JPS6210061A - １−（アルケノイル）アザシクロアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents
１−（アルケノイル）アザシクロアルキルカルボン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
ａ）発明の領域
本発明は、きわめて広範にわたってプロテアーゼ阻害剤
に関する。一つの局面においては、本発明は、哺乳類の
エラスチン及び他の蛋白質に及ぼすプロテアーゼの分解
作用によシ引き起される疾病状態を、有効量の式■の化
合物を投与することによシ予防或は治療するために有用
な成る種の新規な方法に関する。望ましい方法はプロテ
アーゼエラスターゼの阻害に関する。他の局面において
は、本発明は、哺乳類のエラスチン及び他の蛋白質に及
ぼすプロテアーゼの分解作用によシ引き起された疾病状
態を予防或は治療に有用な式■の化合物に関する。
に関する。一つの局面においては、本発明は、哺乳類の
エラスチン及び他の蛋白質に及ぼすプロテアーゼの分解
作用によシ引き起される疾病状態を、有効量の式■の化
合物を投与することによシ予防或は治療するために有用
な成る種の新規な方法に関する。望ましい方法はプロテ
アーゼエラスターゼの阻害に関する。他の局面において
は、本発明は、哺乳類のエラスチン及び他の蛋白質に及
ぼすプロテアーゼの分解作用によシ引き起された疾病状
態を予防或は治療に有用な式■の化合物に関する。
エラスチンは、弾性線維組織の機能的蛋白質成分であり
、結合組織の成分である。弾性組織は比較的エラスチン
に富んでおシ、明確なイム様の性質を有する。最も明確
に言えば、項靭帯、声帯、を椎黄色靭帯、大動脈、及び
ある種の動物の肺動脈は、弾性組織と考えられる。耳、
喉頭蓋に存在する組織の様な弾性軟骨組織は、弾性組織
の特殊化された形態である。肺、気管支、及び皮膚もエ
ラスチンを含有し、弾性組織と考えられている。
、結合組織の成分である。弾性組織は比較的エラスチン
に富んでおシ、明確なイム様の性質を有する。最も明確
に言えば、項靭帯、声帯、を椎黄色靭帯、大動脈、及び
ある種の動物の肺動脈は、弾性組織と考えられる。耳、
喉頭蓋に存在する組織の様な弾性軟骨組織は、弾性組織
の特殊化された形態である。肺、気管支、及び皮膚もエ
ラスチンを含有し、弾性組織と考えられている。
８ａｎｄｂｅｒｇ、 ａｔ ａｌ、、 Ｎｅｗ Ｅｎ
ｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉａｉｎｓ、
３０４． ５６６−５７９ （１９８１）。
ｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉａｉｎｓ、
３０４． ５６６−５７９ （１９８１）。
エラスターゼは、エラスチンに対するその分解活性によ
シ、弾性線維の分解や開裂を起すエラスチン分解酵素で
ある。エラスターゼは多くの根源から由来し、微生物、
蛇毒液、膵臓、多形核白血球、及びマクロファージを含
む多くの哺乳類の細胞及び組織中に見出され得る。正常
に機能している哺乳類においては、エラスターゼは損傷
した細胞の入れ替わシ及び成る種の侵入細菌の消化に必
要とされる。本発明は、セリンプロテアーゼとして知ら
れているエラスターゼのクラスに特に関連するものであ
る。
シ、弾性線維の分解や開裂を起すエラスチン分解酵素で
ある。エラスターゼは多くの根源から由来し、微生物、
蛇毒液、膵臓、多形核白血球、及びマクロファージを含
む多くの哺乳類の細胞及び組織中に見出され得る。正常
に機能している哺乳類においては、エラスターゼは損傷
した細胞の入れ替わシ及び成る種の侵入細菌の消化に必
要とされる。本発明は、セリンプロテアーゼとして知ら
れているエラスターゼのクラスに特に関連するものであ
る。
過剰のエラスチンの分解は、肺気腫、成人呼吸窮迫症候
群、関節炎、アテローム性動脈硬化症、成る種の皮膚病
、及び局所的な蛋白質分解につながる成る種の炎症過程
と関連してきた。Ｖｅｒｂ。
群、関節炎、アテローム性動脈硬化症、成る種の皮膚病
、及び局所的な蛋白質分解につながる成る種の炎症過程
と関連してきた。Ｖｅｒｂ。
ｅｔ ａ：Ｌ、、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ工ｎｖｅａｔ
ｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ。
ｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ。
７９．１５４ｓ−１５９ｓ、（１９８２）；Ｒｌｎａｌ
ｄｏ、 ｅｔ ａｍ、、 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅａｉｃｉｎ、 ３０（５，９０
０−９０９ｔ （１９８２）。
ｄｏ、 ｅｔ ａｍ、、 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅａｉｃｉｎ、 ３０（５，９０
０−９０９ｔ （１９８２）。
種々の疾病状態に介入し、排除し、治療することは、そ
れゆえエラスターゼを阻害することにょシ可能なのであ
る。
れゆえエラスターゼを阻害することにょシ可能なのであ
る。
多くノエラスターぜ阻害剤が知られている。ペプチドク
ロロメチルケトン類は、エラスターゼの非可逆的阻害剤
であることが判っている。しか臥ペプチドクロロメチル
ケトン類の生体内使用を期待する時には障害を考慮しな
ければならない。これらの化合物は親電子剤であり、グ
ルタチオン及び種々の蛋白質のチオール基の様な良い求
核剤と反応することが出来る。これらの阻害剤で長期間
