JPS6192A - 同時多重検定用化合物 - Google Patents

同時多重検定用化合物

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JPS6192A
JPS6192A JP60111312A JP11131285A JPS6192A JP S6192 A JPS6192 A JP S6192A JP 60111312 A JP60111312 A JP 60111312A JP 11131285 A JP11131285 A JP 11131285A JP S6192 A JPS6192 A JP S6192A
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JP
Japan
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coordination
compound according
analyte
simultaneous
composition
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JP60111312A
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English (en)
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ダグラス　リチヤード　オルソン
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MAIKUROMEDEITSUKU SYSTEMS Inc
Original Assignee
MAIKUROMEDEITSUKU SYSTEMS Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 放射免疫アッセイ（検定）はベルンン及びヤロウ（Ｂｅ
ｒｓｏｎ　ａｎｄ　Ｙａｌｌｏｗ　）の仕事から結果と
して起った分析技術である。放射免疫アッセイでは放射
性標識外因性抗原は作用部位を抗体又は特定結合蛋白質
５例えば特に抗原に対し特有の内因子に結合するために
非標識内因性抗原と競争する。
結合放射性標識抗原の割合は試験試料中の非標識抗原の
増加する濃度の関数として減少する。
結合及び遊離の放射性標識抗原の分離は非標識抗原の量
を測定するために必要である。これは、化学的方法、例
えばポリエチレングリコール沈降反応、又は最初の抗血
清に存在する免疫グロブリンに対する別の抗体の添加の
何れかによる、又はこれら２つの方法の組合せによる抗
原−抗体複合体の不溶化によって達成できる。次に未知
試料中の非標識抗原の量は、遠心分離後、沈殿物の放射
能を同一検定系で既知標準を使用して設定された値と比
較することで測定される。
この発明は、２つ又はそれ以上の分析される試料即ち検
体が検定されるべき材料に放射性標識を付ける同一管中
で同時に測定できる方法に関連する。又、この発明はキ
レート化剤を使用する標識検体即ち分析される標識試料
の製法に関連する。
〔従来の技術〕
分析方法を一層安価にかつ一層迅速に行なう調査が続け
られでいる。これを達成する一つの方法は検定を行なう
ことであり、この検定によって２つ又はそれ以上の検体
が同一溶液中で同時に検定できる。
一つの例は１９７９年３月２７日に発行された米国特許
第４．１４６．　（３０２号に示され、この特許は葉酸
塩及びビタミンＢ　の同時検定を開示している。
ヒクミ７Ｂ１２はコバルト含有化合物であるのでＣＯは
