JPS62123187A

JPS62123187A - ５−Ｈピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製法及び該化合物を含有する医薬

Info

Publication number: JPS62123187A
Application number: JP61064668A
Authority: JP
Inventors: エミール　ビサグニ; ニユイエン　シ　ハン; オデイール　ペピン
Original assignee: Sanofi SA; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Sanofi SA; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1985-03-22
Filing date: 1986-03-22
Publication date: 1987-06-04
Also published as: FR2579208A1; DK132386A; DK132386D0; FR2579208B1; KR860007261A; EP0197829A1; GR860748B; PT82244B; AU5496486A; IL78164A0; PT82244A; ZA862040B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な５−　Ｈピリド〔３，４：４，５）ピロ
ロ（３，２−こ〕ピリジン誘導体、それらの製造方法及
びそれらの治療の為の用途に関する。

興味ある抗ｊ１■瘍はを有するこれらの化合物は、次式
：（式中、ｎは２ないし４の整数を表わし、山は水素原子
棟たけ低級アルキル基を表わし、賜及び鳥は各々独立に
水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基
を表わす）で表わされる。本発明はまた、もし存在する
場合には式Ｉで表わされる互変異性体並びに薬学的に許
。

容しうる無機または有機酸との付加塩にも関する。

低級アルキル基は「ｌ鎖または分枝鎖の炭素原子数１な
いし４のｔ〜和炭化水素鎖を意味する。

本発明はまた上記式Ｉで表わされる化合物の製造方法に
も関し、該製造方法は下記の反応工程からなることを特
徴とする。即ち、ａ）ヒドラジン水化物と４−ヒドロキシ−５−メチル１
−Ｈピリド−２−オンとの反応により次式■：で表わされる４−ヒドラジノピリド−２−オンを製造し
。

ｂ）式■のヒドラジンをＮ−アセチルピペリド−４−オ
ンと反応させて次式Ｉ：で表わされる対応するヒドラゾンを製造し、Ｃ）フィッ
シャー（ｌｉ”１ｓｂｅｒ）の反応により式■のヒドラ
ゾン；４七見比して次式■：＋１で表わされる６、ス８．９−テトラヒドロ８−アセチル
４−メチル２−　Ｉ−１、Ｓ　−１１ピリド〔ム４　：
　４，５　〕ピロロ（４２−Ｃ〕ピリド−１−オンを製
造し、ｄ）式■の化合物を芳香化して次式Ｖ：で表わされる４
−メチル２−Ｈ，５−Ｈピリド〔へ４　：　４．５　）
ピロロ〔工２−Ｃ〕ピリドー１−オンを製造し、ｅ）式Ｖの化合物を塩素化し、その後所望によりアルキ
ル化反応を行って次式■：（式中馬は水素原子ま念は低板アルキル鳩を表わす）で表わされ、乙４−メチル−５−Ｈピリド〔４４：　４
．５　）ピロロ（４２−Ｃ〕ピリジンを得た後、ｆ）式（２）で表わされる化合物を次式（式中ｎ、１４
及びｌちは前記式■で与えられる意味を表わす）で表わされるアミンと縮合することにより式Ｉで表わさ
れる化合物を得る。

出発物質である４−ヒドロキシ−５−メチル−１−Ｈピ
リド−２−オンは公知でありその合成方法は記載されて
いる（Ｊ　ＢＩＳＡＧＮＩ及びＮ、０゜ＨＴＪＮＧ著、
　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１９８４．　Ｐ、７６５参
照）。

式■で表わされる化合物の生成は反応温度１０口ないし
１５０　’Ｏにて不活性溶媒、例えばエチレンクリコー
ルモノエチルエーテル中で還流することにより行われる
。

式！で表わされる化合物の生成は無水エタノール中で還
流する速やかな反応によって行われる。

式■で表わされる化合物の速比反応はジフェニルエーテ
ルのような不活性溶媒中で２００ないし２８０℃の温度
範囲で還流下に加熱することによって達成される。

式ＩＶで表わされる化合物から式■で表わされる化合物
を得る為の芳香化反応は、前段階で用いたのと同じ溶媒
中でパラジウム−活性炭のような触媒の存在下で行う。

従ってこの操作中、式■で表わされる中間体化合物を分
離することは不必要であり、芳香化反応は反応媒体中に
触媒を添加するだけで行われ、この環化及び芳香化の両
反応は不活性１！、囲気中で行うことが好ましい。

式Ｖで表わされる化合物の塩素化はフェニルホスホン酸
ジクロライドによって１４０ないし２００℃の温度で行
うことができる。

式■で表わされる誘導体の可能なアルキル化は先ずはじ
めに水素化ナト１７ウムまたは有機リチウム例えばブチ
ルリチウムのどちらかの作用により適当な中性極性溶媒
中、−７０ないし１゜°０の温度で該化合物の金属（ナ
トリウムまたはリチウム）誘導体を製造し、次いでハロ
ゲン化アルキル、賜−ｈａｌ（ＪｌｔＨｌ中は前記の意
味を表わしｈａｌは塩素、臭素または沃素原子を表わす
）と温度−５０ないし３０°Ｃの範囲にて反応させるこ
とにより行う。

式■で表わされる化合物から式Ｉで表わされる化合物を
得る為のアミン化は次式：（式中ｎ、鳥及び鳥は先に定義した意味を表わす）で表
わされるアミンの作用により１２０ないし２０　Ｑ　”
（３の温度、一般にこのアミンの還流温度に相当する温
度範囲にて行う。

下記の実施例は本発明を説明する為のものであって本発
明を限定するものではない。

実施例１１−クロロ−４−メチル−５−Ｈピリド〔４４：　４．
５　）ピロロ（３，２−Ｃ）ピリジン（式■中塊＝Ｈの
化合物）の製造Ａ）　　４−ヒドラジノ−５−メチル−１−Ｈピリド−
２−オン（弐■の化合物）４−ヒドロキシ−５−メチル
−１Ｈピリド−２−オン（１６ｇ）、　　エチレングリ
コールモノエチルエーテル（４００ｒＪ）及びヒドンジ
ン水化物（１ａｏｍ、ｇ）からなる混合物を４流下に４
日間加熱し、減圧下で蒸発乾固する。固体残ｂｙを沸＃
無水アルコール５００　Ｈｌ中にとり、濾過し、ＦＷを
半分の一’ｌまで濃縮する。

室温に１夜放置した後、結晶化した固体を分離し乾燥す
る。所望の化合物の水化物に相当する無色の結晶１３９
′Ｉｔ得る。

融点　　１５５−１５５”Ｃ１元素分析値計算値：　Ｃ！、　Ｈ，Ｎ３０として０．４５．８５　
：　ＩＩ。

７．０５　：　Ｎ、　２６．７４　。

測定値：　Ｃ，４５，２９：　Ｈ，６，９７：　Ｎ、　
２６０５　。

母液を１００＋ｎｌまで４・宿し、室温で１夜放Ｉμす
ると更に化合物２．４９を与える。従って全収量は１５
．４．９になり収率７６俤となる。

ＮＭＲＨｌ　〔（ＣＤｓ）、　８０）　；δ：　ｔ８４
　（ｄ、　３Ｈ。

ＯＨｓ、　　　Ｊ（３Ｈｓ　　　Ｈ−６＝　　Ｉ　　Ｈ
ｚ）　　；　　４．０　６　　（ｍ、　　　　２１−１
．　　　ＮＨ２）；　５．５７（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−ｓ）
；６．８１　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−６）；７０４（ｓ、Ｉ
Ｈ，−ＮＨ，−ＮＨ）；１α１３（ｓ。

Ｉ　Ｈ，Ｎ１−ｆ−１）　。

Ｂ）　　１−アセチル−４−Ｃ（ｔ２−ジヒドロー５−
メチル−２−オキソ−４−ピリジル）とドラシン〕ピペ
リジン（式■の化合物）無水エタノール（４ｏＯＩＩＬ
ｌ）中成Ｈのヒドラジン〔３，ｌｉ！、１α７ミリモル
）及びＮ−アセチル−ピペリド−４−オン（１８ｇ、１
５．９ミリモル）の混合物を還流下１時間３０分加熱し
、室温にて１５時間放置し、次いで０°Ｃに冷却して最
初の沈澱を濾過して乾燥する。母液を１５０ｄ１で濃縮
して室温で１５時間放置すると更に結晶を与える。全体
として２４９（８４％）の無色微細結晶を与え、これは
ヒドラゾン水化物に相当する。