処置している間に、この様な非特異的なアルキル化は、
新規の抗遺伝決定因子及び自己免疫反応を導入し得るし
、また、既知のナイトロジエンマスタード等と同様に挙
動し得るのである。アゾアミノ酸残基金倉むペプチド類
（アゾペプチド類）は、もう一つのクラスの阻害剤であ
る。エラスターゼ阻害剤としてのアゾペプチド類の有効
性は、殆んどの場合において瞬時であるアシル化速度及
び脱アシル化に依存している。これらの化合物は、エラ
スターゼの試験管内での性質を研究することに於いては
有用な道具であるが、未だ生体内使用に対しては大いに
不適切である。
ロロメチルケトン類は、エラスターゼの非可逆的阻害剤
であることが判っている。しか臥ペプチドクロロメチル
ケトン類の生体内使用を期待する時には障害を考慮しな
ければならない。これらの化合物は親電子剤であり、グ
ルタチオン及び種々の蛋白質のチオール基の様な良い求
核剤と反応することが出来る。これらの阻害剤で長期間
処置している間に、この様な非特異的なアルキル化は、
新規の抗遺伝決定因子及び自己免疫反応を導入し得るし
、また、既知のナイトロジエンマスタード等と同様に挙
動し得るのである。アゾアミノ酸残基金倉むペプチド類
（アゾペプチド類）は、もう一つのクラスの阻害剤であ
る。エラスターゼ阻害剤としてのアゾペプチド類の有効
性は、殆んどの場合において瞬時であるアシル化速度及
び脱アシル化に依存している。これらの化合物は、エラ
スターゼの試験管内での性質を研究することに於いては
有用な道具であるが、未だ生体内使用に対しては大いに
不適切である。
ｂ）情報公開
長鎖の脂肪酸の成る種のアミド類が、申請中のアメリカ
特許出願通し番号０６１５６９．０８９に於いて公開さ
れた。通し番号′０８９に於いて公開された化合物は、
環内にアミド窒素を含んでいなめ。それに代わ）、通し
番号・０８９．Ｉ”Ｆｌのアミド窒素は、常に環の一部
ではない１個以上の飽和の炭素原子に結合しているか、
或は１個以上の芳香環に環外で結合している。それに反
して、本発明の化合物のアミド窒素は、常に非芳香環構
造内に含まれている。この様に、本発明の・化合物は、
明確に公知の技術とは異なるのである。
特許出願通し番号０６１５６９．０８９に於いて公開さ
れた。通し番号′０８９に於いて公開された化合物は、
環内にアミド窒素を含んでいなめ。それに代わ）、通し
番号・０８９．Ｉ”Ｆｌのアミド窒素は、常に環の一部
ではない１個以上の飽和の炭素原子に結合しているか、
或は１個以上の芳香環に環外で結合している。それに反
して、本発明の化合物のアミド窒素は、常に非芳香環構
造内に含まれている。この様に、本発明の・化合物は、
明確に公知の技術とは異なるのである。
発明の要旨
本発明は、エラスチン或は他の蛋白質の分解を予防或は
減少させる方法に関するものであ夛、それによシ下記の
式の化合物を投与することによって上述の分解によシ引
き起される疾病状態を予防或は阻止するのである。
減少させる方法に関するものであ夛、それによシ下記の
式の化合物を投与することによって上述の分解によシ引
き起される疾病状態を予防或は阻止するのである。
式中 Ｒ１は、
ａ）１４〜２２個の炭素原子を有するアルケニル
ｂ）１４〜２２個の炭素原子を有するアルカジェニル或
は Ｃ）１４〜２２個の炭素原子を有するアルカジェニル Ｒ２は、 ａ）水素、或は ｂ）フェニル、 Ｒ３は、 ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルＣ）アルカリ
金属、 ｄ）アルカリ土類金属、或は ｅ） ＮＲ’Ｒ’Ｒ’Ｒ” 。
は Ｃ）１４〜２２個の炭素原子を有するアルカジェニル Ｒ２は、 ａ）水素、或は ｂ）フェニル、 Ｒ３は、 ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルＣ）アルカリ
金属、 ｄ）アルカリ土類金属、或は ｅ） ＮＲ’Ｒ’Ｒ’Ｒ” 。
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，及びＲ？、はそれぞれ同一または異
なハ ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル或は０）
２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル ｍは０，１．或は２．及び ｎは１〜５の整数であるが、但しく ｍ ＋ ｎ ）の
合計は２〜５である。
なハ ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル或は０）
２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル ｍは０，１．或は２．及び ｎは１〜５の整数であるが、但しく ｍ ＋ ｎ ）の
合計は２〜５である。
１〜６個の炭素原子を有するアルキルの例は、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及び
その異性体であり、通常低級アルキルが含まれる。
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及び
その異性体であり、通常低級アルキルが含まれる。
２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルの例は
、２−ヒドロキシエチル、６−ヒドロキシプロピル、及
び４−ヒドロキシブチルである。
、２−ヒドロキシエチル、６−ヒドロキシプロピル、及
び４−ヒドロキシブチルである。
１４〜２２個の炭素原子を有するアルケニルの例は、テ
トラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプ
