このような構造の本発明有機ゲルマニウム化合物は種々
の方法で製造することができる。

即ち、一般式（Ｉ）に於てＺ−ＯＨのもの（工′）は、
下記反応式（１）に示すとおり、対応するトリクロルゲ
ルマニウム化合物（ＩＩ）にピリジン等の塩基の存在下
、有機溶媒中で乾燥硫化水素Ｈ２Ｓガスを作用させれば
良く、反応式（１）又、一般式（Ｉ）に於てＺ　＝　Ｎ’Ｈ２のもの（Ｉ”
）は、下記反応式（２）に示すとおり、前記と同じトリ
クロルゲルマニウム化合物（ＩＩ）を一旦対応する酸ク
ロライド（ｍ）に変換後アンモニア（ＭＨＩ）を作用さ
せてアミド体（ＩＶ）とし、これに、前記と同様塩基の
存在下で有機溶媒中、乾燥塩化水素ガスを作用させれば
良いのである。

反応式（２）％式％）尚、上記反応式（１）　、　　（２）に於ては、硫化水
素を作用させた段階でトリメルカプト体が生成するが、このトリメルカプト体は単離しても単離
しなくても良く、単離した場合には分子間で脱硫化水素
反応が起って一般式（Ｉ）の構造になり易い。

又、上記反応に用いるトリクロルゲルマニウム化合物（
ＩＩ）は、例えば特公昭４６−２９６４号に開示されて
いる方法に準じ、のようにして製造しても良いが、直接にアクリル酸誘導
体と反応させて ■ のようにし・て得ることもてきる。

このようにして製造した本発明有機ケルマニウム化合物
は、例示した（１）〜（６）を含め、全般的に２００°
Ｃ以上の融点（又は分解点）を有する無色透明の結晶で
あり、元素分析の実験値はそれぞれの分子式より算出さ
れる計算値と誤差範囲内で合致し、又、赤外碌吸収（Ｉ
Ｒ）スペクトルや核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）スペクトル
は、いずれもそれら化合物が前記一般式（Ｉ）で表わさ
れるものであることをよく支持している。

又、前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ドが水にわずかに溶は有機溶媒には全く溶けないのに対
し、本発明有機ゲルマニウム化合物は水にもわずかに溶
け、例えばアセトン、アルコール等水と混和する有機溶
媒に溶解する、即ち脂溶性がある点に特徴がある。

而して、上記本発明有機ゲルマニウム化合物は公知化合
物であるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ドのゲルマニウム−酸素結合に類似するゲルマニウム−
硫黄結合を有しているので、これを生体に投与すれば、
それ同様に抗腫瘍性等を発揮する可能性は大であるが、
これら有機ゲルマニウム化合物の有用性は、前述したオ
ピオイド分解酵素のオピオイド分解作用を強力に阻害す
る点見出されたのである。

即ち、すでに述べたように、生体内のヘプタイド類であ
るオピオイドと総称される物質は、生体の自動鎮痛を司
どる極めて重要な化合物であって、これには１９７５年
に英国のＨｕｇｈｅｓらが豚や牛の脳から単離し構造を
決定したエンケファリンＨＪ−Ｔｙｒ−Ｇ　１ｙ−Ｇ　
ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨをはじめとして数種のもの
があり、一方このエンケファリン等のオピオイドを分解
する酵素としては種々の生体組織から単離精製されるジ
ベプチジルアミノベプチデースやアミノベプチデース等
多数種のものが発見されているが、上記有機ゲルマニウ
ム化合物の存在下に前記オピオイド又はそのモデル化合
物に対して前記酵素を作用させたところ、上記有機ゲル
マニウム化合物が当該酵素の作用を強く阻害することが
判明したのである。

上記作用は極めて強力で、例えば化合物（１）はオピオ
イドの一種である前記エンケファリンに対する牛縦走筋
由来のアミノベプチデースの分解作用を９７．０％も抑
制するものであり、従って、これら有機ゲルマニウム化
合物を主剤とし、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等適
宜の固型剤や注射剤等の水剤等に調製すれば、前記オピ
オイド分解酵素の作用が強く阻害し、オピオイドの有効
利用率が向上させてモルヒネ等の麻薬様物質の投与によ
る薬効を顕著化すると共に同一の薬効を得るために使用
する麻薬様物質の量を減じ、連用による習慣性や耽溺性
といった副作用を軽減するオピオイド分解酵素阻害剤と
して有用することができるのである。

