JPS6213334B2

JPS6213334B2 -

Info

Publication number: JPS6213334B2
Application number: JP53062584A
Authority: JP
Inventors: Mitsuaki Mukoyama; Toshio Sato; Kenzo Sogo; Keisuke Suzuki
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1978-05-25
Filing date: 1978-05-25
Publication date: 1987-03-25
Also published as: JPS54154759A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性なアルコールの製造方法に関
するものである。詳しくは、アルデヒドの不整ア
ルキル化による光学活性なアルコールの製造法に
関するものである。従来、カルボニル化合物を不整アルキル化して
光学活性なアルコールを製造する試みは数多く行
われているが、一般にたいへん低い光学純度しか
得られていない。そこで、この様な点に鑑み、本発明者等は新ら
たな光学活性なアルコールの製造法を開発すべく
鋭意研究した結果、或るリガンドの存在下にアル
デヒドをジアルキルマグネシウムと反応させれば
よいことを見出し、本発明に到達した。すなわち、本発明の要旨は光学活性な２−ヒド
ロキシメチル−１−〔（１−メチルピロリジン−２
−イル）メチル〕−ピロリジンのアルカリ金属塩
の存在下、下記一般式（） R′CHO （）（式中R′はアルキル基又はアリール基を表わ
す。）で示されるアルデヒドとジアルキルマグネ
シウムを反応させることを特徴とする光学活性な
アルコールの製造方法に存する。以下に本発明を詳細に説明する。本発明方法に於いては、光学活性な２−ヒドロ
キシメチル−１−〔（１−メチルピロリジン−２−
イル）メチル〕−ピロリジンのアルカリ金属塩を
不整アルキル化の際のリガンドとして用いる。このようなアルカリ金属塩としては、例えばリ
チウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などが
挙げられるが、通常はリチウム塩が用いられ、光
学活性な２−ヒドロキシメチル−１−〔（１−メチ
ルピロリジン−２−イル）メチル〕−ピロリジン
をアルキルリチウム等と反応させて塩とする方法
により製造できる。光学活性な２−ヒドロキシメチル−１−〔（１−
メチルピロリジン−２−イル）メチル〕−ピロリ
ジンは、参考例に示したように例えば次の様な方
法によつて製造することができる。すなわち、イミノ基を保護したプロリンとカル
ボキシル基を保護したプロリンを脱水剤の存在下
に反応させてペプチド結合を形成させ、次いで必
要に応じて保護基を除去した後に、必要に応じて
Ｎ−メチル化を行い、還元すればよい。本発明方法によつて不整アルキル化されるアル
デヒドとしては例えばアセトアルデヒド、プロピ
オンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソブ
チルアルデヒド、ｎ−アミルアルデヒド等の脂肪
族アルデヒド、ベンズアルデヒド、トルアルデヒ
ド等の芳香族アルデヒド、その他の炭化水素アル
デヒド、ニコチンアルデヒド、フルフリルアルデ
ヒド等の複素環アルデヒドや、これらのアルデヒ
ドにジアルキルマグネシウムと反応しない、例え
ばアルコキシ、ジアルキルアミノ等の置換基を有
するアルデヒドを挙げることができる。これらのアルデヒドのなかでは、通常一般式
（） R′CHO （）（式中、R′はアルキル基またはアリール基を
表わす。）で示される脂肪族アルデヒドまたは芳香族アルデ
ヒドが用いられる。また、本発明方法のもう１つの原料であるジア
ルキルマグネシウムとしては、一般式（）Ｒ^２ _２Mg （）（式中、R²はアルキル基を表わす。）で示されるものが用いられる。これらのジアルキルマグネシウムとしては、例
えばジメチルマグネシウム、ジエチルマグネシウ
ム、ジ−ｎ−プロピルマグネシウム、ジイソプロ
ピルマグネシウム、ジ−ｎ−ブチルマグネシウ
ム、ジイソブチルマグネシウム、ジ−sec−ブチ
ルマグネシウム、ジヘキシルマグネシウム等が挙
げられる。アルデヒドとジアルキルマグネシウムを反応さ
せる際には、通常、反応に不活性な溶媒を存在さ
せる。このような不活性溶媒としては、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン等
の炭化水素、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロピラン、ジメチルエーテル、メチルエチル
エーテル、ジメトキシエタン等のエーテル等が挙
げられる。好ましくはトルエンが用いられる。勿
論、これらの不活性溶媒は二種以上併用してもよ
い。これらの不活性溶媒の量はアルデヒド1gに対
し通常10〜1000ml、好ましくは50〜500ml程度で
ある。アルデヒドとジアルキルマグネシウムを反応さ
せる際、アルデヒドに対しジアルキルマグネシウ
ムは等モル以上必要であり、通常は1.2〜20モル
倍程度用いる。特に２〜10モル倍程度用いるのが
好ましい。２−ヒドロキシメチル−１−〔（１−メチルピロ
リジン−２−イル）メチル〕−ピロリジンの量
は、アルデヒドに対し、通常、１〜20モル倍、好
ましくは２〜10モル倍程度用いる。反応の際は、２−ヒドロキシメチル−１−〔（１
−メチルピロリジン−２−イル）メチル〕−ピロ
リジンのアルカリ金属塩とジアルキルマグネシウ
ムを予め前記不活性溶媒中で混合しておくことが
