JPS619431A - ペンダント酸性官能基及び不安全な主鎖結合を有するポリマー - Google Patents
ペンダント酸性官能基及び不安全な主鎖結合を有するポリマーInfo
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- JPS619431A JPS619431A JP60121619A JP12161985A JPS619431A JP S619431 A JPS619431 A JP S619431A JP 60121619 A JP60121619 A JP 60121619A JP 12161985 A JP12161985 A JP 12161985A JP S619431 A JPS619431 A JP S619431A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
薬剤補給手段の分野で久しく要望されていることは、人
又は動物の組織の中で最も治療に効果的な場所で薬剤を
遊離させること及び組織の中で長い時間にわたって制御
された方法で該薬剤を放出させることである。
又は動物の組織の中で最も治療に効果的な場所で薬剤を
遊離させること及び組織の中で長い時間にわたって制御
された方法で該薬剤を放出させることである。
米国特許第４，０９３，７０９号及び
４．３０４．７６７号は薬剤を含むべきマトリックスと
して使用することができるポリマーを開示している。そ
のポリマーは不安定な主鎖の結合を有し、その主鎖は水
の存在で加水分解し、制御されたマトリックスの浸食を
起し、その結果として薬剤を放出する。しかし、これら
のポリマーは、欠点を有し、それは、極度にゆっくりと
加水分解するということである。
して使用することができるポリマーを開示している。そ
のポリマーは不安定な主鎖の結合を有し、その主鎖は水
の存在で加水分解し、制御されたマトリックスの浸食を
起し、その結果として薬剤を放出する。しかし、これら
のポリマーは、欠点を有し、それは、極度にゆっくりと
加水分解するということである。
本発明のポリマーは利点を有し、それはペンダント酸性
官能基が不安定なポリマーの主鎖結合の加水分解に触媒
作用をするということである。
官能基が不安定なポリマーの主鎖結合の加水分解に触媒
作用をするということである。
本発明は反復単位当り少くとも１つの不安定な主鎖結合
及び１，０００の反復単位当り少くとも１つのペンダン
ト酸性官能基を有するポリマーに関する。
及び１，０００の反復単位当り少くとも１つのペンダン
ト酸性官能基を有するポリマーに関する。
本発明はまた制御された遊離手段に関し、その遊離デバ
イス（ｄｅｖｉｃｅ ） は次のものを含む： （Ａ） 反復単位当り少くとも１つの不安定な主鎖結
合及び１，０００の反復単位当り少くとも１つのペンダ
ント酸性官能基を有するポリマー；及び （Ｂ） 該ポリマーのマトリクス中に取入れられ、又
は、それに四重れた有益な物質 本発明のポリマーは、ペンダント酸性基を有するポリオ
ール類、好ましくはジオール類、を不安定な主鎖結合を
有するポリマーと反応することにより製造できる。最終
のポリマーを製造するのにいずれか一方の成分を過剰に
使用してもよいが、化学量論的な量が好ましい。
イス（ｄｅｖｉｃｅ ） は次のものを含む： （Ａ） 反復単位当り少くとも１つの不安定な主鎖結
合及び１，０００の反復単位当り少くとも１つのペンダ
ント酸性官能基を有するポリマー；及び （Ｂ） 該ポリマーのマトリクス中に取入れられ、又
は、それに四重れた有益な物質 本発明のポリマーは、ペンダント酸性基を有するポリオ
ール類、好ましくはジオール類、を不安定な主鎖結合を
有するポリマーと反応することにより製造できる。最終
のポリマーを製造するのにいずれか一方の成分を過剰に
使用してもよいが、化学量論的な量が好ましい。
米国特許第４．０９３．７０９号及び
４．３０４．７６７号（ここに参考の為に挿入する。）
は多数のポリマーを開示している。これらのポリマーの
いずれもが変性して１，０００の反復単位当９１以上の
ペンダント酸性基から最大、反復単位当り１ケ迄のペン
ダント酸性基を含めることができる。とり入れる酸基の
数は所望の浸食速度によって変る。浸食を増すためには
、比較的により多くの酸基を取入れることになる。ポリ
マーの好ましい基を示すと次のようである： ＨＯ−Ｒ−ＯＨ ここにＸは酸基であシ、Ｙはスペーサー基である。Ｒ及
びＹはアルキル、アリール又は置換アルキル若しくはア
リールであり、それらが好１しくは１〜１８の炭素原子
を、最も好捷しくは２〜１０の炭素原子を有するもので
ある。このＹ基は、場合により省くことができる。
は多数のポリマーを開示している。これらのポリマーの
いずれもが変性して１，０００の反復単位当９１以上の
ペンダント酸性基から最大、反復単位当り１ケ迄のペン
ダント酸性基を含めることができる。とり入れる酸基の
数は所望の浸食速度によって変る。浸食を増すためには
、比較的により多くの酸基を取入れることになる。ポリ
マーの好ましい基を示すと次のようである： ＨＯ−Ｒ−ＯＨ ここにＸは酸基であシ、Ｙはスペーサー基である。Ｒ及
びＹはアルキル、アリール又は置換アルキル若しくはア
リールであり、それらが好１しくは１〜１８の炭素原子
を、最も好捷しくは２〜１０の炭素原子を有するもので
ある。このＹ基は、場合により省くことができる。
いかなる酸基も、ポリオールの中に使用できる。例はカ
ルボン酸基、炭酸基、燐酸基、亜硫酸基及びスルフェン
酸基を含んでいる。
ルボン酸基、炭酸基、燐酸基、亜硫酸基及びスルフェン
酸基を含んでいる。
トリ及びそれよシ多くの水酸基を有するポリオールを使