融点　２６０°Ｃ元素分析結果計算値：　０１ｓＨ１，Ｎ、　０．、　Ｈ，０：Ｏ，ｓ
　５．７０　；Ｈ，７，１９；Ｎ、　１９．９９　。

実測値：　０．５６．０４　；Ｈ，７１５；Ｎ、　１９
．６２゜０）　　６．７．８．９．−テトラヒドロ−４
−メチル−８−アセチル−２Ｈ，５Ｈ−ピリド（３，４
：４．５〕ピロロ（３，２−Ｚ）ピリド−１−オン（式
■の化合物）先に得た化合＊（２，！ｌｉ’）をジフェニルエーテル
（７０ｍ／り中に加え、ｄ１合物を窒素雰囲気中で還流
まで加熱する。固体は少しずつ溶解し、反応混合物がほ
とんど均一相となった後、再び沈澱がゆっくりと生じる
。２４分間で出発化合物は完全に変化する。キシレン（
１４ｎｇ／）を冷却した反応混合物に加え、生成した沈
澱を沸騰エタノール中にとり濾過する。キシレン（２５
０πｒｌ）　　を加えた袋、得られた沈澱を分離する。

母液を濃縮してエタノールをすべて除去すると、冷却後
、所期の生成物を更に得る。全体としてｔ６６ｇ（８ｌ
７％）の部分水化物の無色微細結晶を得る。

収率：８Ｂ、７チ；融点　２６０℃ 元素分析結累計算値：Ｃ□Ｈ□Ｎ、　Ｏ，、Ｑ、２５　ＨｔＯ：　０
゜６２．５２；Ｈ，６，２１；Ｎ、　１６．８３゜実測
イ直　：　　０．　６２．７８　；）ｌ、　　６．２７
　　；Ｎ、　　１６．５２゜ＮＭＲＩ（、（：（ｃＤ、
）　ｓｏ）　；δ２．１１　ａｎｄ　２．１４（２ｓ、
　　２　ｘ　５　Ｈ，０Ｆ（３４及び’　ＣＤＩ、−０
０−）　　；　２．５５２−９　（ｍ、　　２　Ｆｌｅ
　　ＣＨ２６）　；　５−７８　（ｑ−２Ｉ（−ＣＨｔ
−７）；４．７２（ｓ、２Ｈ，０Ｈ−９）；６７２（ｓ
、ＩＨ。

Ｈ−３）；１［Ｌ９８（ｓ、　　１Ｈ，ＮＨ−２）；１
ｌ−２２（ｓ、　　Ｉ　Ｈ，ＮＨ−５）　。

Ｄ）　　４−メチル−２１−Ｉ、５Ｈ−ピリド〔！１，
４：４．５〕ピロロ（！、、２−Ｃ）ピリド−１−オン
（式■の化合物）方法Ａ先に得られた式ＩＶの化合物（１２０ｒａ／）をジフェ
ニルニーデル（１５ｉＪ）中で艙訛し乍う１０φパラジ
ウム活性炭１００ｍ９の存在下で２時間５０分加熱する
。更に１００■のパラジウム１活性炭を加え、再び還５
ｆｔ下ｖｃ１時間６０分加熱し、冷却させｆｃｖｋ、沸
騰エタノール５０ｍｇを加えｐ遇する。ｐ液を蒸発させ
た残置を再び石油エーテル中にとり得られた固体を最少
量のエタノールから再結晶して無色微細結晶６　Ｄ　Ｉ
ｎ９　（５６，４係）を得る。これは所望の化合物の水
化物に相当する。

方法Ｉ３ジフェニルエーテル（ｔ４１）中ヒドラゾン（１）ｌ！
ｈ、２＆）からなる混合物を攪拌し乍らアルゴンオ囲気
中で還流下に３０分間加熱する。３０％パラジウム活性
炭４ｇをジフェニルエーテル１００ｒｎｌ！中に＠濁し
たものを加え、全部を攪拌し乍らアルゴン中で２時間還
流下に加熱する。更にパラジウム活性炭１ｇを力りえた
後加熱を更に１時間続け、反応混合物を冷却する。エタ
ノール２１を加えた後、全体を還流まで加熱し、濾過す
る。

ａ）エタノールを減圧下で蒸発させトルエン１．４Ｊ）
を残留ジフェニルエーテルに加える。生じた沈澱を分離
し、沸騰エタノール１５０　ｍｌ中にとり冷却して所望
の化合物５．６９を得る。

ｂ）　　濾過した固体混合物をジメチルホルムアミド４
５０ｄ中にとり、沸点で濾過し、涙液を冷却して５，４
ｇの生成物を得る。

Ｃ〕　　ｍ液全部を動物性活性炭で処理した後ｐ過し１
ｓ　ｏ　ｒｎｉまで、！％縮して、更に２９の生成物を
得る。

従って、出発物質（ヒドラゾン）に関して、純粋な生成
物として計算した全収率は７五７％となる。

元素分析結果計算値：　Ｃ！、ＩＨ，０，Ｎ２０　：０、６ｒＪ、Ｂ
２　；Ｈ，５，１０；Ｎ　　１９５５実測値：　０．６０．８１　；Ｈ，５，１１：Ｎ１９．
４３ＮＭＲＨＩ　ＣＣＧＤｓ　）　Ｓｏ）　；δ２．２９（
ｄ、　５Ｈ。

！０Ｈ３４）；７．２１　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ５，ＪＨ，−
ＯＨ。

ａ＝Ｉ　Ｈｚ　）　；　７４９　（ｑ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ
６−７＝５．８Ｈｚ。

Ｊ６−９＝ＩＨｚ）　；　ａ、３ｓ（ｄ、　１Ｈ，Ｈ−
７）　：９２６（ｄ、　１１−Ｉ、　Ｈ−９）；ｆｉｌ
　Ｏ（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ−５）；１２（ｓ、　ｉＨ，Ｎ
Ｈ−２）。

Ｅ）　　１−クロロ−４−メチル−５）４−ピリド（４
４：　４．５　）ピロロ〔虱２−０〕ピリジン（式■の
化合物）先の工程で得た化合物５００η（２，５ミＩＪモル）及
ヒフェニルホスホン酸ジクロリド２５）１７からなる混
合物を油浴上で１７０°Ｃにて攪拌し乍ら６８時間加熱
し、次に過剰のジクロリドを２ｆｉで１３０℃にて留去
する。水（１２′Ｏｄ）を残渣に加え、混合物を沸騰す
るまで加熱し、次いで濾過する。不溶物を沸１浄水４０
１７で洗浄し、Ｆ液を冷却して後アンモニアを加えてア
ルカリ性とする。生成した沈澱を分離し、乾燥し、そし
てキシレン中で再結晶して無色の微細結晶４５０ダ（８
２ｉ％）を得る。

融点　　２７０°Ｃ以上元素分析結果計算値：　０１１Ｈ，０１Ｎ、　：　０．６α７０；Ｎ
。

１９．３０　：０１．１６．２９実測値：　０．６Ｑ、５０　；Ｈ，５，６２；Ｎ、　１
９．３３；Ｃｌ、１ｔ１１゜ＮＭＲＨｓ　〔（ＣＤ、）　５ｏ））　；δ：　２．５
７（Ｓ、　３Ｈ。

！ＯＨ，）　；　７．６５　（ｑ、　　１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ
６７＝６Ｈｚ、　Ｊ６−９＝ＩＨｚ）；８．２（ｓ、Ｉ
Ｈ，Ｈ−５）：８．６５Ｃｄ、　　１Ｈ。

Ｈ−７）；９．５４（ｄ、　　１Ｈ，Ｈ−９）；１　ｔ
ａ６（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）。