タデセニル、オクタデセニル、ノナテセニル、エイコセ
ニル、ヘキサデセニル、トコセニル、及びそのシス及び
トランス型を含む異性体である。
トラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプ
タデセニル、オクタデセニル、ノナテセニル、エイコセ
ニル、ヘキサデセニル、トコセニル、及びそのシス及び
トランス型を含む異性体である。
１４〜２２個の炭素原子から成るアルカジェニルの例と
しては、テトラデカジェニル、ペンタデカジェニル、ヘ
キサデカジェニル、ヘプタデカジェニル、オクタデカジ
ェニル、ノナデカジェニル、エイコサジェニル、ヘンエ
イコサジェニル、ドコサジェニル、及びシス及びトラン
ス型を含むその異性体等である。
しては、テトラデカジェニル、ペンタデカジェニル、ヘ
キサデカジェニル、ヘプタデカジェニル、オクタデカジ
ェニル、ノナデカジェニル、エイコサジェニル、ヘンエ
イコサジェニル、ドコサジェニル、及びシス及びトラン
ス型を含むその異性体等である。
１４〜２２個の炭素原子を有するアルカボリエ二ルの例
としては、テトラデカジェニル、テトラデカテトラエニ
ル、ペンタデカジェニル、ペンタデカテトラエニル、ヘ
キサデカジェニル、ヘキサデカテトラエニル、ヘキサデ
カジェニル、ヘキサデカテトラエニル、オクタデカテト
ラエニル、ノナデカジェニル、ノナデカテトラエニル、
エイコサジェニル、エイコサテトラエニル、ヘンエイコ
サジェニル、ヘンエイコサテトラエニル、ドコサトリエ
エル、ドコサテトラエニル、及びシス及びトランス型を
含むその異性体等である。
としては、テトラデカジェニル、テトラデカテトラエニ
ル、ペンタデカジェニル、ペンタデカテトラエニル、ヘ
キサデカジェニル、ヘキサデカテトラエニル、ヘキサデ
カジェニル、ヘキサデカテトラエニル、オクタデカテト
ラエニル、ノナデカジェニル、ノナデカテトラエニル、
エイコサジェニル、エイコサテトラエニル、ヘンエイコ
サジェニル、ヘンエイコサテトラエニル、ドコサトリエ
エル、ドコサテトラエニル、及びシス及びトランス型を
含むその異性体等である。
アルカリ金属の例は、リチウム、ナトリウム、及びカリ
ウムである。
ウムである。
アルカリ土類金属の例は、マグネシウム、カルシウム、
及びバリウムである。
及びバリウムである。
本発明の化合物は、塩基の存在下、適当なハロゲン化ア
シル（ＸがハロゲノであるＲ”−Ｃｏ−Ｘ ）を用いて
アシル化することによシ、式１（Ｒ”及びＲ３は、上述
の式Ｉのものに限定される）のアデシクロアルキルカル
ポキシラートから合成する。
シル（ＸがハロゲノであるＲ”−Ｃｏ−Ｘ ）を用いて
アシル化することによシ、式１（Ｒ”及びＲ３は、上述
の式Ｉのものに限定される）のアデシクロアルキルカル
ポキシラートから合成する。
よシ良いアシル化条件は、トリエチルアミンの様な三級
アミンを含む、ジクロロメタンの様な非反応性の有機溶
媒中でアシルクロリド（Ｒ１−Ｃ０Ｃｔ）と式■の化合
物との反応を含む。アデシクロアルキルカルボキシラー
ト及びハロダン化アルキルは容易に入手出来るか、或は
既知の方法で合成出来る。これらの化合物の酸型の塩は
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム、アンモニア、トリアルキルア
ミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、トリス
（ヒドロキシアルキル）アミン、酢酸ナトリウム、安息
香酸カリウム、及びその類似の塩基類の様な無機或は有
機塩基を適当量用いて中和するか、或はＲ３がアルキル
である化合物を直接加水分解することによシ合成され得
る。
アミンを含む、ジクロロメタンの様な非反応性の有機溶
媒中でアシルクロリド（Ｒ１−Ｃ０Ｃｔ）と式■の化合
物との反応を含む。アデシクロアルキルカルボキシラー
ト及びハロダン化アルキルは容易に入手出来るか、或は
既知の方法で合成出来る。これらの化合物の酸型の塩は
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム、アンモニア、トリアルキルア
ミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、トリス
（ヒドロキシアルキル）アミン、酢酸ナトリウム、安息
香酸カリウム、及びその類似の塩基類の様な無機或は有
機塩基を適当量用いて中和するか、或はＲ３がアルキル
である化合物を直接加水分解することによシ合成され得
る。
本発明の好ましい具体例は、下記の一般構造式、式■の
化付物を含む。
化付物を含む。
よシ明確に言えば好ましい具体例は、式中Ｒ２が水素或
はフェニル、式中Ｒ３は水素或は１〜６個の炭素原子か
ら成るアルキルであり、式中、ｍは０．１．或は２で、
式中、ｎは１〜４であるが、（ｍ＋ｎ）の会計は３或は
４である式■の化合物である。
はフェニル、式中Ｒ３は水素或は１〜６個の炭素原子か
ら成るアルキルであり、式中、ｍは０．１．或は２で、
式中、ｎは１〜４であるが、（ｍ＋ｎ）の会計は３或は
４である式■の化合物である。
本発明の最も好ましい具体例は、下記の一般構造、式■
の化合物を含む。
の化合物を含む。
よシ明確に言えば、最も好ましい具体例は、式中Ｒ２が
水素或はフェニル、式中Ｒ３が水素或は、１〜６個の炭
素原子を有するアルキルを含み、式中ｍは０，１．或は
２であり、式中ｎは１〜４であるが、（ｍ−１−ｎ ）
の合計が３或は４である式■の化合物である。
水素或はフェニル、式中Ｒ３が水素或は、１〜６個の炭
素原子を有するアルキルを含み、式中ｍは０，１．或は
２であり、式中ｎは１〜４であるが、（ｍ−１−ｎ ）