用することができ、それは架橋したポリマーを生じる。
用することができ、それは架橋したポリマーを生じる。
反復単位当り少くとも１つの酸に不安定な主鎖結合（好
ましくは反復酸単位当り２つ）を有するいかなるポリマ
ーをもペンダント酸基を有するポリオールと反応するの
に使用することができる。例はポリオルトエステル類（
ポリオルトカーボネートを含む）、ポリアセタール類、
ポリケタール類、ポリエステル類及びポリホスファゼン
類（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅｓ ）を含む。好
ましいポリマーはポリ（オルトエステル類）及びポリア
セタール類である。ポリオルトエステル類、ポリオルト
カーボネート類及びポリアセタール類の例が米国特許第
４，０９３，７０９、及び４．３０４．７６７．４．２
２１．７７９及び４．１５０，１０８号に開示されてお
り、それらはここに参考として挿入する。ポリマーの製
造には種々な方法がある。米国特許第 ４．０９３．７０９号の８欄１１行〜９欄４７行に製造
のいくつかの方法を略述している。
ましくは反復酸単位当り２つ）を有するいかなるポリマ
ーをもペンダント酸基を有するポリオールと反応するの
に使用することができる。例はポリオルトエステル類（
ポリオルトカーボネートを含む）、ポリアセタール類、
ポリケタール類、ポリエステル類及びポリホスファゼン
類（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅｓ ）を含む。好
ましいポリマーはポリ（オルトエステル類）及びポリア
セタール類である。ポリオルトエステル類、ポリオルト
カーボネート類及びポリアセタール類の例が米国特許第
４，０９３，７０９、及び４．３０４．７６７．４．２
２１．７７９及び４．１５０，１０８号に開示されてお
り、それらはここに参考として挿入する。ポリマーの製
造には種々な方法がある。米国特許第 ４．０９３．７０９号の８欄１１行〜９欄４７行に製造
のいくつかの方法を略述している。
いかなる有益な物質（例えば、治療の又は生物学的な活
性剤）をも、放出制御デバイス中に使用することができ
る。その物質は不安定なポリマー主鎖結合の酸が触媒作
用をする加水分解を著しるしく妨害してはならない。
性剤）をも、放出制御デバイス中に使用することができ
る。その物質は不安定なポリマー主鎖結合の酸が触媒作
用をする加水分解を著しるしく妨害してはならない。
塩基性物質は若干の妨害は起す可能性がある。
いかなる酸物質も塩の形で存在するのが好ましい。
ポリオールの代表的な例は次のようなものである：
９．１０−ジヒドロキシステアリン酸；３゜６−ジヒド
ロキシナフタレン−２．７−ジスルホン酸；２，４−ジ
ヒドロキシ安息香酸；３．４−ジヒドロキシケイ皮酸；
６．７−ジヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸；６
゜７−ジヒドロキシ−２−ナフタレンスルフェン酸：２
，５−ジヒドロキシフェニル酢酸；２．４−ジヒドロキ
シ−ピリミジン−２−カルボン酸：４，８−ジヒドロキ
シキノリン−２−カルボン酸；及びその混合物。
ロキシナフタレン−２．７−ジスルホン酸；２，４−ジ
ヒドロキシ安息香酸；３．４−ジヒドロキシケイ皮酸；
６．７−ジヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸；６
゜７−ジヒドロキシ−２−ナフタレンスルフェン酸：２
，５−ジヒドロキシフェニル酢酸；２．４−ジヒドロキ
シ−ピリミジン−２−カルボン酸：４，８−ジヒドロキ
シキノリン−２−カルボン酸；及びその混合物。
これらは単に代表例であって、酸基を有するいかなるポ
リオールも、もしそれが重合反応に悪影響を及はしたり
又は毒物学的に好ましくない分解生成物を生じたシしな
いならば、使用することができるということが分る。こ
のように、ポリマーに取シ入れることができ、水に入れ
たときにイオン化して約７．０より低いｐＨになるいか
なる酸基も、もし上記条件を満たすならば有用な基であ
る。
リオールも、もしそれが重合反応に悪影響を及はしたり
又は毒物学的に好ましくない分解生成物を生じたシしな
いならば、使用することができるということが分る。こ
のように、ポリマーに取シ入れることができ、水に入れ
たときにイオン化して約７．０より低いｐＨになるいか
なる酸基も、もし上記条件を満たすならば有用な基であ
る。
ポリマーの分子量は臨界的ではない。分子量は、好まし
くは小角光散乱によって測定して少くとも１，０００で
ある。
くは小角光散乱によって測定して少くとも１，０００で
ある。
代表的有利な物質（治療的及び生物学的に活性な剤）で
あって、この発明で使用され、かつ水性雰囲気へ遊離さ
れるポリマーマトリックスへとり入れ又は囲まれる物質
は無制限に次のものを含む： １、 インシュリンのようなたんばく質の薬剤；２、ブ
タフサ花粉抗原、枯草熱花粉抗原、及びミルク抗原のよ
うな減感剤； ３、 天然痘、黄熱、ジステンパー、ブタコレラ、鶏痘
、抗蛇毒素、しょうこう熱、ジフテリアトキソイド、破
傷風トキソイド、鶏痘、百日咳、インフルエンザ、恐水
病、おたふくかぜ、はしか、小児麻痺、ニューカッスル
病等のようなワクチン； ４、 ぺ′ニジリン、テトラサイクリン、クロロテトラ
サイクリン、バシトラシンナイスタチン（Ｎｙｓｔａｔ
ｉｎ ）、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミ
キシン、グラミシジンオキシテトラサイクリン、フロラ
フェニコール、及びエリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏ
ｍｙｃｉｎ ）を含む抗生物質；スルフアセトアミド、
スルファメチゾール、スルファメタシン、スルファジア
ジン、スルファメタシン、及びスルフイソフサゾール、
セフオキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ ）を含むスルホ
ンアミド；イドクリジンを含む抗ウィルス剤；及びニト
ロメタシン及びナトリウムプロピオネートを含む他の抗
感染薬のような抗感染剤； ５ アンタゾリン、メタンリン、クロロフェナジン、ピ
リラミン及びプロフエンピリダミンのような抗アレルギ
ー物質； ６、 ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ヒドロコルチド
ンアセテート、デキサメタシン、デキサメタシン２１−
ホスフェート、フルオシノロン、トリアンジノロン、メ
トリシン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ ） 、プレドニゾロン
、プレドニゾロン２１−ホスフェート、及びプレトドニ
ジロンアセテートのようなステロイドの抗炎症剤； ７、 フェニルエフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ
）、ナファゾリン、及びテトラヒドラソリンのような
充血除去剤； ８、 ビラコルビン、エセリンサリチレート、カルバコ
ール、ジイソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリ
ンアイオダイド、及びデメカリウムブロミド（ｄｅｍｅ
ｃａｒｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ ）のような縮瞳薬 ９、 アトロビンサルフェート、シクロペントレート、
ホマトロピン、スコポラミン、トロピックアミド、エウ
カトロピン（ｅｕｃａｔｒｎｐｉｎｅ ）、受びヒドロ
キシアンプエタミンのような抗コ１ノン作用薬； １０ エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ）の
ようなゾ換神経興奮剤； １１、ペンタパルビタールナトリウム、フエノバルビタ
ール、セコパルビタールナトリウム、コディン、（α−
ブロモイソバレリル）ウレア、カルプロマール（ｃａｒ
ｂｒｏｍａｌ ）のような鎮静剤及び催眠薬； １２．３−（２−７ミノプロビル）インドールアセテー
ト、３−（２−７ミノブチル）インドールアセテート及
びアミトリブチリンのようなサイキック精神興奮剤； １３、 レセルピン、クロロプロマシン、チオプロバザ
ード（ｔ）１ｊｏｐｒｏｐａｚａｔｅ ）及びパーフェ
ナジンのようなトランキサイザー； １４ メチルテストステロン及びフルオリメステロン
（ｆｌｕｏｒｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ ）のような男性ホ
ルモンステロイド １５１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオ
ール、及びジェチルスチルベステロールのよう々エスト
ロゲン； １６ プロゲステロン、メゲストロール、メレンゲス
トロール、クロロマジノン、エチステロン、ノルエチン
ドロン（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ ）、１９−ツル
ープロプステロン、ノルエチンドロン、メトロキシプロ
ゲステロン及び１７β−ヒドロキシープロゲステロンの
ようなプロゲステロン剤； １７、プロスタグランジン、例えばＰＧＥ、、ＰＧＥ２
、ＰＧＦ２のような体液剤； １８、アスピリン、ナトリウムサリチレート、サリチル
アミド、及びジフルニサル （ｄｉｆｕｌｎｉｓａｌ ） のような解熱鎮痛剤；
１９、アトロピン、メタンセリン （ｍｅｔｈａｎｔｈｅｌｉｎｅ ） 、パパベリン、及
びメタスコボラメンブロミドのような鎮痙薬；２０．４
−７ミノキノリン、８−７ミノキノリン、クロロキン（
ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ） 、及びピリメタミンのよ
うな抗マラリア薬 ２１ ジフェンヒドラミン、シメンヒドリネート、ト
リペレナミンパーフエナジン、及びクロロフェナジンの
ような抗ヒスタミン；２２、ジベンズヒドロフルメチア
ジド、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド クロロ
チアジド、及びアミノトレード（ａｍｉｎｏｔｒａＶｅ
）のような心臓作用薬； ２３、インドメタシン及びスリンダック（５ｕｌｉｎｄ
ｕｃ ） のような非ステロイド抗炎症性薬； ２４、 Ｌ−ドーパのような抗パーキンソン症候群剤； ２５、メチルドーパのような抗高血圧剤２６ プロパ
ノロール及びチモロールのようなβ−゛アドレナリン作
用の防害剤； ２７ ビタミン、必須アミノ酸及び必須脂肪のような
栄養剤。
あって、この発明で使用され、かつ水性雰囲気へ遊離さ
れるポリマーマトリックスへとり入れ又は囲まれる物質
は無制限に次のものを含む： １、 インシュリンのようなたんばく質の薬剤；２、ブ
タフサ花粉抗原、枯草熱花粉抗原、及びミルク抗原のよ
うな減感剤； ３、 天然痘、黄熱、ジステンパー、ブタコレラ、鶏痘
、抗蛇毒素、しょうこう熱、ジフテリアトキソイド、破
傷風トキソイド、鶏痘、百日咳、インフルエンザ、恐水
病、おたふくかぜ、はしか、小児麻痺、ニューカッスル
病等のようなワクチン； ４、 ぺ′ニジリン、テトラサイクリン、クロロテトラ
サイクリン、バシトラシンナイスタチン（Ｎｙｓｔａｔ