実施例２１−クロロ−４，５−ジメチル−５Ｈピリド（４４：　
４．５　）ピロロ〔＼２−ｃ〕ピリジン（式■中塊＝ｃ
Ｈの化合物）の製造方法人式■で表わされる塩素化化合物（Ｒ，ｔ＝Ｈ）（５ｇ）
を乾燥テトラヒドロフラン（Ｔｌ（Ｆ’。

４００ｍ）と乾燥へキサメチルホスホロトリアミド（Ｈ
ＭＰＴ、　４０ｍ／）の混合物中に溶解し、温度計及び
磁気攪拌機を付した１１の三ツロフラスコ中に窒素雰囲
気下で入れる。−６５℃まで冷却した後、第三ブチルリ
チウム（２，２モル、２当量市販溶液２０．８ＩＩＬ／
りをゆっくり添加すると溶液は黄色になり、これを−６
５℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ　３０　ａｔ中の沃化
メチル（ｔ６６ｍ／。

２０％過剰量）　ｆｆｌ液を一６５℃にて添加し、混合
物をこのン晶度で５時間攪拌した後、１５時間で室温ま
でもどした。

エタノール５　ｍｌを加え、この混合物を蒸発乾固し、
最後は油浴上で２　ｍＨｇの圧力下−１４０°０にてＨ
ＭＰＴを除去した。非常に粘性の残渣を再び７．５Ｎ水
酸化ナトリウム溶ｆｉ１００−中にとり、塩化メチレン
で抽出した。溶媒留去後残留物をシリカカラム（５５Ｘ
２．２（：ｒｒＬ）上でクロマ−トゲラフにかけ、塩化
メチレン／エタノール９５）５容量比の混合物で溶離を
はじめると最初のチューブ中に濃縮された着色不純物を
分離する。同じ溶媒の９７１混合物で溶離を続け、目的
化合物に対応するスティンが消失するまで続ける。目的
化合物を含有するフラクションをすべて集めて溶媒を留
去し残留した固体をトルエンから再結晶した（濾過及び
濃縮液１００ゴ）。目的化合物２゜４５９（４６チ）を
得る。

融点：２２９−２３１’０元素分析結果計算値　０１．［（、。Ｏ１’Ｎｓ：Ｏ，＋５２．２１
　；Ｈ，４，３５Ｎ、　１８．１４　：Ｇｌ、　１５．
３０実測値　０．６２．２２　：Ｈ，４，１６；Ｎ、　
１８．１１；Ｏ／、１５．０９ＮＭＲ■■＋　Ｃ０ＤＣ１ｓ　）　：　δ：　２．８　
（ｓ、　　３Ｈ，０Ｈ３−４）；４１３（ｓ、３Ｈ，Ｎ
−ＣＨ５）；　７．３４（ｑ、ＩＨ，Ｈ−６゜、Ｔ６−
、＝ｓｌ（ｚ、　Ｊ６−９＝＝１Ｆ（ｚ）　；　ｓｌ（
ｓ、　　１Ｈ，Ｈ−３）；８６８（ｄ、ＩＨ，Ｈ−７）
；９．７Ｈｄ、１［（、）（−９）。

方法Ｂ上記方法人に準じて反応を行うが第三ブチルリチウムに
かえて同じモル比のｎ−ブチルリチウム金使用し、−１
５℃の温度で操作を行った。

収率４６％、融点　２２９−２３１’０方法Ｃ式■の塩素化化合物（Ｒ＝Ｈ）（６５３■）を６０ｍ／
のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し油中５０チ
の水素化す）　ＩＪウム懸濁液１７３ηを加える。混合
物を室温で４時間攪拌した後、＝１０°Ｃまで冷却した
。この温度で沃化メチル（１２当量）を反応媒体中に加
える。−１５°Ｃにて２時間攪拌し、次いで室温で１時
間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物を
前記方法人と同様の方法で処理して、化合物２１０ηを
得た。

収率　３α２％、ｔよ点　２２９−２３１“Ｃ実施例５１−クロロ−４−メチル−５−エチル５−Ｈピリド〔３
，４：　４．５　）ピロロ（４２−Ｃ〕ピリジン（式■
中Ｒ，：０．　ｉ−ｉ、の化合物）の製造この化合物は
実施例２の方法人と同様にして式■（馬＝Ｈ）の化合物
と沃化エチルから製造する。

収率　５７チ、融点　１６７〜１６８　’（！元素分析
結果計算値：　Ｏｓｓ　Ｈｓｔ　０１Ｎｓ　：　０．６五５
５　：Ｈ，４，９２；Ｎ１７．２ｊ実測値：Ｃ９６エ４２；Ｈ，４，８５；Ｎ、　１７．１
７ＨＭＲＨｌ（ＯＤＯｌ、　）　、δ：　ｉ、５２（ｔ
、　３Ｈ、ＯＨ，−（３Ｈ，）　；２．７９（ｓ、　Ｆ
Ｅ（、−０Ｈ３−４）　；４．６２（ｑ、　２Ｈ，−７
（ＥＩ（！−ＣＨ，）　ニア、４５（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−
６，Ｊ６．＝６　Ｈｚ　）　；　＆　１　Ｂ　（ｓ　ｐ
　Ｉ　Ｈｓ　Ｈ５）　；　Ｂ−７Ｈｄ　ｅ　Ｉ　ＦＬ−
Ｈ７）　；　９７５　（ｓ−１ｋＩ＊　ｄ　　９　）　
。

実施例４ｌ−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）アミン〕４
−メチル−５−Ｈピリド〔４４′＝４、５　）ピロロ［
３，２−Ｃ）ピリジントリマレエート（誘導体Ｎｎ１）
の製造１−クロロ−４−メチル−５−Ｈピリド〔瓜ａ’　：　
ａ、　ｓ　）ピロロ（：５，２−Ｃ）ピリジン（式■中
塊＝Ｈの化合物）（１ｇ）を窒素雰囲気下３−ジエチル
アミノプロビルアミン（ＩＣ１）中１６０−１７０°Ｃ
に１８時間加熱し、薄層クロマトグラフィーにより（シ
リカ、溶離液：塩化メチレン／エタノール９／１）塩素
化誘導体の消失を追跡する。次いで過剰のアミンを減圧
下で除去する。残渣を５０１Ｒ１の３Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液中にとり塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥
した後減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカカラム上で
クロマトグラフィーにかける（塩化メチレン／エタノー
ル９５）５）。このようにして得た塩基をマレイン酸の
アセトン溶液（少くとも３モル当（ｔ）中に溶解し、沸
点で２時間保持する。冷却後トリマレエートが沈澱する
。

これを濾過し乾燥する。

収率　７１チ、融点　１８０℃（分解を伴う）。

元素分析結果計算値　ＣおＨ，、Ｎ護０１ｔ：　０．５４．６２　；
Ｈ，５，６５；Ｎ、１α６２実測値　０．５４．２８：Ｉ（、５゜９０；Ｎ、　ＩＱ
、５）ＮＭＲＨｓ　（Ｄｔｅ）　；δ：　ｔ　５８　（
ｔ、　２Ｘ　５Ｉ−ｆ、　ＯＨ，−ＣＨ，）　；　２．
３１　（ｍ、　２Ｈ，０）（１−β）；２．５７（ｄ、
　３Ｈ。

ＯＨ，−４）　；　１１８−Ｌ５５　（ｍ、　５Ｘ２Ｈ
，０Ｈ２−Ｏｆ（、＋ＯＨ，−γ）　；　＆８５　（ｔ
、　２）（、ＯＨ，−α）；＆２７（ｓ。

６Ｈ，ＯＨ＝ＯＨ−ｍａｌｅａｔｅ）　；　７．９２　
（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ−３゜Ｊｓ　０ｋＩａ　　４　＝Ｉ
　Ｈｚ　）　；　＆　１　Ｂ　（ｑ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ６，
Ｊ６−ｙ＝　７　ｔ−ｈ、　Ｊ６−２＝α６Ｉ（）；８
．７５（Ｑ、　ＩＨ，Ｉ（−７゜Ｊ、−、＝ｏ、５Ｈｚ
）　；　９，７７　（ｃｔ、　　１Ｈ，Ｈ−ｑ　）　。