の合計が３或は４である式■の化合物である。
本発明の方法の実施に有用な化合物は、白血球エラスタ
ーゼ及びカテプシンＧ阻害剤である。エラスターゼはエ
ラスチンの分解に関連があり、従って多くの疾病状態に
関連するので、エラスターゼの作用を阻止する化合物は
、この様な疾病の管理、治療及び予防に有用であろう。
ーゼ及びカテプシンＧ阻害剤である。エラスターゼはエ
ラスチンの分解に関連があり、従って多くの疾病状態に
関連するので、エラスターゼの作用を阻止する化合物は
、この様な疾病の管理、治療及び予防に有用であろう。
エラスターゼは、エラスチンの分解に加えて、高度に選
択的な合成物質であるメトキシサクシニル−アラ−アラ
−７’ローバル−ニトロアニリド（ＭＳＮ ）をも加水
分解するであろ５゜Ｔａｋａｊｉｍａ、 Ｋ、、 ａｔ
ａ’１．、 Ｊ。
択的な合成物質であるメトキシサクシニル−アラ−アラ
−７’ローバル−ニトロアニリド（ＭＳＮ ）をも加水
分解するであろ５゜Ｔａｋａｊｉｍａ、 Ｋ、、 ａｔ
ａ’１．、 Ｊ。
ＢＢｌｏｌ−Ｃ６０，５２５４ｔ ４０２７（１９７
９）。
９）。
ＭＳＮの加水分解は、分光学的にｐ−＝）ロアニリンの
遊離を測定することによシ容易に定量できるので、この
ものはエラスターゼの阻害を測定する上で有用なもので
ある。それゆえ、エラスターゼ阻害の程度は、ＭＳＮの
加水分解阻害速度を記録することによシ容易に測定され
得る。本発明の化合物は、それゆえ下記の様に試験管内
で試験する。
遊離を測定することによシ容易に定量できるので、この
ものはエラスターゼの阻害を測定する上で有用なもので
ある。それゆえ、エラスターゼ阻害の程度は、ＭＳＮの
加水分解阻害速度を記録することによシ容易に測定され
得る。本発明の化合物は、それゆえ下記の様に試験管内
で試験する。
ヒト白血球エラスターゼによるメトキシサクシニル−ア
ラ−アラ−ブローバルーニトロアニリドの加水分解速度
を、テスト化合物の存在下及び不在下に分光学的にモニ
ターする。テスト化合物の一定濃度における２０チ以上
の酵素反応の阻害を、エラスターゼの正の阻害として採
用し、その後ＩＣ５ｏｔ′決定する。
ラ−アラ−ブローバルーニトロアニリドの加水分解速度
を、テスト化合物の存在下及び不在下に分光学的にモニ
ターする。テスト化合物の一定濃度における２０チ以上
の酵素反応の阻害を、エラスターゼの正の阻害として採
用し、その後ＩＣ５ｏｔ′決定する。
進行中のりウマチ様関節炎の間は、多数のヒト好中球が
病変関節に引き寄せられ、そこで局所的に生じた免疫複
合体及び組織残層の食作用に従事する。その過程におい
て、酵素（−次的にはエラスターゼ及びカテプシンＧ）
が関節腔内に遊離される。エラスターゼは、この状況で
効力を有し、溝膜性軟骨及びコラーダンを分解させ、ま
たカテプシンＧとの協力過程において関節破壊に寄与す
るのである。カテプシンＧはまた、アンジオテンシン■
を、炎症過程に関与するアンジオテンシンＨに変換する
。 Ｒｅ１ｌｌｅ７ｓ Ｃ，Ｆ、、 ｅｔ ａｌ、、
Ｊ、 ＢＬｏｌ。
病変関節に引き寄せられ、そこで局所的に生じた免疫複
合体及び組織残層の食作用に従事する。その過程におい
て、酵素（−次的にはエラスターゼ及びカテプシンＧ）
が関節腔内に遊離される。エラスターゼは、この状況で
効力を有し、溝膜性軟骨及びコラーダンを分解させ、ま
たカテプシンＧとの協力過程において関節破壊に寄与す
るのである。カテプシンＧはまた、アンジオテンシン■
を、炎症過程に関与するアンジオテンシンＨに変換する
。 Ｒｅ１ｌｌｅ７ｓ Ｃ，Ｆ、、 ｅｔ ａｌ、、
Ｊ、 ＢＬｏｌ。
Ｃｈｅｍ、、２５７，８６１９（１９８２）、またアン
ジオテンシノーｒンをアンジオテンシン■に変換する。
ジオテンシノーｒンをアンジオテンシン■に変換する。
Ｔｏｎｎｅｓｅｎ、 Ｍ、 Ｇ、、 ｅｔ ａｌ、
、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ。
、 Ｊ、 Ｃｌ１ｎ。
ｘｎｖｅｓｔ、、６９＋ ２５（１９８２）ｏ天然の
エラスターゼ阻害剤（Ｃ１−ゾロテイナーゼ阻害剤にお
。
エラスターゼ阻害剤（Ｃ１−ゾロテイナーゼ阻害剤にお
。
ける様な巨大分子）は、すでに正常血清及び滑液中に存
在しており急速の関節破壊を抑制している。
在しており急速の関節破壊を抑制している。
天然の阻害剤の（スルホキシド型への）酸化は、この物
質を非活性にしているわけである。Ｗｏｎｇ。
質を非活性にしているわけである。Ｗｏｎｇ。
Ｐ、８． ａｎｄ 、Ｔ、 Ｔｒａｖｉｓ、
Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
Ｃｏｍｍｕｎ、、９６．１４４９（１９８０）ｏ本発明
の外因性の比較的小分子量の阻害剤は、関節腔内の微小
環境に接近し、それらの分子の大きさ、酸化、荷電によ
る反発、或は脂溶性等に起因する天然の阻害剤の影ｔａ
Ｉを受けず、それにより更にその先のエラスターゼの関
与する崩御を阻害し或は予防するわけである。さらに、
肺気腫は、この場合は白血球から遊離されるエラスター
ゼの様な酵素による進行性の、阻害されない肺組織の蛋
白分解を特徴とする疾病である。α、−抗トリゾシン欠
乏において同型接合体である人々は、疾病にかかシ易い
素因がある。Ｔｕｒｉｍｏ、 ｅｔ ａｌ、＋ Ａｍｅ
ｒ、 Ｊ。
の外因性の比較的小分子量の阻害剤は、関節腔内の微小
環境に接近し、それらの分子の大きさ、酸化、荷電によ
る反発、或は脂溶性等に起因する天然の阻害剤の影ｔａ
Ｉを受けず、それにより更にその先のエラスターゼの関
与する崩御を阻害し或は予防するわけである。さらに、
肺気腫は、この場合は白血球から遊離されるエラスター
ゼの様な酵素による進行性の、阻害されない肺組織の蛋