やや簡単なビタミンＢ□２．Ｃ１体化される。
問題はＣｏ　　　をコバルト非含有検体に一体化する方
法であった。
キレート化剤の使用はよく知られているが、キレート化
剤を使用して同時検定に有用な検体を調製することは末
だ知られていない。
Ｊ、　ＲａｄｉＯａｎａｌ　Ｃｈｅｍ、　５３　（１９
’７９年）の３２７頁〜３３６頁にイエ（Ｙｅｈ　、）
等による論文がインジウムキレートの検定の準備を記述
している。アメリカン　ケミカル　ソサイティ（Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）出
版のミイヤース（Ｍｅａｒｅｓ　）　等による「Ａｄｖ
ａｎｃｅｓ　Ｉｎ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅＳｒ
　　ＮＩＬ　１９８　　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　Ｊの３６９頁〜３８７頁にわた
る章はコバルトを使用して放射性医薬品を作るキレート
捕捉蛋白質及びポリペプチドを論じている。
イガン（Ｅｇａｎ　）　等は、１９’７７年、１４巻の
免疫化学（工ｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　（７
）中テ「５７ｃｏ＝三重−同位体のための容積象徴、二
重抗体の放射性免疫検定（Ａ　Ｖｏｌｕｍｅ’Ｍａｒｋ
　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｔ、ＲＩＰＬトエ５ＯＴＯＰＥ　、
　　Ｄｏｕｂｌ　−Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｒａｄｉｏｉｍ
ｍｕｎｅ　Ａｓ５ａｙ）の論文の第６１１〜６１３頁で
コバルトと共にキレート化剤を使用しているが、血清蛋
白質にコバルトの吸収を防ぐことを論じている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
キレート化剤を使用することによって異なる検体を異な
る核種で標識して、単一な管の中で多数の検体に対し一
層有効で一層迅速な検定方法が同時に得られる可能性が
あることが発見されている。
機器が同時検、定（ビタミンＢ　及び葉酸塩）で放射能
を読みとるのにすてに使用されている。
この発明の一態様はキレート化剤を使用する放射性標識
検体の調製であり、このキレート化剤によって放射性金
属が検体に取り付けられる。
別の態様は配位化合物である放射性標識検体自身である
。なお別の態様は放射性免疫検定方法に前記の検体を使
用することである。
この発明を使用することにより前記検体に対して検定す
るように金属同位体を任意の適当な検体に配置すること
ができる。
別の態様は免疫放射検定（工ＲＭＡ　）　　を構成する
ために前記抗体に対し精製蛋白質の金属同位体標識を付
することである。
この発明の本質は検体に結合したキレート部分を経由し
て検体に放射性核種を導入し、続いでラジオアッセイに
おいて放射性標識検体を使用することである。
キレートは次の規準を満足させる色々な材料のものであ
る。
１）それらは関心のある検体と共有結合を生成すること
ができなければならない。
２）いったん検体に取シ付けられると、それらは＋２及
び＋３の金属放射性核種て配位錯体を形成する能力を保
持しなければならないし；７、及び ３）検体、キレート及び金属放射性核種からなる形成錯
体は自然のままの検体が有する結合特異性又は抗原性の
すべて又は一部を保持しなければならない。
一種又はそれ以上の検体がラジオアッセイで。