実施例５（１−（２−〔（２−ヒドロキシ−１−エチル）アミン
〕１−エチルアミノ〕４−メチル５−Ｈピリド（＜　４
’　：　ａ、　ｓ　）ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（
誘導体上２）の製造この化合物は実施例４に記載の方法と同様の操作にて１
−クロロ−４−メチル−５−■（ピリド〔へ４’　：　
４．５　）ピロロ（３，２−Ｃ）ピリジン（式Ｖｆ中中
塊ＴＩの化合物）及び２−（２−ヒドロキシ−エチルア
ミノ〕エチルアミンを５時間加熱することによって製造
する。クロマトグラフ、ｆ−の後、塩基を水から再結晶
する。

収率　８０チ、融点　２７０°Ｃ元素分析結果計算値　Ｃ，、Ｈ，、Ｈ，ｌｌ、；　２．５Ｈ２ｏ：　
０．５４．５４　；Ｈ。

７２７；Ｎ　　２１２１実測値　０，５４．８７：Ｈ，６，５２；Ｎ、２α８４
゜ＮＭＲＨ，〔（ＣＤ、）　　　Ｓｏ）　　；　　δ　
：２．４４（ｄ、　　　３Ｈ。

！０Ｈ，、Ｊ　０１■、−１４，＝１Ｈｚ）　；　５．１
１　（ｔ、　２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ，−ＯＨ，ＯＨ）；　’
ｓ、２ｑ　（ｔ、　　２Ｈ，−＝Ｏ−リ、−ＮＨ−ＯＨ
，−ＯＨ□　ＱＨ）　　３．７　５　　（ｔ、　　　２
Ｉ（、−ＯＨ，ＯＨ）　　；　　３．８　８（ｔ、　２
Ｉ（１−ＮＨ−ＯＨ，−）　；７．５５（ｑ、　ＩＨ，
Ｈ−６゜Ｊ６７＝６Ｈｚ、Ｊ６ｖ＝１８Ｈｚ）；　７．
８８（ｄ、　　１Ｈ。

［３）　；　８．４７（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−７）　；　９
．５９（ｄ、　１）１゜１−１−９）。

実施例６ｌ−〔（５−ジメチルアミノ−１−プロピルアミノコ４
−メチル−５−Ｈピリド〔髪４′：４．５〕ピロロ（３
，２−Ｃ；）ピリジン三塩酸塩（誘導体１翅３）の製造この化合物は実施例４と同様の操作方法に従って１−ク
ロロ−４−メチル−５−Ｉ（ピリド〔３′，４′　：　
４．５　）ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン（式Ｖｌ中Ｉ
ｔ、＝Ｈの化合物）及び３−ジメチルアミノプロピルア
ミンからオートクレーブ中１８０℃で８時間加熱するこ
とによって得られる。

クロマトグラフィーの後、塩基を塩酸のエタノ−“ル溶
液中にとる。二塩酸塩が沈澱する。これを濾過し乾燥す
る。

収率７０％、２２０　’Ｑから融解することなく昇華す
る。

元素分析結果計算値　Ｏｓｓ　Ｈｔｔ　Ｎｓ　：　３　ＨＣｌ　；　
２．　ｓＨ，ｏ　：　Ｃ！、　４５．９９；Ｈ，ｌｈ６
８　；Ｎ、　１６　；Ｏ１！２４．２９実測値　０．４
ｉ７０　：Ｈ，６，５２；Ｎ、　１６．２４　；Ｃｌ、
２４．６ＯＮＭＲ（Ｈり　（Ｄｔｏ）　：　δ：　２．３９　（ｍ
、　　２Ｈ，０Ｈ２−β）；２．６ｓ（ｓ、５Ｈ，０ｉ
１３−４）：　１０５（Ｓ、２Ｘ３Ｈ，Ｎ（ＯＨ３）　
　）　；　３．ｓｌ（ｍ、　　２Ｈ，ＯＨ２−ｒ　；　
５．９１　（ｔ。

２Ｈ，ＯＨ，−α）；７．９？（ｓ、ＩＨ，Ｈ−５）；
８゜２９（ｄ、　　１Ｈ，Ｈ−（Ｓ、　Ｊ６−、−＝ｓ
Ｈｚ）　；８．８１　（ｄ、　　１）（。

Ｈ−７）；９．９２（Ｓ、　　　ＩＨ，Ｈ−９）。

同様の条件で塩基をマレイン酸のアセトン溶液中にとる
とトリマレエートを得た（誘導体Ｎ１実施例７ｌ−〔（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）アミン〕
４．５−ジメチル−５−Ｈピリド〔３，４：　４．５　
）ピロロ（３，２−ｃ〕ピリジン三基塩酸塩誘導体間４
）の製造この化合物は実施例４に記載の操作方法に従って１−ク
ロロ−４，５−ジメチル−５−Ｈ−ピ／　　ｌリド〔３，４：　４．５　〕ピロロ（３，２−Ｃ）ピリ
ジン（式■中Ｉ？、　＝　ＯＨ，の化合物）及び３−ジ
エチルアミノプロピルアミンから２４時間加熱すること
によって製造した。クロマトグラフィーの後、塩基を塩
酸のアセトン溶液中にとる。二塩酸塩の沈澱が得られ、
これを濾過して乾燥する。

収率６４％、２２０　”（ｊから昇華元素分析結果計算値　０．、！（、Ｎ、　：　５ＨＯ１；　３Ｈ，Ｏ
：０．４６．７３：Ｈ，７３７：Ｎ、　１４１３　；Ｃ
ｌ、　２１．８０実１１１１１値０．４６．４Ｂ：Ｈ，
７８１；Ｎ、　１５．８Ｂ：Ｃ１゜２２．０８゜ＮＭＲＨ，（Ｄ、。）；δ：　ｔ　ａ　９　（ｔ、　２
　ｘ　５Ｈ，−ＣＨ２−０ｆ（、）；　２ｉ　７　（ｍ
、　　２Ｈ，ＯＨ，−β）　；　２．９　（ｄ、　　３
Ｈ，０Ｈ３−４）；　１３−５．！Ｍ（ｍ、　３Ｘ２Ｈ
，−ＯＨ，−ＯＨ，＋０Ｈ２−γ）　；＆９１　（ｔ、
　　２Ｈ，ＯＨ，−ａ　）　；４．４６（ｓ、　　３Ｈ
，Ｎ−０Ｈ３）；　７．９　？　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ５
，Ｊｓ　（：Ｈ，ａ−Ｉ　Ｈ２）　：　Ｂ−５５（ｄ、
　Ｉ　Ｈ，Ｈ６，Ｊ６−ｙ＝７　Ｈｚ）　ａｓ　７　（
ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ−７）　；　９８７　（ｓｔ　　１　
ｆ（−Ｈ９）　一実施例８ｌ−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）アミノ−４
−メチル−５−エチル５−Ｈピリド〔Ｚ４　：　４．５
　）ピロロ（Ｌ２−ｅ）ピリジン三塩酸塩（誘導体間５
）の製造この化合物は実施例４に記載の方法に従って１−クロロ
−４−メチル−５−エチル−５−Ｈピリド（＜　４’　
：　４．５　）ピロロ〔翫２−Ｃ〕ピリジン（式■中塊
＝エチルの化合物）及び３−ジエチルアミノプロビルア
ミンから２４時間加熱することにより製造する。クロマ
トグラフィーの後、この塩基を塩酸のアセトン溶液中に
とる。

三基酸塩の沈澱を濾過して集め乾燥する。

１７０°０から一部融解する。

元素分析結累計算値　０．。Ｈ，、Ｂ、　；　４ＨＯＪ　；　４Ｈ，
Ｏ：０．４　ＮＯ９：Ｈ，７，５６；Ｎ、　１２．５７
　：Ｃ６，２５，４９実測値　０．４！１．４３；Ｈ，
７，４８；Ｎ、　１２．５）　：ａｌ。