白分解を特徴とする疾病である。α、−抗トリゾシン欠
乏において同型接合体である人々は、疾病にかかシ易い
素因がある。Ｔｕｒｉｍｏ、 ｅｔ ａｌ、＋ Ａｍｅ
ｒ、 Ｊ。
Ｍｏａ、、５７，４９３−５０３（１９７４）。本発明
の化合物は、肺組織の更にその先の蛋白質分解を抑制す
るために使用され得る。エラスターゼとカテプシンＧを
組み合わせると、エラスチンのみの場合よシも、エラス
チンを分解する効力が５倍になると報告されているので
、再びカテプシンＧを阻害する化合物の効能は望ましい
。Ｂｏｕｃｌｉｅｒ。
の化合物は、肺組織の更にその先の蛋白質分解を抑制す
るために使用され得る。エラスターゼとカテプシンＧを
組み合わせると、エラスチンのみの場合よシも、エラス
チンを分解する効力が５倍になると報告されているので
、再びカテプシンＧを阻害する化合物の効能は望ましい
。Ｂｏｕｃｌｉｅｒ。
ｃ、、 ｅｔ ａｌ、、 ：ｒ、 ＢＩＯｌ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ２５６ｐ １０２！Ｍ（１９８１）。同様に、
疾病状態がエラスターゼによる蛋白質の局所的分解に関
与している成人呼吸窮迫症候群、皮フ疾病、老齢化、及
び成る種の炎症過程は、本発明の化合物の様なエラスタ
ーゼ阻害剤により治療され得る。例えば、重要な生物学
的物質であるフィブロネクチンの分解は阻害され得る。
ｍ、 ２５６ｐ １０２！Ｍ（１９８１）。同様に、
疾病状態がエラスターゼによる蛋白質の局所的分解に関
与している成人呼吸窮迫症候群、皮フ疾病、老齢化、及
び成る種の炎症過程は、本発明の化合物の様なエラスタ
ーゼ阻害剤により治療され得る。例えば、重要な生物学
的物質であるフィブロネクチンの分解は阻害され得る。
ＭｃＤｏｎａＭ、 、Ｔ、 Ａ、、 ａｎｄ Ｄ、 Ｇ
、 Ｋｅｌｌｅｙ、 Ｊ。
、 Ｋｅｌｌｅｙ、 Ｊ。
Ｂｌｏｌ、ｃｈｅｍ、、２５５ｔ ８８４８（１９８
０）。
０）。
線維症は、細胞外線維性細胞間質成分、特にコラーダン
の過剰蓄積を特徴とする結合組織疾患である。ゾロリル
ヒドロキシル化はコラーダンの能動分泌及び熱安定性に
必要とされるので、線維症は、本発明の化合物の様なプ
ロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤によシ治療され
得る。Ｇ、 Ｃ。
の過剰蓄積を特徴とする結合組織疾患である。ゾロリル
ヒドロキシル化はコラーダンの能動分泌及び熱安定性に
必要とされるので、線維症は、本発明の化合物の様なプ
ロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤によシ治療され
得る。Ｇ、 Ｃ。
Ｆｕｌｌｅｒ、 Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ、２４ｅ
６５１ ６５８（１９８１）を参照されたい。試験管
内でのプロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害に対する化
合物をテストするためには以下の方法を用いる。
６５１ ６５８（１９８１）を参照されたい。試験管
内でのプロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害に対する化
合物をテストするためには以下の方法を用いる。
精製した哺乳類のプロリル−４−ヒドロキシラーゼ（Ｅ
Ｃ１，１４，１１，２：プロリル−グリシル−ペプチド
、２−オキシグルタレート：オキシドレダクターゼ〕を
、テスト化合物存在下或は不在下に、基質（即ち、分子
量６０，０００、Ｋ１１０″″８Ｍ；或は分子量９０，
０００．Ｋ１１１０−０−１ｌ α−ケトグルタレート
、酸素、及び補酵素と共にインキュベートする。終末点
は ３Ｈ−ペプチジルゾロリンのヒドロキシル化中にト
リチウム化された水の遊離を測定するか、或は１４ｃｍ
α−ケトグルタレートの共役した脱炭酸から生成した１
４ＣＯ２の遊離を測定することによシ決定する。データ
は、一定濃度におけるテスト化合物による阻害パーセン
トとして報告し、テスト化合物不在下のコントロールア
ッセイと比較する。
Ｃ１，１４，１１，２：プロリル−グリシル−ペプチド
、２−オキシグルタレート：オキシドレダクターゼ〕を
、テスト化合物存在下或は不在下に、基質（即ち、分子
量６０，０００、Ｋ１１０″″８Ｍ；或は分子量９０，
０００．Ｋ１１１０−０−１ｌ α−ケトグルタレート
、酸素、及び補酵素と共にインキュベートする。終末点
は ３Ｈ−ペプチジルゾロリンのヒドロキシル化中にト
リチウム化された水の遊離を測定するか、或は１４ｃｍ
α−ケトグルタレートの共役した脱炭酸から生成した１
４ＣＯ２の遊離を測定することによシ決定する。データ
は、一定濃度におけるテスト化合物による阻害パーセン
トとして報告し、テスト化合物不在下のコントロールア
ッセイと比較する。
Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ；、 ：ｒ、 Ｌａｂ、 Ｃ１
１ｎ、 Ｍａｄ−＊ ９６＊９５４−９＜５４（１９８
０）により記述された方法を、シリア系雄ハムスターに
おいてプレオマイシンによシ誘引した肺線維症に対して
、化合物を試験管内でテストするために使用する。この
アッセイにおいては、活性化合物は肺におけるヒドロキ
シゾロリンの産生と蓄積を阻害する。活性は未処置の動
物と比較して２１日目の阻害パーセントとして報告され
る。
１ｎ、 Ｍａｄ−＊ ９６＊９５４−９＜５４（１９８
０）により記述された方法を、シリア系雄ハムスターに
おいてプレオマイシンによシ誘引した肺線維症に対して
、化合物を試験管内でテストするために使用する。この