同時に測定できるように、個々に区別できる放射性核種
を含有する放射性標識検体は色々の配列に結合できる。
同時ラジオアッセイが得られるようにこのように標識さ
れた検体は捷た別の方法によって標識された検体と結合
できる。
標識に利用される放射性核種の選択は次の実用的考慮に
よって決定される。
ｌ）それらは実用的期間・（例えば数ケ月）を越えて使
用できるように充分長い半減期を具備しなければならな
い。
２）それらは適当な信号増幅が得られるように充分に高
い比放射能で利用できなければならない。
３）それらは一種又はそれ以上の別の放射性核種と共同
して使用される場合には、相対的に独特の放射スペクト
ルを所有しなければならない。
検定方法は　一般式： 金属同位体・・・・・キレート・・・・・・有機検体の
配位化合物を使用することから成っている。
使用できる検体の例にはキレート化剤と反応できる任意
の有機種が含まれる。
一般に、それらはステロイド、例えばエストロゲン、プ
ロゲステロン、ジゴキンン、コルチゾール、１′／−ヒ
ドロキシプロゲステローン等。
蛋白質２例えば人間絨毛（性）ゴナドトロピン。
黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホル
モン、α−フエトプロテイン、トリフシン、オーストラ
リア抗原、胎児性ガン抗原等；ペプチド、例えばＡＣＴ
Ｈ（副腎皮質刺激ホルモン）、エンドルフィン、アンジ
オテンシン、インシュリン等；炭水化物、例えば肺炎球
菌多糖類等；薬剤、例えばコカイン、テトラヒドロカナ
ピノール、テトラヒドロカナビノール、バルビツール酸
塩、アンフェタミン等；抗生物質、例えばゲンチマイシ
ン等；又これらの検体に対する標識抗体が使用できる。
分析できる検体の特定対には次のものが含まれる： １　胎児性ガン抗原（ＣＥＡ　）β−ｈＣＧ／α−フエ
トプロテイン又は任意の他の２つの腫瘍標示： ２　、　ＬＨ／ＰＳＨ（黄体形成ホルモン／卵胞刺激ホ
ルモン） ３　肝炎Ｂ表面抗原／肝炎Ｂ中心抗原又は任意の他のウ
ィルス性抗原； ４　チロキシン／新生児甲状腺機能亢進症の選別法にお
ける甲状腺刺激ホルモン； ５　チロキシン／成人の甲状腺疾患の診断及び治療にお
ける甲状腺結合グロブリン（Ｔ３Ｕ　：トリョードチロ
ニン摂取） ６　アンジオテンシン■／高血圧症の原因診断における
リーニン： ７　副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）　７２次副腎疾
患から１次区別におけるコルチゾール； ８　インシュリン／糖尿病の診断及び治療におけるＣ−
ペプチド。
９　エストリオール／妊娠を監視する人間胎盤ラクトジ
エン。
１０　　乳酸塩脱水素酵累（ＬＤＨ）　／心臓病診断に
おけるクレアチンホスホキナーゼ（ｃｐｘ　）アイソザ
イム；及び １１　　任意の２つのウィルス又は性病の同時感染に対
する提供者血液の血清スクリーニング、例えば肝炎−Ｂ
表面抗原及び人間Ｔ　−細胞白血病ウィルス抗原又はこ
れら抗原に対する抗体。
使用できるキレート化剤には次の一般式：（式中、Ｒ′
はフェニル又は置換フェ＝　’　、１ｌｚ（ここで置換
基はＮＯ，ＮＨ及び／又はＳｏ　Ｈであり）及びｎは０
又は１の整数である）のアミノポリカルボン酸塩２例え
ばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジニ
トリル四酢酸、ジエチレノトリアミン五酢酸及び１−（
ｐ−ブロモアセトイミドベンジル）　−ＥＤＴＡ　が含
まれる。
〔問題を解決するための手段〕
一般に任意の金属の放射性同位体は使用できるが、実用
的考慮による指図から適度な半減期を持った放射性同位