２４．７０゜ＮＭＲＨｔ　（Ｄｚｏ）　；　Ｊ　：　ｔ４５（ｔ、　
２ｘ３Ｈ、Ｎ（０Ｈ１−ＯＨ，）、）　；　ｔ７（ｔ、
　５Ｈ，ＯＨ，−ＯＨ，−Ｎ、）　；２．４２（ｍ、　
２Ｈ，０Ｈ２−β−）　２．９２　（ｓ、　５Ｈ，ＯＨ
，−４）５．３１−ｓ、３６（ｍ、　　３　Ｘ　２Ｈ，
Ｎ　（−ＯＨ，−０ｆ（、）２＋Ｃ）Ｔ、　−γ）　；
　５．９　ｓ　（ｔ、　２Ｈ，ＯＨ，−α）　；　５．
０１　（ｑ、　２Ｈ。

ＯＨ，−０Ｈ１−Ｎ、）　：８．Ｄ５（ｓ、　　ＩＨ，
Ｈ−３）　；８．４５（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ，、Ｊ６−７
＝７Ｈｚ）　；８．９（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ−７）；９．
９５（ｓ、ＩＨ，Ｈ−９）。

実施例９ｌ−〔（３−エチルアミノ−１−プロピル）アミノコ４
−メチル−５−Ｈピリド〔へ４：４．５〕ピロロ（：３
．２−Ｃ〕ピリジン三塩酸塩（誘導体患６）の製造この化合物は実施例４の操作方法に従って１−クロロ−
４−メチル−５−Ｈピリド〔４４：４．５〕ピロロ（４
２−Ｃ）ピリジン（式■中山＝Ｈの化合物）及び３−エ
チルアミノプロピルアミンから１８０　”Ｑに４８時間
加熱することによって製造するクロマトグラフィー後、
塩基を塩酸のエタノール溶液中にとる。三基酸塩の沈澱
を集める。

収率　６５チ　融点　２６０℃以上元以上析結累計算値　０，６Ｈ２，Ｎ、　；　３ＨＯ１；　ｔ　２Ｈ
２ｏ：　０．４６．３７；　ｔ−ｔ、　４４２；Ｎ、　
１６．９６：Ｃ６，２５，６６″：Ａ１１１１Ｊ値：　
０．４６．２５　；Ｈ，４４６；Ｎ、　１７．０３　；
Ｃ４，２５，６２゜ＮＭＲｌ［（ｔ　（Ｄｔ。）：δ：　ｔ　５０　（ｔ、
　　ｓＨ，ＯＨ２−−Ｑ鴨−）。

２．４０（ｍ、　　２Ｈ，ＯＨ，−β）　：　２．６　
（ｓ、　　５Ｈ，ＣＨＩ　−４）　；　Ａ２５−５．６
０　（ｍ、　　２Ｘ２Ｈ，を！−Ｉ、　−０Ｉ（、＋　
ＯＨ。

−ｒ　）　；４．０（ｔ、　　２Ｈ、０Ｈ２−ａ）　；
ａ、ｏｏ（Ｓ、　　ＩＨ。

Ｈ５）　：　Ａ２０　（ｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｈ６，Ｊ６７
＝＝６．５Ｈｚ）　；８．９０（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ−７
）　；１０．０５（ｓ、　　ＩＨ，Ｈ−９）　。

実施例１０１−〔（２−ジエチルアミノ−１−エチル）アミノコ４
−メチル−５−Ｈピリド（３，４：４．５〕ピロロ（Ａ
２−Ｃ）ピリジン三塩酸塩（誘導体Ｎｎ７）の製造この化合物は実施例４の操作方法に従って１−クロロ−
４−メチル−５−Ｈピリド〔４４：４．５〕ピロロ（３
，２−Ｑ）ピリジン（式■中鳥＝Ｈの化合物）及び２−
ジエチルアミンエチルアミンから１８０℃に２４時間加
熱することによって製造す石。クロマトグラフィー後、
塩基を塩酸エタノール溶液中にとる。三基酸塩の沈澱は
約１０％の四基酸塩を含む。これを集める。

収率３４チ、融点　２６０℃以上元素分析結累計算値　０１？　ＨｕＮｇ　；　ｌ　Ｉ　ＨＣｌ　：　
２．５　Ｈｔ。：　０．４５．１３；Ｈ，（Ｓ、８８　
；Ｎ、　１５．４８　；ＯＪ、　２４．５４　；実測値
：　０．４５．２８　：Ｈ，ａａｓ　；Ｎ、　１５．２
９　：Ｏｌ。

２４．５５゜ＮＭＲＨｌ（Ｄ、。）：δ：　ｔ４ｏ（ｔ、２Ｘ３Ｈ，
ＯＨ，７９膓）；　２．５０（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ２−４
）　；　Ａ４（ｑ、　２Ｘ２Ｈ，、（ｑ鳴−−ＯＨ，）
　；　＆　７　（ｔ、　２Ｈ，ＯＨ，−β）：４．２０
（ｔ、　２Ｈ。

ＯＨ，−ａ）　；７．９０（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−５）　；
８．２０（ｄ、　ＩＨ。

Ｈ，、Ｊ６．＝７Ｈｚ）　：ａ、７ｏ（ｄ、　１Ｈ，Ｈ
−７）　；９．９０（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−９）　。

実施例１１４．５−ジメチル−１−〔（３−エチルアミノ−１−プ
ロピル）アミン〕５−Ｈピリド〔イ４′＝４．５〕ピロ
ロ（Ａ２−Ｃ）ピリジントリ及びテトラマレエート（誘
導体随８）の製造この化合物は実施例４の方法に従って１−クロロ−４，
５−ジメチル−５−Ｈピリド（Ｌ　４’　：　４．５　
）ピロロ〔へ２−〇〕ピリジン（式■中馬＝ＣＩ−Ｉ。

）化合物）及び３−エチルアミノプロピルアミンから還
流下に２４時間加熱することにより製造する。得られた
塩基を過剰量のマレイン酸アセｌン溶液で処理すること
によりトリ及びテトラマレニー）（５０１５０混合物）
に変換する。

収率　９０チ、融点　１４０　”０元素分析結累計算値　０．、Ｉ−Ｉ、、　Ｎ、　；　ｉ５０．　［Ｔ
２Ｏ，；　ｔ　５Ｈ，ｏ：　０゜５α９６：Ｈ，５，４
８；Ｎ、９．５８：実測値　０，５０．６９；［ｌ、５
．８０；Ｎ、９．８０゜ＮＭＩＩ、　Ｈｌ（Ｄ、。）：
δ：　ｔ　４６　（ｔ、　５Ｈ，０Ｈｔ−ＯＨ３）；　
２．５８　（ｍ、　２Ｈ，ＯＨ，−β）　；　２．９０
　（ｄ、　３Ｈ，ＯＨ。

−４＝　；　５．２２−ｉ５２−ｍ、　２Ｘ２）Ｉ、　
ＯＨ，−ｒ＋０Ｈ２−ＯＨ，）　：　５．９５（ｔ、　
２Ｈ，ＯＨ，−ａ）　；４．４８（ｓ。

５Ｈ，０Ｈ３−５）　；　６．３２　（ｓ、　＝ＯＨｍ
ａｌｅａｔｅ）　；　８．０Ｈｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｈ−３，
Ｊｌ−１−３−ＯＨ，−４＝１２Ｈｚ）　；　８．４０
（ｄ、　　　１１−Ｔ、　　　Ｈ−６，Ｊ６−、＝７Ｈ
ｚ）；８．９２（ｄ、　　　ＩＨ。

１１−７　）　：　９．９２（ｓ、　１ｆ（、Ｈ−９）
　。

実施例１２１−〔（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）アミノコ
５−Ｈピリド〔３，４：４，５〕ピロロＣ５，２−Ｃ：
］ピリジン三塩酸塩（誘導体Ｎ１９）の製造この化合物は実施例４の操作方法に従って１−クロロ−
４５−ジメチル−５−Ｈピリド〔４４：　４．５　）ピ
ロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（式■中Ｒ，＝ａｆ（、の
化合物）及び３−ジメチルアミンプロピルアミンから１
７０°Ｃにオートクレーブ中で６時間加熱することによ
り製造する。クロマトグラフィー後に得られた塩基を塩
酸のエタノール溶液により三基酸塩に変換する。