アッセイにおいては、活性化合物は肺におけるヒドロキ
シゾロリンの産生と蓄積を阻害する。活性は未処置の動
物と比較して２１日目の阻害パーセントとして報告され
る。
この化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼに関連する
高コレステロール血症、高アンゾオテンシン■産生に関
連する高血圧症、炎症性腹部疾患、及び類似疾患の様な
、他の酵素の関与する疾病の処置に有用である。さらに
、この化合物には細胞保護作用がある。技功に精通した
人は、これらの方法をプロテアーゼに関連のある疾病或
は健康状態に容易に適用し得るので、本発明はこれらの
例に限定されない訳である。
高コレステロール血症、高アンゾオテンシン■産生に関
連する高血圧症、炎症性腹部疾患、及び類似疾患の様な
、他の酵素の関与する疾病の処置に有用である。さらに
、この化合物には細胞保護作用がある。技功に精通した
人は、これらの方法をプロテアーゼに関連のある疾病或
は健康状態に容易に適用し得るので、本発明はこれらの
例に限定されない訳である。
本発明の方法は、種々のやり方で実行し得るしまた化合
物は多くの投与剤形で投与することが出来る。よシ良い
伝達法は、阻害剤の作用を限局化することであろう。例
えば、関節炎においては、化合物を直接疾患のある関節
に注射出来るし、気腫に対しては、エアゾル或は他の適
当なスプレーを用いて化合物を吸入することができる。
物は多くの投与剤形で投与することが出来る。よシ良い
伝達法は、阻害剤の作用を限局化することであろう。例
えば、関節炎においては、化合物を直接疾患のある関節
に注射出来るし、気腫に対しては、エアゾル或は他の適
当なスプレーを用いて化合物を吸入することができる。
如何なる場合にも、従来の方法で化合物を投与すること
が出来る訳である。錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、或
は顆粒剤の様な経口ユニット投与剤形において化合物を
投与し得るのである。坐剤の様な剤形で直腸に或は膣に
も化合物を投与することが出来る。薬剤技術の既知の剤
形を用いて、点訳剤、腹腔内、皮下、或は筋肉内注射剤
の剤形にすることが出来る。炎症性皮膚疾患の処置に対
しては、本発明の化合物を、軟膏、クリーム、デル、或
は類似の剤形にして局所的に投与し得る。選択した投与
ルートに関係なく、薬剤技術に対する既知の従来の方法
により薬剤学的に受は入れ可能な投与剤形に化合物を成
形する訳である。
が出来る訳である。錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、或
は顆粒剤の様な経口ユニット投与剤形において化合物を
投与し得るのである。坐剤の様な剤形で直腸に或は膣に
も化合物を投与することが出来る。薬剤技術の既知の剤
形を用いて、点訳剤、腹腔内、皮下、或は筋肉内注射剤
の剤形にすることが出来る。炎症性皮膚疾患の処置に対
しては、本発明の化合物を、軟膏、クリーム、デル、或
は類似の剤形にして局所的に投与し得る。選択した投与
ルートに関係なく、薬剤技術に対する既知の従来の方法
により薬剤学的に受は入れ可能な投与剤形に化合物を成
形する訳である。
処置する場合は、有効で、毒性を発現しない化合物量を
使用する。本発明の化合物によシエラスチン及び他の蛋
白質のプロテアーゼ関与の分解を治療するための投薬量
の摂生規制は体型、年齢、体重、性別、哺乳類の医学的
状態即ち、特殊な疾病及びその重度、投与ルート及び使
用する特殊な化合物等を含む種々の因子に従って選択す
る訳である。通常の熟練した内科医や獣医は、状態の進
行を抑制或は阻止するための化合物の有効量を容易に決
定し処方するであろう。手順に従って内科医或は獣医は
、最初は比較的低用量を使用し、その後最高の応答が得
られる様になるまで用量を増加していくことができる。
使用する。本発明の化合物によシエラスチン及び他の蛋
白質のプロテアーゼ関与の分解を治療するための投薬量
の摂生規制は体型、年齢、体重、性別、哺乳類の医学的
状態即ち、特殊な疾病及びその重度、投与ルート及び使
用する特殊な化合物等を含む種々の因子に従って選択す
る訳である。通常の熟練した内科医や獣医は、状態の進
行を抑制或は阻止するための化合物の有効量を容易に決
定し処方するであろう。手順に従って内科医或は獣医は
、最初は比較的低用量を使用し、その後最高の応答が得
られる様になるまで用量を増加していくことができる。
本発明は、以下の例から、よシ光分であることが判るで
あろう。これらの例は、説明を与えたにすぎず、試料と
方法における多くの修正が、技術に精通した人に対して
は本発明公開から明らかであるので、真意においても、
或は目的においても本発明を限定すると解釈してはなら
ない。これらの例においては、温度は、摂氏度（’Ｃ）
で、化合物の量は特に記述しない場合はダラム及びミリ
リットルで表わしである。
あろう。これらの例は、説明を与えたにすぎず、試料と
方法における多くの修正が、技術に精通した人に対して
は本発明公開から明らかであるので、真意においても、
或は目的においても本発明を限定すると解釈してはなら
ない。これらの例においては、温度は、摂氏度（’Ｃ）
で、化合物の量は特に記述しない場合はダラム及びミリ
リットルで表わしである。
望ましい具体例の記述
例１ １−（１−オキソ−９２−オクタデセニル）プロ
リン １ｏｏｍｔのジクロロメタン中のＬ−プロリン（２５ｍ
ｍｏｌｅ ）及び２５ゴのトリエチルアミンの混合物に
、室温でオレオイルクロリ）？（７０ｍｍｏｌｅ ）を
添加する。４日後に揮発物を窒素気流中で留去する。残
留物を１００＃ｌＡ！のジエチルエーテルで研和し、不