体のみが使用される。しかし、比較的短い半減期を持っ
た同位体でもこの発明では使用できることを理解すべき
である。
好適な同位体には金属、例えばコバルト、鉄。
インジウム、テクネチウム、ユーロピウム及びテルビウ
ムの同位体が含まれる。
特に好適な同位体は鉄及びコバルトで最も好適な同位体
はコバルト５７及び鉄５９である。
標識検体は重炭酸ナトリウム（０，１モル（Ｍ）のよう
な塩基性溶媒溶液において約４°Ｃないし約４０°Ｃの
温度範囲でキレート化剤を検体と反応させることによっ
て作られる。
反応混合物をモレキュラーシーブ、例えばセファデック
ス（５ｅｐｈａｄｅｘ　）　Ｇ′７５　　又はこれと比
較しうるポリアクリルアミド又は他の高分子モレキュラ
ーシーブに通過させることによる精製後、この精製生成
物は酢酸ナトリウム（金属のない）、酢酸カリウム等か
らなる緩衝液の存在下で４°Ｃないし４０’Ｃの温度範
囲において金属同位体で処理される。
これらの化合物の生成にとっての鍵は、最もよい生成物
を得るには緩衝液は金属がないものでなければならない
という発見である。この発見はミカエルスタージャン（
Ｍｉｃｈａｅ’ｌ　Ｓｔｕｒｇｅｎ　）による米国特許
出願の基礎を形成する。
次の例は標識検体の製法を説明する。
実施例　１ コハル）　５７標識ＬＨ（黄体形成ホルモン）の製法 １　ｍｇ　　の凍結乾燥ＬＨを３．８　ｍｇ　　のジエ
チレン）　ＩＪアミン五酢酸無水物（ＤＴＰＡ　）　　
と乾燥混合する。これに１００μＣマイクロ）ｔの金属
なしｏ、　１Ｍｘ炭酸ナトリウムを加えて反応物を旋回
する。（金属なしの緩衝液はパイオラドキレックス（Ｂ
ｉｏＲａｄ　Ｃｈｅｌｅｘ　）　１００のような金属キ
レートイオン交換樹脂に緩衝溶液を通過させることによ
って作られる。）室温で３０分経過後、反応混合物をセ
ファデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ　）Ｇ’７５カラムに
通過させて平衡にし、ｐＨ５，８の０、５　Ｍ酢酸塩緩
衝液（金属のない）で溶離する。
ＬＨ−ＤＴＰＡ含有画分を２８０ナノメーター（ｎｍ　
）における吸光度で確認する。ピーク画分をプールして
ｐＨ４５，８の０．５　Ｍ　（モル）酢酸塩緩衝液で１
００μｇＬＨ／］１１ｔ　に稀釈する。
１００　μＬのＬＨ−ＤＴＰＡ　（−Ｌ　Ｏ８ｇ　）　
ｋ　０．５　ＮＨＣＡ中で１０μｔ（５００μＣｉ　　
）のキャリアなしの５７コバルト塩化物に添加して室温
で１時間半反応させる。反応混合物をセファテックスＧ
’７５カラムに通過させて平衡にし、０．１％の牛アル
ブミンを含有するリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ　）で溶離す
る。　　Ｃｏ−ＤＴＰＡ　−ＬＨは単一ピークとしてボ
イド容積の近くに溶離する。一般に、′７ＣＯの７０慢
以上（〉７０慢）を、３６ないし４３μＣ１／ｌＬｇ　
　の比放射能を有するＴ、Ｈ−ＤＴＰＡ前駆体生産トレ
ーサによってキレート化する。
実施例　２ １２５工　　標識ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）の製法こ
の手順は、２ないし２５ミリキユリー（ｍＣｉ　）の使
用可能トレーサを生じる５　ｍＣｉのヨウ素化サイズと
してのＦＳＨ−エ　トレーサの製法の工程を記述する。
０．０１モ＃　（Ｍ　）　ＰＢＳ中の１　ｍｇ、／ｒｏ
ｔ　（７）濃度で３．７５μｔ　（マイクロリットル）
のＦＳＨ抗原を、ｐＨ７，４の０．４　Ｍリン酸緩衝液
の５０μを及びヨウ化ナトリウム（Ｎａニー１２５．　
５　ｍＣ１）に添加して旋回させる。この反応は１０μ