収率　６）％、融点　２６０°Ｃ以上元素分析結累計算値　０ｔｙＨｕ　Ｎｓ　；　３ＨＯ１；　ｔ　２　
ｓＨ，、：　０．４７．５６；Ｈ，４７０；Ｎ、　１４
３１　；Ｏｌ、　２４．７７実測値　０，４７．５９；
Ｈ，６，５０；Ｎ、１６．４５；Ｃ１，２４，８２ＮＭＲＨ，（Ｄ、。）　：δ：　２．３５−２−５９　
（ｍ、　２Ｈ，ＯＨ。

−β）　；　２，８７．　（ｄ、　３Ｈ，ＯＨ，−４Ｊ
　Ｃ！Ｈｓ−４−Ｈ，＝１Ｈｚ）；＆０７（ｓ、２Ｘ３
Ｈ，Ｎ（ＯＨｓ）１）；３．４６−１６６　（ｍ、　　
２　Ｈ，ＣＨｔ−γ）　；　！１．９４　（ｔ、　　２
Ｈ，ＯＨ，−α）；４．４４（ｓ、　　３Ｈ，０ＨＩ−
５）：８．０（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ５）　；　８．３　Ｂ
　（ｃｉ、　　Ｉ　Ｈ−Ｈ−６−Ｊ　６ｙ　＝７　Ｈｚ
　）　；　８．８８（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ７）　；１０．
０（ｓ、　　ＩＨ，Ｈ−９）　。

実施例１３１−〔（４−ジエチルアミノ−１−ブチル）アミノ〕　
−４，５−ジメチル５　Ｈピリド〔３，ａ　：４．５〕
ピロロ（３，２−Ｃ）ピリジン三塩酸塩（誘導体麹１０
）の製造この化合物は、実施例４と同じ操作方法に従って１−ク
ロロ−４，５−ジメチル−５−■（ピリ（式■中Ｒ，＝
ＯＨ，の化合物）及び４−ジエチルアミノブチルアミン
を６時間還流させることにより製造する。クロマトグラ
フィー後に得られた塩基を塩酸のエタノール溶液で処理
して三基酸塩に変える。

収率　６２．５チ、融点　２５０℃ 元素分析結累計算値　Ｃ！。′Ｈｔ會Ｎ、　；　３ＨＯｌ；　ｔ　５
Ｈ，。：Ｃ９５α４７；Ｈ、７，４１；Ｎ、　　１４．
７１　；Ｏｌ、　２２−５５：実測値　０．５ＣＬ５８
　：Ｈ，７，１８；Ｎ、　１４．７９　：Ｏｌ、　２．
２．２５　。

ＮＭＲＨ，（Ｄ、。）：δ：　１４０（ｔ、２Ｘ３Ｈ，
ＯＨ，−０Ｉ（、）；　ｔ８１−２．１２（ｍ、２Ｘ２
Ｈ，０Ｈ、−βａｎｄＯＨ，−ｒ）　；２．８４（ｄ、
　　５Ｈ，０ｆ（１−４，ＪＯＨ，−４−Ｈ，＝ＩＨｚ
）；　５，２３−五５３（ｍ、３Ｘ２Ｈ，ＯＨ，−ＯＨ
。

＋ＣＨ，−δ）；５．７２−３．９４（ｍ、２Ｈ，ＯＨ
Ｍ−（Ｘ）；４．３９（Ｓ、５Ｈ，ＯＨ，−５）；　７
．８９（ｄ、ＩＨ，Ｈ−３）ＥＬ３３（ｄ、　　ＩＨ，
Ｈ−６，Ｊ６−、＝９Ｈ２）　；８．８４（ｄ。

ＩＨ，Ｈ−７）　；９．８６（ｓ、　　Ｎ（、）Ｉ−９
）　。

実施例１４１−〔（４−ジメチルアミノ−１−ブチル）アミン〕４
−メチル−５−Ｈピリド〔翫４：４．５〕ピロロ（５ｈ
２−ｃ：］ピリジン三ＮＫ塩（誘導体ＩＶｋＬ１１　）
の製造この化合物は実施例４と同じ操作方法に従って１−クロ
ロ−４−メチル−５−１Ｉピリド〔４４’　：　４．５
　）ピロロ〔３，２−Ｃ）ピリジン（式■中Ｒ，＝Ｈの
化合物）及び４−ジエチルアミノブチルアミンを６時間
還流させることにより製造する。クロマトグラフィー後
、塩基を塩酸のエタノール溶液と処理することにより二
塩酸塩に変える。

収率　５）％、融点　２６０℃以上元以上析結累計算値　０．、Ｈ，、Ｎ、　；　３ＨＣｊｌ　；　ｏ、
ｓＨ，、：０．５ｔ４ｆ：　Ｉ（、７：０４　；Ｎ、　
１５．７８　；Ｃｌ、　２１９６実測値　０，５ｔ５５
：Ｈ，７，０７；Ｎ、１５．９５；Ｃ１，２五６８゜ＮＭＦＬ　Ｈｌ　（Ｄｔ。）：δ：　１５０（ｔ、２Ｘ
３Ｈ，Ｏル＝ｃｚ）；　１９７−Ａ２５（ｍ、２Ｘ２Ｈ
，ＯＨ，−β＋ＯＨ，−γ）；２．５３（＋！、　３Ｈ
，ＯＨ，−４）；５．３１−”−６２（ｍ、　　５　Ｘ
　２　Ｈ，、Ｏ鴇−Ｃｍ　＋　０Ｈｔ−δ）；Ａ６８−
Ａ９７（ｍ、　２Ｈ，ＯＨ，−ａ）　；７．９４（ｓ、
　ＩＨ，Ｈ−３）　；ｓ、２ｏ（ｄ、　１Ｈ，）（−６
，Ｊ６．＝８Ｈｚ）　；ａ、ａｓ（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−７
）；９．９５（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−９）。

実施例１５１−〔（３−ジプロピルアミノ−１−プロピ：　４．５
　）ピロロ〔瓜２−ご〕ピリジン二塩酸塩（誘導体間１
２）の製造この化合物は実施例４と同じ操作方法に従って１−クロ
ロ−４−メチル−５−Ｈピリド〔へ４’　：　４．５　
）ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（式■中Ｒ，＝Ｈの化
合物）及び３−ジプロピルアミノプロビルアミンを４８
時間還流させることにより製造する。クロマトグラフィ
ー後、塩を塩酸のエタノール溶液で処理して二塩酸塩に
変える。

収率　２５ｔｌＩ、融点　２４０″Ｃ元素分析結累計算値　Ｏｔｏ　Ｈｔ＊　Ｎｓ　５　ＨＣ６；α７５）
（、。：０．５ｔ９４；ｆ（、７，５０：　Ｎ、　１５
．１４実測値　０．５２．０２　；Ｈ，７，６）：Ｎ、
　１４．９３ＮＭＲＨｌ（Ｄ、。）：δ：　ｔｏ　ｓ　
（ｔ、　３Ｈ，（ＯＨ，）　−０）−ム）！；　ｔ　６６−２．０６　（ｍ、　ｓ　Ｘ　２Ｈ，ＯＨ
，−ＯＨ，−ＣＩ−Ｉ３＋ＣＩ。

−β）　；　２．６４　（ｄ、　５Ｈ，０Ｈｓ−４，Ｊ
　ＯＨ，−４−Ｈ−１＝Ｉ　Ｈｚ）　；　Ａ２３−４．
１４　（ｍ、　４Ｘ２Ｈ：Ｎ−ＣＬ−１２−０１１゜−
０Ｈｓ＋　ＯＨ，−ｒ　＋ＯＨ，−α）　；　８．０９
　（ｄ、　１１Ｉ、　Ｈ−３）；ｓ、２ａ（ｄ、　　１
Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−、＝１Ｈｚ）；ａａ！Ｈｄ、ｊＨ，
Ｈ−７）；　ＨＬｏＯ（ｓ、ＩＨ，Ｈ−９）。