溶性物質を除去して廃棄し、濾液を真空で濃縮する。シ
リカデルのカラムクロマトグラフィーを行うと分析的に
純粋な表題化合物が得られた。
リン １ｏｏｍｔのジクロロメタン中のＬ−プロリン（２５ｍ
ｍｏｌｅ ）及び２５ゴのトリエチルアミンの混合物に
、室温でオレオイルクロリ）？（７０ｍｍｏｌｅ ）を
添加する。４日後に揮発物を窒素気流中で留去する。残
留物を１００＃ｌＡ！のジエチルエーテルで研和し、不
溶性物質を除去して廃棄し、濾液を真空で濃縮する。シ
リカデルのカラムクロマトグラフィーを行うと分析的に
純粋な表題化合物が得られた。
元、素分析、計算値、Ｃ２３Ｈ４□Ｎｏ３： Ｃ，７２
，７７；Ｈ，１０，８９； Ｎ、 ３．６９゜ 測定値： ｃ−７２−４５ｐ Ｈ＝ １０−９９ ｔ
Ｎ、３−５１゜例２ １−（１−／オキソー９２−オク
タデセニル）−３−ピペリジンカルボン酸 ｎ−プロリンの代りに３−ピペリジンカルボン酸を用い
て、例１の方法で表題化合物を合成した。
，７７；Ｈ，１０，８９； Ｎ、 ３．６９゜ 測定値： ｃ−７２−４５ｐ Ｈ＝ １０−９９ ｔ
Ｎ、３−５１゜例２ １−（１−／オキソー９２−オク
タデセニル）−３−ピペリジンカルボン酸 ｎ−プロリンの代りに３−ピペリジンカルボン酸を用い
て、例１の方法で表題化合物を合成した。
元素分析、計算値、Ｃｚ４Ｈ４ｓＮＯ３： Ｃｍ ７３
−２４ ；Ｈ，１１，０１； Ｎ、 ３．５６゜ 測定値： ｃ、 ７３．１８ ； Ｈ，１１，３０；Ｎ
、 ６．７７゜例３ １−（１−オキソ−９２−オクタ
デセニル）−４−ピペリジンカルボン酸 Ｌ−プロリンの代りに４−ピペリジンカルざン酸を用い
て例１の方法で表題化合物を合成した。
−２４ ；Ｈ，１１，０１； Ｎ、 ３．５６゜ 測定値： ｃ、 ７３．１８ ； Ｈ，１１，３０；Ｎ
、 ６．７７゜例３ １−（１−オキソ−９２−オクタ
デセニル）−４−ピペリジンカルボン酸 Ｌ−プロリンの代りに４−ピペリジンカルざン酸を用い
て例１の方法で表題化合物を合成した。
元素分析、計算値、Ｃ２４Ｈ４３ＮＯ３： Ｃｏ ７３
．２４ ；Ｈ，１１，０１； Ｎ、 ３．５ ６゜
測定値： Ｃ，７３，０２；Ｅ（、１１，１２；Ｎ、
３．２０゜例４ エチル１−（１−オキソ−９２−オク
タデセニル）−４−フェニル−４ピペリジンカルボキシ
レート Ｌ−ゾロリンの代シにエチル４−フェニル−４−ピペリ
ジンカルざキシ酸塩を用い例１の方法で表題化合物を合
成した。
．２４ ；Ｈ，１１，０１； Ｎ、 ３．５ ６゜
測定値： Ｃ，７３，０２；Ｅ（、１１，１２；Ｎ、
３．２０゜例４ エチル１−（１−オキソ−９２−オク
タデセニル）−４−フェニル−４ピペリジンカルボキシ
レート Ｌ−ゾロリンの代シにエチル４−フェニル−４−ピペリ
ジンカルざキシ酸塩を用い例１の方法で表題化合物を合
成した。
元素分析、計算値、Ｃ３２Ｈ６ＩＮＯ３： Ｃ１７７−
２２ｐＨ，１０，３５； Ｎ、 ２．８１゜ 測定値： ｃ、 ７６．９１ ；Ｈ，１０，３２；Ｎ、
２．７７゜例５ １−（１−オキソ−９２−オクタデ
セニル）−４−７二二ルー４−ピペリジンカルざン酸 例４のクロマトグラフィーから後のクロマトグラフィー
分画は、マイナー成分として分析的に純粋なカルざン酸
を与えた。融４１０６−１０９°。
２２ｐＨ，１０，３５； Ｎ、 ２．８１゜ 測定値： ｃ、 ７６．９１ ；Ｈ，１０，３２；Ｎ、
２．７７゜例５ １−（１−オキソ−９２−オクタデ
セニル）−４−７二二ルー４−ピペリジンカルざン酸 例４のクロマトグラフィーから後のクロマトグラフィー
分画は、マイナー成分として分析的に純粋なカルざン酸
を与えた。融４１０６−１０９°。
元素分析、計算値、Ｃ３゜Ｈ，、Ｎｏ３： （、７６，
７１；Ｈ，１０，０９； Ｎ、 ２．９８゜ 測定値： ｃ、 ７６．７２ ； Ｈ，９，９９； Ｎ
、 ５．０２゜例６ １−（１−オキソ−９２−オクタ
デセニル）７’ ｏ ＩＪンメチルエステル 例１の表題化合物１．０９のジクロロメタン溶液に、過
剰のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を添加した。
７１；Ｈ，１０，０９； Ｎ、 ２．９８゜ 測定値： ｃ、 ７６．７２ ； Ｈ，９，９９； Ｎ
、 ５．０２゜例６ １−（１−オキソ−９２−オクタ
デセニル）７’ ｏ ＩＪンメチルエステル 例１の表題化合物１．０９のジクロロメタン溶液に、過
剰のジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を添加した。
約１０分後に揮発性物質を真空で留去すると油状物質が
得られた。シリカデルのクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサンを溶離剤として用いる）を行い、分析的に
純粋な表題化合物が得られた。
得られた。シリカデルのクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサンを溶離剤として用いる）を行い、分析的に
純粋な表題化合物が得られた。
Claims (12)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は、 ａ）１４〜２２個の炭素原子を有するアルケニル ｂ）１４〜２２個の炭素原子を有するアルカジエニル或
は ｃ）１４〜２２個の炭素原子を有するアルカポリエニル
であり； Ｒ＾２は、 ａ）水素、或は ｂ）フェニルであり； Ｒ＾３は、 ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ｃ）アルカ
リ金属、 ｄ）アルカリ土類金属、或は ｅ）ＮＲ＾４Ｒ＾５Ｒ＾６Ｒ＾７＾＋であり；Ｒ＾４、
Ｒ＾５、Ｒ＾６、及びＲ＾７はそれぞれ同一または異な