ｔのクロラミン−Ｔ　（ｌ　ｍｇ７’ｍｔ　０．１　Ｍ
リン酸塩緩衝液、ｐＨ７，２）を反応混合物に添加する
ことで開始されて旋回される。反応は反応混合物に２５
μｔのメタ亜硫酸水素ナトリウム（ｐＨ７，４のＱ、１
Ｍ’リン酸塩緩衝液中でｌ　ｍｌｍｔ）を添加しかつ旋
回することによって室温で２５秒後に終結する。
反応終結後直ちに、反応混合物をセファデック、’、Ｇ
’ｉ’５カラム（０，５ｘ１ａ、ｏｃｍ）に移し、Ｑ、
　Ｑ　Ｉ　ＭＰＢＩ９．　　Ｑ、ｌチ牛血清アルブミン
（ＢＳＡ　）の中で平衝させる。
とのカラムを０．０２　ＰＢＳ／ＢＳＡで溶離して０．
５ｍｔ　画分（ＢＳＡ　）を収集する。ＦＳＨニー１２
５は画分番号１ｏないし２０の間に溶離する。ピークの
上昇側及び下降側にあるすべての画分はピーク管の４０
％より大きい放射能を含有してプールされる。このプー
ルされた画分はＯ，Ｃ１１ＭＰＢＳ／ＢＳＡで約ｌＯＯ
μＣ１／ｍｔの濃度に稀釈される。稀釈されたトレニサ
は５　ｍｌ　スラリーのＢｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧ−２１Ｋ
樹脂（水洗されて０．０１ＭＰＢＳ、３％ＢＳＡ　　中
に再懸濁された）で処理され、４°Ｃで一晩中貯蔵され
る。
例１及び２におけるトレーサ、検体及びキレート化剤を
置換させて以下に記述される次の方法によって、次の放
射性標識トレーサを作ることができる。
例　　トレーサ　　　　検体（分析される試料）　キレ
ート化剤５　　　工ｎ　　　　　　　　ＴＳＨ（甲状腺
刺激ホルモン）フエマレＥＤＴＡ６　　　　Ｃｏ　　　
　　　　　　Ｔ　（テトラヨードチロニン）ＤＰＴＡ７
　　　　　　Ｃｏ　　　　　　　　　　　ＦＳＨＤＰＴ
Ａ８　　　　　　Ｃｏ　　　　　　　　　　　　ＴＳＨ
７ユ一マレＥＤＴＡｇ　　　　Ｃｏ　　　　　Ｆｅｒｒ
ｉｔｉｎ（７エリチン）　　　　　ＤＴＰＡｌｏ　　　
５７Ｃｏ　　　　Ｒａｂｂｉｔ　ａｎｔｉ　ＴＳＨＤＴ
ＰＡ１１　　　　　　Ｃｏ　　　　　　　　　　　ＴＳ
ＨＤＴＰＡ（ｉ　　ＤＰＴＡニジエチレントレノミン五
酢酸無水物次は、検定方法に使用できるホルモンの型と
検定に必要な試薬の例である。
検体 黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳ
Ｈ）は、視床下部で作られたゴナドトロピン放出ホルモ
ン（ＧｎＲＨ、）に応じて前方下垂体の好塩基性（ベー
タ）細胞によって合成されかつ隠された糖蛋白質である
。両方のホルモンは“アルファ°゛及び″ベータ゛°と
呼ばれる２つのポリヘプチド連鎖からなる。゛アルファ
°。
サブユニットのアミノ酸系列はＴＳＨ（甲状腺刺激ホル
モン）及びＨＣＧ　（人間絨毛ゴナドトロピン）と同じ
く２つのホルモンにとって類似している。しかし、“ベ
ーダ゛サブユニットは独特で、２つの分子のために免疫
特異性、生物学的特異性及び生物学的活動度を与える。
女性では、ＬＨ及びＦＳＨは月経周期の間中卵巣の変化
を調節する。ＦＳＨはグラーフ卵胞及び卵細胞の熟成を
促進し、一方ＬＨは機能する黄体の発育及びプロゲステ
ロンの生産のために必要である。ＬＨ及びＦＳＨの循環
するレベルは視床下部に対し別の負のフィードバック機
構によって制御される。
男性では、　ＦＳＨは精細管中の精子の生産を刺激する
。ＦＳＨ及びＬＨの両方は華丸の間質細胞又はライジッ
ヒ組織によってテストステロン分泌を促進する。テスト
ステロン及び別のステロイドホルモンは視床下部に対し
負のフィードバック効果によってＬＨ及びＦ’ＳＨの循
環するレベルを制御する。
ＬＨ及びＦＳＨの測定は視床下部／下垂体／生殖腺軸の