ｉｎ ）、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミ
キシン、グラミシジンオキシテトラサイクリン、フロラ
フェニコール、及びエリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏ
ｍｙｃｉｎ ）を含む抗生物質；スルフアセトアミド、
スルファメチゾール、スルファメタシン、スルファジア
ジン、スルファメタシン、及びスルフイソフサゾール、
セフオキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ ）を含むスルホ
ンアミド；イドクリジンを含む抗ウィルス剤；及びニト
ロメタシン及びナトリウムプロピオネートを含む他の抗
感染薬のような抗感染剤； ５ アンタゾリン、メタンリン、クロロフェナジン、ピ
リラミン及びプロフエンピリダミンのような抗アレルギ
ー物質； ６、 ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ヒドロコルチド
ンアセテート、デキサメタシン、デキサメタシン２１−
ホスフェート、フルオシノロン、トリアンジノロン、メ
トリシン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ ） 、プレドニゾロン
、プレドニゾロン２１−ホスフェート、及びプレトドニ
ジロンアセテートのようなステロイドの抗炎症剤； ７、 フェニルエフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ
）、ナファゾリン、及びテトラヒドラソリンのような
充血除去剤； ８、 ビラコルビン、エセリンサリチレート、カルバコ
ール、ジイソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリ
ンアイオダイド、及びデメカリウムブロミド（ｄｅｍｅ
ｃａｒｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ ）のような縮瞳薬 ９、 アトロビンサルフェート、シクロペントレート、
ホマトロピン、スコポラミン、トロピックアミド、エウ
カトロピン（ｅｕｃａｔｒｎｐｉｎｅ ）、受びヒドロ
キシアンプエタミンのような抗コ１ノン作用薬； １０ エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ）の
ようなゾ換神経興奮剤； １１、ペンタパルビタールナトリウム、フエノバルビタ
ール、セコパルビタールナトリウム、コディン、（α−
ブロモイソバレリル）ウレア、カルプロマール（ｃａｒ
ｂｒｏｍａｌ ）のような鎮静剤及び催眠薬； １２．３−（２−７ミノプロビル）インドールアセテー
ト、３−（２−７ミノブチル）インドールアセテート及
びアミトリブチリンのようなサイキック精神興奮剤； １３、 レセルピン、クロロプロマシン、チオプロバザ
ード（ｔ）１ｊｏｐｒｏｐａｚａｔｅ ）及びパーフェ
ナジンのようなトランキサイザー； １４ メチルテストステロン及びフルオリメステロン
（ｆｌｕｏｒｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ ）のような男性ホ
ルモンステロイド １５１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオ
ール、及びジェチルスチルベステロールのよう々エスト
ロゲン； １６ プロゲステロン、メゲストロール、メレンゲス
トロール、クロロマジノン、エチステロン、ノルエチン
ドロン（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ ）、１９−ツル
ープロプステロン、ノルエチンドロン、メトロキシプロ
ゲステロン及び１７β−ヒドロキシープロゲステロンの
ようなプロゲステロン剤； １７、プロスタグランジン、例えばＰＧＥ、、ＰＧＥ２
、ＰＧＦ２のような体液剤； １８、アスピリン、ナトリウムサリチレート、サリチル
アミド、及びジフルニサル （ｄｉｆｕｌｎｉｓａｌ ） のような解熱鎮痛剤；
１９、アトロピン、メタンセリン （ｍｅｔｈａｎｔｈｅｌｉｎｅ ） 、パパベリン、及
びメタスコボラメンブロミドのような鎮痙薬；２０．４
−７ミノキノリン、８−７ミノキノリン、クロロキン（
ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ） 、及びピリメタミンのよ
うな抗マラリア薬 ２１ ジフェンヒドラミン、シメンヒドリネート、ト
リペレナミンパーフエナジン、及びクロロフェナジンの
ような抗ヒスタミン；２２、ジベンズヒドロフルメチア
ジド、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド クロロ
チアジド、及びアミノトレード（ａｍｉｎｏｔｒａＶｅ
）のような心臓作用薬； ２３、インドメタシン及びスリンダック（５ｕｌｉｎｄ
ｕｃ ） のような非ステロイド抗炎症性薬； ２４、 Ｌ−ドーパのような抗パーキンソン症候群剤； ２５、メチルドーパのような抗高血圧剤２６ プロパ
ノロール及びチモロールのようなβ−゛アドレナリン作
用の防害剤； ２７ ビタミン、必須アミノ酸及び必須脂肪のような
栄養剤。
上に列挙したものと同じ又は異なる生理学的活性を有す
る他の薬剤を本発明の範囲内で薬剤運搬系に使用するこ
とができる。
る他の薬剤を本発明の範囲内で薬剤運搬系に使用するこ
とができる。
時間に対して制御された方法で遊離することができる他
の有利な化合物もまた本発明に取り入れることができる
。これらは制限的でなく除草剤、農薬、肥料、防汚剤、
殺生物剤（ジャーマサイド（ｇｅｒｍａｃｉｄｅｓ）