尚、オピオイド分解酵素の一種であるジベプチジルカル
ボキシベプチデースは、極めて強い昇圧作用を示す酵素
アンジオテンシンＩＩの前駆体であるアンジオテンシン
エに作用するアンジオテンシン変換酵素でもあるので、
この作用を阻害するということは、同時にレニン−アン
ジオテンシン−アルドステロン系に働いて、この方面か
らも生体、特に血圧維持機構に好ましい影響を与えるこ
とも期待できる。

次に本発明の実施例について述べる。

実施例１　化合物（工′）の製造まず（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸２０．０２　ｇ
（０，２モル）を乾燥エチルエーテル１００ｎｌに溶解
し、水冷下トリクロルゲルマン３６．０ｇ　（０，２モ
ル）を加えて２時間かくはん後、析出する結晶をｎ−ヘ
キサンより再結晶して２−メチル−３−（トリクロルゲ
ルミル）ブタン酸（無色板状結晶、収量４２．８６　ｇ
、置数率７６．５％）を製造する。

次いで、上記のようにして製造した２−メチル−３−（
）リクロルゲルミル）ブタン酸５．６ｇ（０，０２モル
）を無水ベンゼン１００＋ｎＪｌに溶解し、無水ピリジ
ン５．２　ｇ　（０，０６６モル）を加えてかくはん後
、乾燥硫化水素ガスを６０分間通じた。析出する化合物
を分離し、これを含水アセトンから再結晶するか或いは
５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０（商品名）等の分子ふる
いでメタノールを展開溶媒として用いて単離精製するこ
とにより、化合物（１）を３．２ｇ得た。収率は７２．
１％であった。

化合物（１）融　　点　　２３５８Ｃ（ＤＴＡスペクトルからの計算
値、以下同じ）元素分析　　Ｇｅ　　　　ＣＨ−３計算値　　３２．７３　２７．０７　４．０９　２１．
６８実験値　　３２．５０　２７．１３　４．０２　２
１．９２ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ−１）　　３４００．２９
６０．１７０５．　１４４５，１２２５゜８２０．　６
８０．　６００．　４２５ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　
１．３３（３Ｈ，ｄ、　Ｇｅ−ＣＨ−Ｃｊｈ）、１．４
０（３Ｈ，ｄ、　Ｇｏ−ＣＨ−Ｃ！ｌ！３）、２．１８
（ＬＨ，ｂｒ、ｑ、　Ｇｅ−ＣＨ）、２．８２（ＩＨ，
ｑ、　Ｇｏ−Ｃ！り、他の化合物も上記方法に準じて製
造することができ、得られた化合物（工′）の物性は表
（１）に示したとおりであった。

実施例２　本発明化合物（Ｉ　”　）の製造まず、２−
メチル−３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸２８．０
ｇ　（０，１モル）を１００ｍ文のチオニルクロライド
と扱った後、減圧蒸留に付し、２−メチル−３−（トリ
クロルゲルミル）ブタン酸クロライドを沸点９９−１０
０°Ｃ／　６　ｍｍＨｇの淡黄色留分として得る（収量
２７．０ｇ、収率９０．４％）。

次いで、この酸クロライド５．８　ｇ（０，０２モル）
を無水ベンゼン５０ｍ１に溶解し、水冷下乾燥アンモニ
アを１時間導入し、更に乾燥塩化水素ガスを１時間導入
した後、酢酸メチルエステル１００ｍ文を加え、かくは
んして濾過し、濾液を留去後残渣をアセトン−ベンゼン
混合液（１：２）より再結晶して、２−メチル−３−（
トリクロルゲルミル）ブタン酸アミドとする（収量４．
１ｇ、収率７６．０％）。

更に、上記のようにして製造した２−メチル−３−（ト
リクロルゲルミル）ブタン酸アミド１０．８ｇ　（０，
０４モル）を無水ベンゼン２００ｎｌに溶解し、無水ピ
リジン９．５　ｇ　（０，１２モル）を加えてかくはん
後、乾燥硫化水素ガスを６０分間通じた。