異常を評価するのに重要な道具である。
男性及び女性における下垂体異常機能による下垂体機能
減退症はＬＨ及びＦＳＨの低レベルによって特徴づけら
れる性機能不全状態（低ゴナドトロピン性類宣官症）に
帰着する。他方では、ＬＨ及びＥ”ＳＨの高いレベル（
高ゴナドトロピン性顕官官症）は、アンドロゲン分泌が
保持されるならばＬＨレベルが正常であるけれども、１
次生殖腺機能停止による性機能不全状態を示すことがで
きる。
女性では、中央周期のＬＨピークは、排卵が次の２４時
間以内に起る良好な徴候である。従って、準多産の夫婦
は切迫している排卵を知ることができる。又このような
知識は、卵母細胞の回復に対するタイミングの良い腹腔
鏡検査法及びその次の試験管内の受精に重要である一０
試薬 ＬＨコバルト５７トレーサ溶液 ＬＨ）レーザは上記のように作られかつ０５０１ＰＢＳ
、０．１係ＢＳＡ、５条正常兎血清及びＯ，ｌ係アジ化
ナトリウムにおいて約０．０２μＣ工／ｍｌ−の濃度に
稀釈される。
ＦＳＨＩトレーサ溶液 ＦＳＨ）　Ｌ／−サ溶液はＯ，Ｏ’ｌ　ＭＰＢＳ　、　
　０．１４　ＢＳＡ。
５％正常兎血清、イオン交換樹脂ス）　ＩＪツブ及び０
１％アジ化ナトリウムにおいて約０．０２μＣｉ／ｍＡ
の製置に稀釈される。
ＬＨ／ＦＳＨ抗血清溶液 おのおのの抗血清は充分な力価で０６０１Ｍ（モル）　
ＰＢＳ、　　１０　ｍＭＥＤＴＡ　、　０．１　％　Ｂ
ＳＡ及び０１係アジ化ナトリウムにおいて稀釈されて約
３０係の放射性抗原を結合する。
ＬＨ／ＦＳＩ（沈殿する溶液 山羊抗ラビット免疫グロブリン（工ｇＧ　）免疫血清は
充分な力価で０．　ＯＩ　ＭＰＢＳ　、　　５％ポリエ
チレングリコール及び０．１　％アジ化ナトリウムにお
いて稀釈されて１００マイク０１Ｊツトルの５係正常兎
（ラビット）血清を沈殿させる。
ＬＨ／ＦＥｔＨ標準 ＬＨ／ＦＳＨ標準の７つの濃度２％、　　５／２．５　
、　１０１５１２５／１０ｙ　６０／２５＋　１２０７
５’Ｃ＋＋　２４０／１００　ｍＩＵ　（ホルモンの国
際単位）／ｍＬ　　は０．　ＯＩ　ＭＰＢＳ　。
Ｏ４１％ＢＳＡ　、及び０，１％アジ化ナトリウムにお
いて作られる。
ＬＨ／ＦＳＨ対照（標準） 対照試料はＯ，Ｏ’ｌ　ＭＰＢＳ、　　Ｑ、　１％ＢＳ
Ａ及び０．１条アジ化ナトリウムにおいて作られる。
試薬の製法 ＬＨＧｏ　　）レーザ溶液とＦＳＨＩ）レーザ溶液の等
量を結合する。各トレーサの５０μＬが各検定管のため
に必要である。
検体（試供品）収集及び製法 人間の血清試料及び血漿試料は使用すべきである。
検定が検体収集の日に行なわれるはずである場合には、
検定されるまで試料を＋”Ｃに貯蔵する。検定がもつと
遅い日刊で行なわれるはずである場合には、冷凍した試
料を−ｚｏ’ｃて貯蔵する。検定前に試料を次第に暖め
て完全に混合する。温暖処理後検体の異質は検定値を迷
わすことになることを示している。この試料が前の生体
内診断方法かもとで放射性的に汚染されている場合には
試料は検定を拒絶すべきである。身体から放射能を除去
するのに充分な時間経過後に新鮮な試料が引き寄せられ
ねばならない。
放射免疫検定方法 検定を進行させる前に、すべての試薬、試料及び検定管
を室温にする。標準曲線が未知試料の各シリーズで行な
われねばならない。この方法のフローチャート（流れ作
業図）としての算１図を参照する。
１　次の概要に従って１２　Ｘ　’７５　ｍｍ　検定管
にはり紙する： 検定管　　　内　容 Ｔ、　Ｔ　　　　　　　　　総カウント１、２　　　　
　　　　　　　　ブランク（から試験）管３．４　　　
　　　　標準：Ｏｍ工Ｕ（国際放射線単位）　７Ｍ　Ｉ
５、６　　　　　　　　　　　５ｍＩＵ／ｍＬ　ＬＨ２