）を含む。
の有利な化合物もまた本発明に取り入れることができる
。これらは制限的でなく除草剤、農薬、肥料、防汚剤、
殺生物剤（ジャーマサイド（ｇｅｒｍａｃｉｄｅｓ）
）を含む。
当業者ならば水性雰囲気へ遊離されるいかなる有益な物
質も本発明で用いられるということが理解できるであろ
う。
質も本発明で用いられるということが理解できるであろ
う。
薬又は治療上有益な物質は種々な形で存在できる。例え
ば、電荷を持たない分子、分子錯体の成分、又は刺激の
ない、薬理学的に受容できる塩、例えば、塩酸塩、臭素
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩等である。酸
性の薬に対しては、金属、アミン又は有機カチオン（例
えば、第４級アンモニウム）の塩が使用できる。さらに
、薬剤の簡単な誘導体（例えばエーテル、エステル、ア
ミド等）であって所望の保持と遊離の特性を有するが本
体のｐｎ、酵素等によって容易に加水分解されるものを
使用できる。
ば、電荷を持たない分子、分子錯体の成分、又は刺激の
ない、薬理学的に受容できる塩、例えば、塩酸塩、臭素
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硼酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩等である。酸
性の薬に対しては、金属、アミン又は有機カチオン（例
えば、第４級アンモニウム）の塩が使用できる。さらに
、薬剤の簡単な誘導体（例えばエーテル、エステル、ア
ミド等）であって所望の保持と遊離の特性を有するが本
体のｐｎ、酵素等によって容易に加水分解されるものを
使用できる。
ポリマーマトリックスへとり入れる薬又は有益な物質の
量は特別な薬、所望の治療上の効果及びポリマーマトリ
ックスが侵食されて特別な薬を遊離する時間の長さによ
って非常に異々る。このように、ポリマーマトリックス
中にとり入れられた量について臨界的上限はないし、そ
の下限はまた薬の活性デバイスの全重量を基準にして、
通常少くとも０．１％、好ましく ｔｄ ０．１〜３０
％（重量））及びポリマーの侵食とそれに続く薬剤遊離
のための時間の長さに依存する。このように本発明の新
しいポリマーマトリクスにとりいれるベキ治療上効果的
な量の範囲を決定することは実際的ではない。
量は特別な薬、所望の治療上の効果及びポリマーマトリ
ックスが侵食されて特別な薬を遊離する時間の長さによ
って非常に異々る。このように、ポリマーマトリックス
中にとり入れられた量について臨界的上限はないし、そ
の下限はまた薬の活性デバイスの全重量を基準にして、
通常少くとも０．１％、好ましく ｔｄ ０．１〜３０
％（重量））及びポリマーの侵食とそれに続く薬剤遊離
のための時間の長さに依存する。このように本発明の新
しいポリマーマトリクスにとりいれるベキ治療上効果的
な量の範囲を決定することは実際的ではない。
ｔｉ上述のポリマーマトリクスへとシ入れた薬又は他の
有益な物質の場合に、薬又は有益な物質の量は処理され
る条件に対する薬又は物質の型によるが、通常重量でマ
トリクスの７０％までにすることができる。
有益な物質の場合に、薬又は有益な物質の量は処理され
る条件に対する薬又は物質の型によるが、通常重量でマ
トリクスの７０％までにすることができる。
薬又は他の有益な物質をいろいろな方法及び形で投与す
ることができる。例えば、そのポリマー／薬又は有益な
物質は円板形デバイス皮下埋込みのための棒又はシート
、球形等へとり入れられる。この技術分野の技術者は、
本発明が、供しようとする特別な適用のためのいかなる
形のデバイスにもとり入れられるということが分るであ
ろう。
ることができる。例えば、そのポリマー／薬又は有益な
物質は円板形デバイス皮下埋込みのための棒又はシート
、球形等へとり入れられる。この技術分野の技術者は、
本発明が、供しようとする特別な適用のためのいかなる
形のデバイスにもとり入れられるということが分るであ
ろう。
上述のデバイスは、例えば次のように調製できる：
１、調製法は次のものを含む：
１）溶媒に成分の溶解、溶媒の蒸留、マトリクスの圧縮
； ２）ポリマー及び薬又は他の有益な物質の機械的にすシ
つぶし、次に圧縮； ３）ポリマー及び薬又は他の有益な物質の溶融混合。
； ２）ポリマー及び薬又は他の有益な物質の機械的にすシ
つぶし、次に圧縮； ３）ポリマー及び薬又は他の有益な物質の溶融混合。
すべての場合に、混合の後標準的な製薬の方法が投与量
の成形品（ｔｈｅ ｃｌｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を作る
のに用いられる。
の成形品（ｔｈｅ ｃｌｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を作る
のに用いられる。
少くとも十分な水が分解すべきポリマーと接触して存在
していなければならない。この量より多い水は本発明の
実施にほとんど効果をおよぼさない。
していなければならない。この量より多い水は本発明の
実施にほとんど効果をおよぼさない。
ポリマーが水にさらされると、ポリマーの酸機能がポリ
マーの不安定な主鎖結合の加水分解にゆっくりと触媒作
用をして、有益な物質を制御された速度で遊離する。
マーの不安定な主鎖結合の加水分解にゆっくりと触媒作
用をして、有益な物質を制御された速度で遊離する。
例 １
トランス−シクロヘキサンジメタツールの１６．３０．
９（０，１１３モル）、１，６−ヘキサンジオールの８
．１５９ （０，０６９モル）及び９，１０−ジヒドロ
キシステアリン酸の１１．０８ｇ（０，０３５モル）を