好ましい。反応温度は低温であることが望ましく、通常、
０〜−200℃、好ましくは−50〜−150℃である。
反応温度が高すぎると光学純度が低下する。反応時間は他の種々の条件によつて相異する
が、通常は30分〜２時間程度である。反応後は水および酸を加えて反応を停止し、有
機化学の常法に従い、抽出、溶媒留去、ろ過、再
結晶、蒸留、クロマトグラフイー等の手段を適宜
用いて目的とするアルコールを単離することがで
きる。２−ヒドロキシメチル−１−〔（１−メチルピロ
リジン−２−イル）メチル〕−ピロリジンの不整
性の生成するアルコールの不整性との相関関係
は、他の種々の条件により変化するので、目的と
する化合物の種類により適宜選択使用すればよ
い。本発明方法によれば、製造収率および光学純度
の何れも高く、アルデヒドから光学活性なアルコ
ールを製造することができる。以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超え
ない限り、以下の実施例により限定を受けるもの
ではない。参考例１（ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリ
ンジシクロヘキシルアミン塩（2.15g、5mmol）
と（ｓ）−プロリンメチルエステル塩酸塩
（0.83g、5mmol）とのクロロホルム（15ml）溶液
に、０℃、アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（1.04g、5mmol）のクロロホル
ム（５ml）溶液をを加え、０℃で３時間、室温で
一晩撹拌を続けた。常法により後処理して
（2S，2′S）−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルプロリル）プロリンメチルエステルを92％の収
率（1.65g）で得た。 m.p.69−71℃ 〔α〕^２８ _Ｄ−83.45℃（C2.10、CH₂Cl₂）（2S，2′S）−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルプロリル）プロリンメチルエステル
（1.65g、4.6mmol）および水素化リチウムアルミ
ニウム（0.607g、16mmol）を、テトラヒドロフ
ラン（25ml）中で14時間還流し、常法により後処
理したところ、（2S、2′S）−２−ヒドロキシメチ
ル−１−〔（１−メチルピロリジン−２−イル）メ
チル〕−ピロリジン0.734gが得られた。収率81％ b.p.112℃／4.5mmHg 〔α〕^２８ _Ｄ−130゜（C0.36、エタノール） IR（neat）3360、1450、1050cm^-1 NMR（CDCl₃）δ（ppm）1.4−2.80（ｍ、
17H）、2.85−3.33（ｍ、2H）、3.43（dd、
2H、Ｊ＝4.5Hz）、4.72（ｓ、1H）実施例１（2S、2′S）−２−ヒドロキシメチル−１−
〔（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル〕−
ピロリジン（0.792g、4mmol）のエーテル（７
ml）溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチ
ルリチウム（4mmol）のヘキサン溶液を加え生成
する（2S、2′S）−２−ヒドロキシメチル−１−
〔（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル〕−
ピロリジンのリチウム塩の溶液に、ジ−ｎ−ブチ
ルマグネシウム（4mmol）のエーテル溶液を加え
た。この混合物を室温で減圧濃縮し、次いでトル
エン（18ml）を加え、−110℃に冷却した。撹拌し
ながらベンズアルデヒド（0.106g、1mmol）のト
ルエン（２ml）溶液を加え、１時間撹拌した。反
応混合物に３規定塩酸を加えて反応を停止させ、
エーテルで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフイーにより分離し、さらに減圧
蒸留により分離したところ（Ｒ）−１−フエニル
−１−ペンタノールが0.152g（製造収率94％、光
学純度88％得られた。〔α〕^２２ _Ｄ＋27.5（C2.98、ベンゼン）実施例２〜５および比較例１〜４実施例１において、ジ−ｎ−ブチルマグネシウ
ムおよび反応溶媒の種類を表１に示したものに変
え、反応条件も表１に示した通りにしたところ、
表１に示した通りの結果が得られた。

【表】

【表】実施例６〜11 実施例１において、アルデヒドの残基R²およ
びジアルキルマグネシウムの置換基R¹を表２に
示したものに代えたほかは全く同様にして、表２
に示した結果を得た。

【表】表中で、ph，Me，Et，ｎ−pr，ｉ−pr，ｎ−
Buおよびｉ−Buはそれぞれフエニル、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ルおよびイソブチルを表わす。注２生成アルコールは

【式】で示される構造で、すべて（Ｒ）配置のも
のが優先的に生成している。

Claims

【特許請求の範囲】１光学活性な２−ヒドロキシメチル−１−〔（１
−メチルピロリジン−２−イル）メチル〕−ピロ
リジンのアルカリ金属塩の存在下、下記一般式
（） R¹CHO （）（式中R¹はアルキル基又はアリール基を表わ
す。）で示されるアルデヒドとジアルキルマグネ
シウムを反応させることを特徴とする光学活性な
アルコールの製造方法。２特許請求の範囲第１項記載のアルコールの製
造方法において、ジアルキルマグネシウムが、一
般式（）Ｒ^２ _２Mg （）（式中、R²はアルキル基を表わす。）で示され
ることを特徴とする方法。