，５ｍ工Ｕ／ｍＬ　ＦＳＨ ７、８１０ｍ工Ｕ／ｍＬ　ＬＨ ５ｍ工Ｕ／ｌ１１Ｌ　ＦＳＨ ９、１０２５ｍ工Ｕ／ｍＬ　ＬＨ １０ｍ工Ｕ／ｍＬ　ＦＳＩＨ １１、１２６Ｑｍ工Ｕ／ｍＬ　ＬＨ ２５ｍｒｕ、／ｍＬ　ＦＳＨ １３、ｌ’４　　　　　　　　　　１２０ｍ工Ｕ／ｍＬ
　ＬＨ５０ｍ工Ｑ／ｍＬ　ＦＥＩＨ １５、１６２４０ｍ工Ｕ／ｍＩ＋　ＬＨ１００ｍＩＵ／
ｍＬ　ＬＨ １’７，１８　　　　　　Ｃｉ対照試料１９、２０　　
　　　ＣＩ対照試料 ２１、１００　　　　　患者試料 ２２００μＵＬのゼロ（零）標準をブランク（から試薬
）管の中に及び患者試料の２００μＵＬを適当にはり紙
した検定管の中に正確にピペットで取る。
３　１００μＬ　の抗血清溶液を、総カウント及びブラ
ンク管を除いてすべての管の中にピペットで取り、旋回
する。
４１時間３７°Ｃて保温する。
５１００１ＩＬ　のトレーサ溶液をすべての管の中にピ
ペットで取シ、旋回する。
６１時間室温（２２３Ｃ）で保温する。
７　使用直前に沈殿する溶液を振りまぜる。総カウント
管を除いてすべての管の中に１．　□　ｍＬをピペット
で取る。管を完全に旋回する。
８　１０分間室温（２２土３°Ｃ）で保温する。
ｇ　　１’ｏｏｏ、ｘｇ（加速度）で１５分間遠心分離
する。
１０　　各検定管から液体を傾潟し、管の縁を吸収性材
料で吸い取る。
ｌｌ　　ＦＳＨ及びＬＨの　　１及び　ＣＯのためにそ
れぞれガンマカウンターセット（ガンマ線計数管セット
）で管をカウントする（管の放射能を測る）。
検定手順覚え書 １　検定の始めから終り捷で抗体、トレーサ及び沈殿す
る抗体の添加及び傾潟に対する反復性時間パターンを設
定する。
２　傾潟後管の縁から必ずすべての小滴を除去する。
３　室温を一定に維持する場合には検定の間、終始一貫
した結果が生じる。
注意ニガイガカウンターは　　■　と　ＣＯとを充分に
識別しなければならない。チャンネル間で少しの交差混
合を許容しないし又は適当な安定性を与えないカウンタ
ーはこの検定には不充分である。Ｃｏ−５７野１−１２
５のエネルギーピークが部分的に重なるので、ガンマカ
ウンターの窓は確実に３％以下の交差混合（ｃｒｏｓｓ
ｏｖｅｒ　）になるように調整されねばならない。未調
整機器で得られた値に釣合いがとれなく、試験の正確さ
が減少するときはこの考慮を省略しない。
Ｃｏ−５’７チヤンネル４）中への ｌ−１２５の交差混合係 １−１２５チヤンネルの中への 結果の計算 １　すべての二重管についてカウントパーミニツ（ＣＰ
Ｍ、１分間当りのカウント数）を平均する。他のすべて
のカウント数から管３及び４の平均ＣＰＭを差し引くこ
とによって非特定結合を修正する。
２　標準及び試料の平均ＣＰＭを、ゼロ（零）標準（管
５及び６）の平均ＣＰＭて割算することによって結合％
（Ｂ／Ｅｏ　）　　を計算し、１００倍する。
３　次によって３−サイクル対数−ロジットグラフ用紙
に標準曲線を作成する ａ）Ｙ（ロジット又は線形の、縦座標）軸に各標準濃度
として結合％（Ｂ／Ｂｏ）又は平均ＣＰＭを＋ｘ（対数
の、横座標）軸に標準濃度値（ｍ工Ｕ／ｍＬ　ＬＨ又は
ＦＳＨ，）をプｏッ卜すること。
ｂ）　データポイント（ｄａｔａ　ｐｏｉｎｔｓ　）を
通って直線を引く。使用される範囲を越えて曲線を補外
する試みをするべきでない。
４　標準曲線から未知の患者試料を読み取る（患者ＣＰ
Ｍ又は結合係が曲線と交差するところのＸ軸から濃度が
読み取られる）。
代表的ななまのデータが第１表に示され、代表的な標準
曲線が第２図に示される。横軸は血清１　ｍｌＪこ対す
る検体の濃度、縦軸は先にのべたＢ／Ｂ　Ｏ百分率を示
す。これらの曲線は単に参照用であって、任意の値によ