オバーヘッドスターラー、アルゴン入口及びゴム隔壁を
備えた１ｔの３ツ首丸底フラスコの中のテトラヒドロフ
ランの３５０−に溶解した。この混合物をヒート・ガン
で３５０℃に加熱してその９，１０−ジヒドロキシステ
アリン酸を溶解して、テトラヒドロフランの１５０ｍ１
に溶解した。３，９−ビス（エチリデン）−２゜４．８
．１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカンの４
６．０９ｇ（０，２１７モル）を反応フラスコへスチー
ルＵ−チューブ及びアルゴン圧力を使用するゴム壁を通
して移した。
９（０，１１３モル）、１，６−ヘキサンジオールの８
．１５９ （０，０６９モル）及び９，１０−ジヒドロ
キシステアリン酸の１１．０８ｇ（０，０３５モル）を
オバーヘッドスターラー、アルゴン入口及びゴム隔壁を
備えた１ｔの３ツ首丸底フラスコの中のテトラヒドロフ
ランの３５０−に溶解した。この混合物をヒート・ガン
で３５０℃に加熱してその９，１０−ジヒドロキシステ
アリン酸を溶解して、テトラヒドロフランの１５０ｍ１
に溶解した。３，９−ビス（エチリデン）−２゜４．８
．１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカンの４
６．０９ｇ（０，２１７モル）を反応フラスコへスチー
ルＵ−チューブ及びアルゴン圧力を使用するゴム壁を通
して移した。
ポリマー化はテトラヒドロフランの１０ｍＺにＰ−）ル
エンスルホン酸の０．２９ ｇを溶解して調製した溶液
の０．１ｍ／を加えることによって始められた。ポリマ
ーをメタノールの大過剰中への沈澱、濾過及び真空乾燥
によって単離した。
エンスルホン酸の０．２９ ｇを溶解して調製した溶液
の０．１ｍ／を加えることによって始められた。ポリマ
ーをメタノールの大過剰中への沈澱、濾過及び真空乾燥
によって単離した。
例 ２
９．１０−ジヒドロキシステアリン酸のよシ少量を含む
ポリマーはモノマーの次の量を使用する以外は例１にお
けるのと同じ方法に従って調製した。
ポリマーはモノマーの次の量を使用する以外は例１にお
けるのと同じ方法に従って調製した。
４モルチの９，１ｏ−ジヒドロキシステアリン酸を含む
ポリマーに対して、４６．０９ｇ（０，２１７Ｍ）の３
，９−ビス（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラ
オキサスピロ〔５，５〕−ウンデカン、１７．５９ｇ（
０，１２２Ｍ）の１，４トランス−シクロヘキサンジメ
タツール、９．２２ｇ（０，０７８Ｍ）の１，６−ヘキ
サンジオール及び５．３８．９（０，０１７Ｍ）の９．
１０−’；ヒドロキシステアリン酸。
ポリマーに対して、４６．０９ｇ（０，２１７Ｍ）の３
，９−ビス（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラ
オキサスピロ〔５，５〕−ウンデカン、１７．５９ｇ（
０，１２２Ｍ）の１，４トランス−シクロヘキサンジメ
タツール、９．２２ｇ（０，０７８Ｍ）の１，６−ヘキ
サンジオール及び５．３８．９（０，０１７Ｍ）の９．
１０−’；ヒドロキシステアリン酸。
例 ３
例１の方法に従って４６．０９ｇ（０，２１７Ｍ）の３
，９−ビス（エチリデン）−２，４゜８．１０−テトラ
オキソスピロ［５，５：］ウンデカンを１８．１７ｇ（
０，１２６Ｍ）の１゜４−トランス−シクロヘキサンジ
メタツール、９、ｓ １ｇ（０，０８３Ｍ）の１．６−
ヘキサンジオール及び２．８５．！９（０，００９Ｍ）
の９゜１０−ジヒドロキシステアリン酸の混合物と反応
させた。
，９−ビス（エチリデン）−２，４゜８．１０−テトラ
オキソスピロ［５，５：］ウンデカンを１８．１７ｇ（
０，１２６Ｍ）の１゜４−トランス−シクロヘキサンジ
メタツール、９、ｓ １ｇ（０，０８３Ｍ）の１．６−
ヘキサンジオール及び２．８５．！９（０，００９Ｍ）
の９゜１０−ジヒドロキシステアリン酸の混合物と反応
させた。
例 ４
例１の方法に従って３，９−ビス（エチリデン）−２，
４，８，１０−テトラオキソスピロ［’５．５］ウンデ
カンの４６．０９ｇ（０，２１７Ｍ）を１，６−ヘキサ
ンジオールの２４．５７ｇ（０，２０８Ｍ）及び３，４
−ジヒドロキシケイ皮酸の１．６４ ｇ（ｏ、ｏ ０９
Ｍ）と反応させた。
４，８，１０−テトラオキソスピロ［’５．５］ウンデ
カンの４６．０９ｇ（０，２１７Ｍ）を１，６−ヘキサ
ンジオールの２４．５７ｇ（０，２０８Ｍ）及び３，４
−ジヒドロキシケイ皮酸の１．６４ ｇ（ｏ、ｏ ０９
Ｍ）と反応させた。
例 ５
例１の方法に従って３，９−ビス（エチリデン）−２，
４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５’ｌｌウン
デカンの４６．０９ｇ（０，２１７Ｍ）をトランス−シ
クロヘキサンジメタツールの３０．０（１（０，２０８
Ｍ）及び２．３６ｓ （ｏ、ｏ Ｏ９Ｍ ）の６，７−
ジヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸の混合物と反
応した。
４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５’ｌｌウン
デカンの４６．０９ｇ（０，２１７Ｍ）をトランス−シ
クロヘキサンジメタツールの３０．０（１（０，２０８
Ｍ）及び２．３６ｓ （ｏ、ｏ Ｏ９Ｍ ）の６，７−
ジヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸の混合物と反
応した。
例 ６
例１の方法に従って３．９−ビス（エチリデン）−２，
４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカ
ンの４６．０６．！９（０，２１７Ｍ）を１，４−ブタ
ンジオールの１８．５４．！９ （０，２０６Ｍ）及び
２ ＋ ４ ：／ ヒドロキシピリミジン−５−カル
ボン酸の１．７２、！９（０，０１１Ｍ）の混合物と反
応させた。
４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカ
ンの４６．０６．！９（０，２１７Ｍ）を１，４−ブタ
ンジオールの１８．５４．！９ （０，２０６Ｍ）及び
２ ＋ ４ ：／ ヒドロキシピリミジン−５−カル
ボン酸の１．７２、！９（０，０１１Ｍ）の混合物と反
応させた。
例 ７
例１の方法に従って１，４−ジビニルオキシブタンの３
０．８１ｇ（０，２１７Ｍ）を２１．５３ｇ（０，２０
７Ｍ）の１，５−ベンタンジオール及び３．１７．９
（０，０１０Ｍ） ９ 。
０．８１ｇ（０，２１７Ｍ）を２１．５３ｇ（０，２０
７Ｍ）の１，５−ベンタンジオール及び３．１７．９
（０，０１０Ｍ） ９ 。
１０−ジヒドロキシステアリン酸と反応させた。
例 ８
例１の方法に従って、ジエチレングリコールジビニルエ
ーテルの３４．２９ｇ（ｏ、２１７Ｍ）を１，４−トラ
ンス−シクロヘキサンジメタツールの３０．５８ｇ（０
，２１２Ｍ）及び３．６−ジヒドロキシナフタレン−２
，７−ジスルホン酸の１．８２．９ （０，００５モル
）と反応させた。
ーテルの３４．２９ｇ（ｏ、２１７Ｍ）を１，４−トラ
ンス−シクロヘキサンジメタツールの３０．５８ｇ（０
，２１２Ｍ）及び３．６−ジヒドロキシナフタレン−２
，７−ジスルホン酸の１．８２．９ （０，００５モル
）と反応させた。
例 ９
細い粉末のポリマー（４８０■）であって９．１０−ジ
ヒドロキシステアリン酸の１モル、１，６−ヘキサンジ
オールの３９，５モルチ及び１．４−トランス−シクロ
ヘキサンジメタツールの５９．５モルチを含むポリマー
をイベルメタチンー４″−燐酸モノナトリウムの２０■
と混合する。粉末はペレットへ圧縮され、シート（厚さ
０．８ ｍｍ ）へ射出成形される。円板（８＋ｓの直
径）がそのシートから打ち抜かれる。それらは［）Ｈ７
，４の燐酸塩バッファ溶液の２００−に入れられて、垂
直に３２ストロ一ク／分の速さで３７℃で攪拌した。
ヒドロキシステアリン酸の１モル、１，６−ヘキサンジ
オールの３９，５モルチ及び１．４−トランス−シクロ
ヘキサンジメタツールの５９．５モルチを含むポリマー
をイベルメタチンー４″−燐酸モノナトリウムの２０■
と混合する。粉末はペレットへ圧縮され、シート（厚さ
０．８ ｍｍ ）へ射出成形される。円板（８＋ｓの直
径）がそのシートから打ち抜かれる。それらは［）Ｈ７
，４の燐酸塩バッファ溶液の２００−に入れられて、垂
直に３２ストロ一ク／分の速さで３７℃で攪拌した。
マトリクスからの薬の遊離が３２０時間にわたって得ら
れた。
れた。
出 願 人：メルク エンド カムパニーインコーポレ
ーテツド
ーテツド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、反復単位当り少くとも１つの不安定な主鎖結合及び
１，０００の反復単位当り少くとも１つのペンダント酸
性官能基を持つこと を特徴とするポリマー。 ２、ポリマーの主鎖がポリオルトエステル類、ポリアセ
タール類、ポリケタール類、ポリ エステル類及びポリホスファゼン類からな る群から選ばれる特許請求の範囲第１項の ポリマー。 ３、ペンダント酸性官能基がカルボン酸基、燐酸基、ス
ルホン酸基及びスルフェン酸基 からなる群から選ばれる特許請求の範囲第 １項のポリマー。 ４、９，１０−ジヒドロキシステアリン酸；３，６−ジ
ヒドロキシナフタレン−２，７ −ジスルホン酸；２，４−ジヒドロキシ安 息香酸；３，４−ジヒドロキシケイ皮酸； ３，４−ジヒドロケイ皮酸；６，７−ジヒ ドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸； ２，５−ジヒドロキシフェニル酢酸；２， ４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボ ン酸；４，８−ジヒドロキシキノリン−２ −カルボン酸；及びその混合物からなる群 から選ばれたペンダント酸性官能基を有す るジオール、並びにエステル類、アセター ル類及びその混合物からなる群から選ばれ た少くとも１つの追加のモノマーから調製 された特許請求の範囲第１項のポリマー。 ５、（Ａ）反復単位当り少くとも１つの不安定な主鎖結
合及び１，０００の反復単位当り少くとも１つのペンダ
ント酸性官能基をもつポ リマー；及び （Ｂ）該ポリマーのマトリクスによって中にとり入れら
れ又は囲まれた有益な物質 を含むことを特徴とする放出制御デバイス。 ６、該ポリマーの主鎖がポリオルトエステル類、ポリア
セタール類、ポリケタール類、 ポリエステル類及びポリホスファゼン類か らなる群から選ばれる特許請求の範囲第５ 項の放出制御デバイス。 ７、ペンダント酸性官能基がカルボン酸基、燐酸基、ス
ルホン酸基及びスルフェン酸基 からなる群から選ばれる特許請求の範囲第 ５項の放出制御デバイス。 ８、９，１０−ジヒドロキシステアリン酸；３，６−ジ