析出する化合物を分離し、これを含水アセトンから再結
晶するか或いは５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０（商品名
）等の分子ふるいでメタノールを展開溶媒として用いて
単離精製することにより、化合物（５）を７．８ｇ得た
。収率は８８．３％であった。

化合物（５）融　　　点　　　２０５°Ｃ（分解）元素分析　Ｇｅ　　　　ＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　３２
．８７　２７．２０　４．５６　６．３４　　２１．８
７実験値　３２．５９　２７．３７　４．４３　６．２
５　　２１．５６ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”’）　　３４０
０．３２００．２９６０．１６６５．１４６０゜１４０
０、７８０．５７０．４２０゜ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、δ）　１．１８（３Ｈ，ｄ、　Ｇ
Ｏ−ＣＨ−Ｃ！！３）、　　・１．２７（３Ｈ，ｄ、　
Ｇｅ−０Ｈ−Ｃ！！３）、１．９０〜２．２０（１）１
．　ｍ、　Ｇｅ−ＣＨ）、２．４０〜２．７０（ＬＨ，
ｍ、　Ｇｏ−Ｃ！り、他の化合物も上記方法に準じて製
造することができ、得られた化合物（Ｉ　”　）の物性
は表（２）に示したとおりであった。

実験例　　本発明化合物の薬理作用前述のとおり、本発明化合物はオピオイド分解酵素の作
用を強く阻害するのであるが、疾病の治療に麻薬用物質
を使用している例は比較的少なく、しかもその症状は重
篤である場合が多いため、通常の薬剤と同程度に効果を
確認するには様々な問題があり、一方、そのような麻薬
様物質の投与により生体内にｙｉ離するオピオイド及び
該オピオイドを分解する酵素が判明しているので、本発
明化合物の効果は、これをオピオイドに分解酵素をｉｎ
　Ｖｉｔｒｏで作用させた場合の阻害率をもって判定す
るものとした。

即ち、本発明化合物を例えばエンケファリン等のオピオ
イド若しくはそのモデル化合物に加え、一定時間インキ
ュベートした後にオピオイド分解酵素に対する本発明化
合物の阻害率を、種々のオピオイドについて行ったとこ
ろ、表（３）に示すとおり全般的に高い阻害作用を示し
たのである。

更に、本発明化合物の阻害効果を確認するため、５０％
阻止率（ＩＣ５０）を測定したところ、表（４）に示す
とおりの結果が得られ、本発明化合物の効果がより明瞭
となった。

表　　（４）特に化合物（３）を主剤とする阻害剤の、牛縦走筋由来
のアミノベプチデースのエンケファリンに対する作用の
阻害はＩＣ５０＝　１９　ＪＬｇ　／　ｍｌと極めて高
く、これは同側が当該酵素に関する試薬として使用する
ことも可能とするものである。

尚、上記実施例に於ける牛縦走筋からの各種オピオイド
分解酵素の調整はＧｏｒｅｕｓｔｅｉｎ　ａｎｄＳｎｙ
ｄｅｒ　Ｓ、Ｈ，らの方法（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、２５．
２０６５［１９７９］）の方法に準じて部分精製し、又
、本発明剤のオピオイド分解酵素に対する阻害効果の測
定は、例えばジベプチジルアミノベプチデースはＴ、Ｈ
ａｚａｔｏ　、　Ｍ、Ｓｈｉｍａｍｕｒａ　、　Ｔ、Ｋ
ａｔａｙａｍａ　ａｎｄ　Ｔ。

Ｙａｍａｍｏｔｏらの方法（Ｂ、Ｂ、Ｒ，Ｃ，ｖｏｌ　
１０５４７０〜４７５［１９８２］）　、又、アミノベ
ブチデースについてはＭ、Ｓｈｉｍａｍｕｒａ　、Ｔ、
Ｈａｚａｔｏ　ａｎｄ　　Ｔ、Ｋａｔａｙａｍａらの方
法（Ｂ、Ｂ、Ａ’、ｖｏｌ　７５６２２３〜２２９　［
１９８３］）又はこれらに準する方法により行なった。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１はメチル基又はフェニル基を、Ｒ＿２、
Ｒ＿３は水素原子又はメチル基を、又、Ｚは水酸基又は
アミノ基をそれぞれ示す）で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合物
。