り、 ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル或はｃ）２〜
４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであり； ｍは０、１、或は２であり； ｎは１〜５の整数であるが、但し（ｍ＋ｎ）の総計は２
〜５である）、 で示される化合物。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は、 ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ｃ）アルカ
リ金属、 ｄ）アルカリ土類金属、或は ｅ）ＮＲ＾４Ｒ＾５Ｒ＾６Ｒ＾７＾＋、 Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、及びＲ＾７はそれぞれ同一ま
たは異り、 ａ）水素、或は ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルである） を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （３）１−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニル）プロ
リンである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 - （４）１−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニル）プロ
リンメチルエステルである特許請求の範囲第２項に記載
の化合物。 - （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は、 ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル ｃ）アルカリ金属、 ｄ）アルカリ土類金属、或は ｅ）ＮＲ＾４Ｒ＾５Ｒ＾６Ｒ＾７＾＋、 Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、及びＲ＾７はそれぞれは同一
又は異なり、 ａ）水素、或は ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルである） を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （６）１−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニル）−３
−ピペリジンカルボン酸である特許請求の範囲第５項に
記載の化合物。 - （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は、 ａ）水素、或は ｂ）フェニル、 Ｒ＾３は、 ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル ｃ）アルカリ金属、 ｄ）アルカリ土類金属、或は ｅ）ＮＲ＾４Ｒ＾５Ｒ＾６Ｒ＾７＾＋、 Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、及びＲ＾７それぞれは同一又
は異なり ａ）水素、或は ｂ）１〜６個の炭素原子から成るアルキルである）、 を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （８）１−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニル）−４
−ピペリジンカルボン酸である特許請求の範囲第７項に
記載の化合物。 - （９）１−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニル）−４
−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸である特許請求
の範囲第７項に記載の化合物。 - （１０）エチル１−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニ
ル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート
である特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 - （１１）１種以上の非毒性の医薬担体と共に、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物を少なくとも１種類含む医
薬組成物。 - （１２）上述の化合物を、１−（１−オキソ−９Ｚ−オ
クタデセニル）−プロリン、１−（１−オキソ−９Ｚ−
オクタデセニル）プロリンメチルエステル、１−（１−
オキソ−９Ｚ−オクタデセニル）−３−ピペリジンカル
ボン酸、１−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデセニル）−
４−ピペリジンカルボン酸、１−（１−オキソ−９Ｚ−
オクタデセニル）−４−フェニル−４−ピペリジンカル
ボン酸、及びエチル１−（１−オキソ−９Ｚ−オクタデ
セニル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシラ
ートから成る群から選ぶ特許請求の範囲第１１項に記載
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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