ヒドロキシナフタレン−２，７ −ジスルホン酸；２，４−ジヒドロキシ安 息香酸；３，４−ジヒドロキシケイ皮酸； ６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレンス ルフェン酸；２，５−ジヒドロキシフェニ ル酢酸；２，４−ジヒドロキシピリミジン −５−カルボン酸；４，８−ジヒドロキシ キノリン−２−カルボン酸；及びその混合 物から選ばれたペンダント酸性官能基を有 するジオール、並びにエステル類、アセタ ール類及びその混合物からなる群から選ば れた少くとも１つの追加のモノマーから調 製された特許請求の範囲第５項の放出制 御デバイス。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/618,002 US4639366A (en) | 1984-06-06 | 1984-06-06 | Polymers containing pendant acid functionalities and labile backbone bonds |
| US618002 | 1984-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS619431A true JPS619431A (ja) | 1986-01-17 |
Family
ID=24475939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60121619A Pending JPS619431A (ja) | 1984-06-06 | 1985-06-06 | ペンダント酸性官能基及び不安全な主鎖結合を有するポリマー |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639366A (ja) |
| EP (1) | EP0168277B2 (ja) |
| JP (1) | JPS619431A (ja) |
| CA (1) | CA1250073A (ja) |
| DE (1) | DE3578964D1 (ja) |
Cited By (2)
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| JP2008540558A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | エモリー・ユニバーシティ | ミセルおよび粒子を用いた、活性物質の送達のための新規の戦略 |
| US7998922B2 (en) | 1998-07-21 | 2011-08-16 | Denis Barritault | Process for treating fibroses with biocompatible polymer |
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| US4985251A (en) * | 1987-04-01 | 1991-01-15 | Lee County Mosquito Control District | Flowable insecticidal delivery compositions and methods for controlling insect populations in an aquatic environment |
| US4983390A (en) * | 1987-04-01 | 1991-01-08 | Lee County Mosquito Control District | Terrestrial delivery compositions and methods for controlling insect and habitat-associated pest populations in terrestrial environments |
| US4983389A (en) * | 1987-04-01 | 1991-01-08 | Lee County Mosquito Control District | Herbicidal delivery compositions and methods for controlling plant populations in aquatic and wetland environments |
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-
1984
- 1984-06-06 US US06/618,002 patent/US4639366A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-05-28 CA CA000482600A patent/CA1250073A/en not_active Expired
- 1985-05-29 EP EP85401056A patent/EP0168277B2/en not_active Expired
- 1985-05-29 DE DE8585401056T patent/DE3578964D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-06 JP JP60121619A patent/JPS619431A/ja active Pending
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Also Published As
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|---|---|
| EP0168277B1 (en) | 1990-08-01 |
| US4639366A (en) | 1987-01-27 |
| EP0168277B2 (en) | 1992-12-30 |
| CA1250073A (en) | 1989-02-14 |
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