実施例１６４．５−ジメチル−１−〔（３−ジプロピルアミノ−１
−プロピル）アミノ）５−ｒ−Ｉピリド〔３，４：　４
．５　）ピロロ〔翫２−Ｃ〕ピリジン三塩酸塩（誘導体
上１３）の製造この化合物は実施例４と同じ操作方法に従って４．５−
ジメチル−１−クロロ−５−Ｈピリド〔イ４’　：　４
．５　）ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（式■中Ｒ，＝
ＯＨ５の化合物）及び３−ジプロピルアミノプロビルア
ミンを４８時間還流させることにより製造する。クロマ
トグラフィー後、塩基を塩酸のエタノール溶液と反応さ
せて二塩酸塩に変える。

収率　５０％、融点　２２０’Ｃ元素分析結果計算値　０２１　Ｈｇ　Ｎ＠　；　５ＨＯ１；　Ｌ　ｓ
Ｈ，、；　０．５’Ｌ４８；　Ｈ，７１３；Ｎ、　１４
．２９実測値　０，５ｔ４２；Ｈ，７，５７；Ｎ、１４．５９
ＮＭＬＩ、　Ｈｌ（Ｄ、。）：δ：　ｔ０５（ｔ、２Ｘ
３Ｈ）（ＯＩＩｇ）。

−ＯＨ，）；　ｔｓｌ−ｚｏｏ（ｍ、３Ｘ２Ｈ，（３Ｈ
２−ＯＨ。

ＯＨｓ　＋　０Ｈｔ−β）　；　２．８５　（ｄ、　　
３Ｈ，ＯＨ，−４，ＪＯＨ。

−４−１％　＝ＩＨｚ）；　Ａ２２−４．１５（ｍ、４
Ｘ２Ｈ，Ｎ−０Ｈ１Ｏ山ＯＨ４＋　ＯＨＭ　　ｒ　＋　
ＯＨ２ｃｌ　）　；　４．３８　（ｓ　。

３Ｈ，ＯＨ，−５）；８．０６（ｄ、１）（、Ｈ−３）
８．２８（ｄ。

ＩＨ，Ｈ−６，Ｊ、、＝７’ｔｌＺ）　；８．８４（ｄ
、　ＩＨ，Ｈ−７）；９．８９（３，ＩＨ，Ｈ−９）。

下記の薬理試験及び毒性試験結果により本発明化合物の
毒性並びにその抗腫瘍活性に関する興味ある性貞が示さ
れている。

従って本発明は、式■で表わされる化合物または、もし
存在する場合にはその互変異性体。

並びに薬学的に許容しうる無＋Ａまたは有機酸の付加塩
の１種を有効成分として含有することを特徴とする医薬
、特に抗腫瘍活性を有する医薬にも関する。

毒性試験本発明の化合物は良好な許容性及び低い毒１生を有する
という長所がある。

即ち、健康なＯＤＦ、ハイブリッドマウスに試験化合物
の投与量を増加して（５ｍ９．　１０１ｎ９゜２０　ｍ
ｙ、　　４０１ｇ）腹腔内に１回注射することにより、
この投与量で化合物が完全に許容性であることが観察さ
れた。即ちマウスは１０（１の生存率であった。

同じ条件下で投与した場合、ＢＤＦ、の健康なマウスは
誘導体ｉｔｌ［１１，３及び９１Ｃついて１００ＩＩＩ
μｇまで生存率は１００慢であった。誘導体−２及び８
については２００≠ｇまで生存率１００φであった。

毒性はまた、試験動物の死亡率及び体重変化をしらべる
ことによっても評価した。

下記に報告するように、本発明化合物は有効投与量で良
好な許容性を示し、治療指数は明らかに好適であること
がみとめられた。

薬理学試験試験管内及び生体内で試験を行った。

１）試ＦＡＷ内試９　（ＰＡＯＩＪＴＴＩ　ｅｔ　ａｌ
、　Ｏｈｅｍ。

Ｂｉｏｌ、　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、　１９７９．２
５．４５−５８　）本発明化合物の細胞毒性を試験管内
試験により評価した。この試験は指数増殖段階の白血病
Ｌ１２１０腫瘍系の細胞培養液中に試験化合物の濃度を
増加しつつ添加することからなる。細胞は３７°ＣでＣ
Ｏ，オープン中で培養し２４時間毎に計数する。１Ｄ５
０値（細泡増殖を５０％まで阻害する化合物の濃度でマ
イクロモル／ｌで表わす）を接触４８時間後に計算する
。このようにして測定した本発明化合物のＩＤ５０値を
下記第１表に示す。

？５）表２）生体内試験（ＧＫＲＡＮ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃａｎ
ｃｅｒＣｂｅｍｏｔｈｅｒ、、　１９７２．　２．　０
７〜５７　）種々の異なる腫瘍について抗腫瘍作用を生
体内で下記の一般的方法に従って試験した。

雄またはｊ＠のマウスすべてにＤＯの日に腫瘍により変
化しつるあらかじめ決められた量の生げ可能なｔｆ：ｌ
ｊ　４．ＶＪ、Ｉ（Ｂ胞を腹腔内に接種する。

このマウスをその復興なるバッチの中に分散させる。あ
らかじめ決められた投与量の試験化合物で処理した動物
に対応する各バッチは１０匹のマウスからなる。この場
合試験化合物を蒸留水中に溶解し、これを処理マウスの
体重１０ｇ当り０．１　ｍｌの割合で腹腔内にｎ日間（
Ｄ、　−Ｄｎ　）投与するがこの日数は選ばれた手順に
従って変更できる。化合物の投与量は下記の表中に示す
。

″陰性対照（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ）’の
バッチは化合物で処理されていない動物に対応し２５の
動物からなる（Ｎは化合物で処理したマウスの全数に等
しい）。

最後に、試験を評価するために、選ばれた手順に従って
変化しうる有効化合物によって、試験化合物で処理され
たバッチと同じ条件下で処理された１０匹の動物からな
る”陽性対照（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ）″
と呼ばれるノ（ツチの研究と平行してすべての試験を行
う。

抗腫瘍活性は°陰性対照”バッチの動物の生存時間に関
して処理動物の生存時間の増加を考慮することによって
次式に従って評価する。

使用した手順に従ってＴ１０比が１２５チに等しいかそ
れより大きい価である場合にその化合物は有効であると
考える。この価が８５チに等しいかまたはそれ以下であ
る時は有毒である。化合物はま友下記式：５日目に測定したバッチの平均体重−１日目に測定した
同じバッチの干均体重によって計算した体重（ｇで表示）の変化が−４９に等
しいかそれ以下である時にも有毒であると考えられる。

ａ）白血病Ｐ３８８についての試験（ＧＥＲＡＮｅｔ　
ａｌ　、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　１
９７２．２゜２３８日系の白血病７冊胞１０６を腹腔内
接種したＯＤＦ’、ハイブリッドマウスについて試（倹
した。試験化合物を５日間（Ｄｔ　　Ｄｓ）投与する。

この試験の°陽性対照１は５−フルオロウラシルを同じ
条件下で投与したものである。生存動物の故をＤ４ｏに
おいて評価する。Ｔ／Ｃ比が１２７チより大きい時、化
合物は有効であると考えられる。結果を下記の表中に示
す。

ｂ）白血病Ｌ１２１０の試験（ＧＩｉＲＡＮ　ｅｔ　ａ
ｌ、。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　　１９７２．
　２．　０７−５７）Ｌｌ　２１０系白血病細胞１０６
を接種したＯＤＦ、ハイブリッドマウスについて試験を
行った。試験化合物は５日間（Ｄｓ　　Ｄｓ）投与した
。

この試験の陽性対照は同じ条件下で５−フルオロウラン
ルを投与したものである。

１）６０の日に生存動物の数を評価した。

Ｌ４〕比が１２５優に等しいか、それ以上である場合に
化合物は有効であると考えられる。

Ｃ）黒色腫瘍Ｂ１，５の試験（ＧＥＲＡＮ　ｅｔ　ａｌ
　、　。

Ｃａｎｃｅｒ　　　Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ　　、　　　　
１　９　７　２．　　２．　　　０７−５７）生理的血
清１０１ｄ中に黒色腫瘍Ｂ１６）ｇを加えた腫瘍のホモ
ジネートｏ、ｓｍｚｔ−接、橿したＢＤＦ１ハイブリッ
ドマウスについて試験を行った。試験化合物は９日間（
Ｄｔ−Ｄｏ）投与した。陽性対照は同じ条件下でシスー
プラチ７　（Ｏｉｓ−Ｐｌａｔｉｎｅ）を投与したもの
である。生存、ｊｊＪ＋ｋＪの数をり、。の日に評価し
た。Ｗ比が１２５％に等しいかそれ以上である時、化合
物は有効であると考えられる。

ｄ）　　Ａ網肉腫ＭＳ−Ｍ′５０７６の試験状１１験ハ
’ＭＤ　５−Ｍ５０７６系の細胞１ｏを接種したＢ　Ｄ
Ｆ１ハイブリッドマウスについて行った。試験化合物は
継続的に（Ｄｉ、　５．９゜１３．１７）５回投与した
。この試験の陽性対照は同じ条件でシクロホスホアミド
を投与したものである。生存動物の数はＤ７５の日に評
価した。ｆ比が１２５％に等しいかそれ以上である場合
に化合物は有効であると考えられる。

前記の町性試）倹及び薬理試験、情果は本発明化合物の
興味ある抗１１１瘍性を示しており、この化合物を治療
薬として非常に有用にするものである。

本発明の治療薬は錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ドロップ
またはシロップ剤の形態で経口投与に供してもよい。ま
た坐薬の形で直腸投与に、及び筋肉内または静脈内に注
射しつる溶液の形態で非経口投与の為に供してもよい。

各投与単位は適する賦形剤及びベヒクルと結合して００
１０ｇないしα５００ｇの有効成分を含有するのが有利
であり、１日の投与量は患者の体重、年令及び病状の程
度に応じて有効成分０．０２０１ないし３．００，９の
範囲で変更しうる。下記に本発明の医薬の薬学的配合例
を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

１）ｔｔ！　　　衣　　錠ｉメタら≦具体ｆｆ１ｈ３　　　　　　　Ｑ、１００．
９賦形Ａｌｌ　　　　　　　ガムラック、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴム、孤周＋ｎ＋　宮、Ｔｈで　も　六　− ショ糖、カルナバワックス、インヂゴチン２）錠剤誘導体１１ｋＬＩ　　　０．２５　ｏ　ｆｌ賦形剤　　
　　　政粉、酒石、タルク、炭酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、エリスロシン３）カプセル剤誘導体ＮＩＩＩＬ４　　　α１２５．！７賦形剤　　　
　　　メルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン４）注射用溶液剤誘導体阻９　　α２００ｇ賦形剤　　　　等張溶媒ｑ−５，ｐ、　　３　ｈＩ１５
）坐薬誘導体阻８　　　（１，１５０，９’ 賦形剤　　　　　半合成トリグリセリド　ｑ、ｓ、ｐ。

１坐薬

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２ないし４の整数を表わし、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
２及びＲ＿３は各々独立に水素原子、低級アルキル基ま
たはヒドロキシアルキル基を表わす）で表わされる化合
物、及びその薬学的に許容しうる無機もしくは有機の酸
との付加塩、並びに存在する場合にはその互変異性体。
（２）１−〔（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）ア
ミノ〕４−メチル−５−Ｈピリド〔３′，４′：４，５
〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（誘導体Ｎｏ．１）及
びその薬学的に許容しうる塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
（３）１−〔（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）ア
ミノ〕４−メチル−５−Ｈピリド〔３′，４′：４，５
〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（誘導体Ｎｏ．３）及
びその薬学的に許容しうる塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
（４）１−〔（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）ア
ミノ〕４，５−ジメチル−５−Ｈピリド〔３′，４′：
４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（誘導体Ｎｏ．
４）及びその薬学的に許容しうる塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
（５）４，５−ジメチル−１−〔（３−エチルアミノ−
１−プロピル）アミノ〕５−Ｈピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
（誘導体Ｎｏ．８）及びその薬学的に許容しうる塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（６）４，５−ジメチル−１−〔（３−ジメチルアミノ
−１−プロピル）アミノ〕５−Ｈピリド〔３′，４′：
４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（誘導体Ｎｏ．
９）及びその薬学的に許容しうる塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
（７）１−〔（３−ジプロピルアミノ−１−プロピル）
アミノ〕４−メチル−５−Ｈピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
（誘導体Ｎｏ．１２）及びその薬学的に許容しうる塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（８）４，５−ジメチル−１−〔（３−ジプロピルアミ
ノ−１−プロピル）アミノ〕５−Ｈピリド〔３′，４′
：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（誘導体Ｎｏ
．１３）及びその薬学的に許容しうる塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
（９）ａ）ヒドラジン水化物と４−ヒドロキシ−５−メ
チル１−Ｈピリド−２−オンとの反応により次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる４−ヒドラジノピリド−２− オンを製造し、ｂ）式IIのヒドラジンをＮ−アセチルピペリド−４−オ
ンと反応させて次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表わされる対応するヒドラゾンを製造し、ｃ）フィッ
シャー（Ｆｉｓｈｅｒ）の反応により式IIIのヒドラゾ
ンを環化して次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表わされる６，７，８，９−テトラヒドロ８−アセチ
ル４−メチル２−Ｈ、５−Ｈピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリド−
１−オンを製造し、ｄ）式IVの化合物を芳香化して次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる４−メチル２−Ｈ、５−Ｈピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ド−１−オンを製造し、ｅ）式Ｖの化合物を塩素化し、その後所望によりアルキ
ル化反応を行って次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わす
）で表わされる４−メチル−５−Ｈピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
を得た後、ｆ）式（VI）で表わされる化合物を次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎ、Ｒ＿２及びＲ＿３は下記式 I で与えられる
意味を表わす）で表わされるアミンと結合することからなる次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２ないし４の整数を表わし、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
２及びＲ＿３は各々独立に水素原子、低級アルキル基ま
たはヒドロキシアルキル基を表わす）で表わされる化合
物、及びその薬学的に許容しうる無機もしくは有機の酸
との付加塩、並びに存在する場合にはその互変異性体の
製造方法。
（１０）有効成分として、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２ないし４の整数を表わし、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿
２及びＲ＿３は各々独立に水素原子、低級アルキル基ま
たはヒドロキシアルキル基を表わす）で表わされる化合
物、またはその薬学的に許容しうる無機もしくは有機の
酸との付加塩、もしくは存在する場合にはその互変異性
体を含有することを特徴とする特に抗腫瘍活性を有する
医薬。
（１１）有効成分として１−〔（３−ジエチルアミノ−
１−プロピル）アミノ〕４−メチル５−Ｈピリド〔３′
，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（誘導
体Ｎｏ．１）及びその薬学的に許容しうる塩を含有する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の医薬。
（１２）有効成分として１−〔（３−ジメチルアミノ−
１−プロピル）アミノ〕４−メチル５−Ｈピリド〔３′
，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（誘導
体Ｎｏ．３）及びその薬学的に許容しうる塩を含有する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の医薬。
（１３）有効成分として１−〔（３−ジメチルアミノ−
１−プロピル）アミノ〕４，５−ジメチル５−Ｈピリド
〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
（誘導体Ｎｏ．４）及びその薬学的に許容しうる塩を含
有することを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の
医薬。
（１４）有効成分として４，５−ジメチル１−〔（３−
エチルアミノ−１−プロピル）アミノ〕５−Ｈピリド〔
３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（
誘導体Ｎｏ．８）及びその薬学的に許容しうる塩を含有
することを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の医
薬。
（１５）有効成分として４，５−ジメチル１−〔（３−
ジメチルアミノ−１−プロピル）アミノ〕５−Ｈ（ピリ
ド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジ
ン（誘導体Ｎｏ．９）及びその薬学的に許容しうる塩を
含有することを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載
の医薬。
（１６）有効成分を薬学的に適するベヒクルと結合させ
て単位投与量の形で投与することを特徴とする特許請求
の範囲第１０項ないし第１５項の１項に記載の医薬。
（１７）各単位投与量中に有効成分０．０１０ｇないし
０．５００ｇを含有し１日の投与量が有効成分０．０１
０ｇないし３．００ｇの範囲で変更しうる特許請求の範
囲第１０項ないし第１６項の１項に記載の医薬。