る計算には使用すべきでない。
期待された値（ｚｏ−３１） 正常 ＬＨ’ＦＳＨ ｍｌＵ／ｍ７　ｍ４Ｕ／ｍｔ 女性：　濾胞性相　　０−１４　　”２−１０中央周期
ピーク　　　１０　−７０　　　９−１８黄体（卵巣）
相　０−１６０−９ 閉経期後　　２０−７０　２０−１００男性　：０−９
２−１０ 公表されたＬＨ範囲及びＦＳＨ範囲は、校正。
方法、及び／又は技術の変化という理由で相違する。各
研究室は代表的な試料人口のそれ自体の正常範囲を確立
しなければならない。
作業特徴 正確さは、同一試料の測定の一定セットが平均値と一致
する範囲である。
イントラアッセイ（検定内部）及びインターアッセイ注
）　　ｃｖ（チ）　：　変動係数（チ）ｎ　　　：　１
検定における同じサンプルのテスト回数ｍ　　：　検体
回数 感度 感度は無抗原から区別できる非標識抗原の最少量である
。検定の感度はＢ／Ｂｏ　　９５　％に基づいたＬＨに
対して１．　’７　ｍ工Ｕ／ｍＡ　及びＦＳＨに対して
１．１ｍ工Ｕ／／Ｉ］１ｔテアル。
正確さ 正確さは、物質の特定の測定値がその物質の既知の値と
一致する範囲である。
（′Ａ）スパイク回復 ２つの正常男性基礎プールはＬＨ及びＦＳＨの５つのレ
ベルでスパイクされた。結果は次表に示される。
ＬＨＦＳＨ （Ｂ）他の方法との相互関係 患者試料の相互関係は３つの個々のＬＨ放射免疫アッセ
イ及び３つの個々のＦＳＨ放射免疫アッセイ（ｒａｄｉ
ｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ　）に対して行なわれた。
最少の方形線形回帰分析が次に参照のそれぞれに対して
ＬＨ及びＦＳＨＲＩＡ　Ｋ工Ｔ方法において得られた１
対の数値で行なわれた。その結果は下記に要約される： ＬＨ：　　方法Ａ　＝０．９４９　　＋　　１．８ｎ＝
＝２ｅ、　　　、ｒ　　＝ｏ、９１８方法Ｂ＝１．３１
４　−　１．６ ｎ”　２８　＋　　ｒ−”　０．９５９方法Ｃ％　０．
４３８　　＋　　５．１ｎ＝３３．　　ｒ＝０．９１１ ※この方法の標準は第２工ＲＰ−ＨＭＧに対して校正さ
れる。すべての他の方法は第］、　工ＲＰ６ｓ　／　４
０に対して校正される。
ＦＳＨ：　　方法Ｃ＝　１．０４５−２．８ｎ”　２３
　＋　　　　ｒ＝０．８９３方法Ｄ　＝　１．６８６−
２．１ Ｈ＝３０　　、　　　　ｒ　　　＝０．９”７’ｉ’※
※ 方法Ｅ　　　＝０．４’７３−１．１ ”−３０ｒ　　　ｒ　　−，０，９８３※※　この方法
の標準は第２１ＲＰ−ＨＭＧに対して校正される。
ＷＨＯできめられたＬＨ，ＦＳＨの標準に対して校正さ
れる。
すべての他の方法は第１　ＩＲＰ　６９／１９４に対し
て校正される。
ｎ；サンプル数、ｒ　；測定係数 特異性 特異性は測定するつもりのものとは違った物質による妨
害から解放される範囲である。抗原に対する抗体の特異
性塵は任意の放射免疫アッセイ方法の最も重要な利点の
一つを説明する。
５０％結合で構造的に類似のホルモンの交叉反応性は次
の表に示される： 相対活動度※ ＦＳＨ０，０Ｂ５　　　　　　　　　１．０００ＴＳＨ
＜０．００１　　　　　　　〈ｏ、００１０※　相対活
動度は、重量／重量　基礎で計算されるＴＳＨを除いて
は、単位／単位　基礎で計算される。
〔発明の効果〕
多数の放射性標識検体を簡単に迅速に同時に検定できる
効果がある。
【図面の簡単な説明】
第１図は検定方法の流れ作業図を示し、第２図は黄体形
成ホルモン及び卵胞刺激ホノシ・モンについての濃度と
Ｂ／１３０　　の百分率の関係についての代表的な標準
曲線を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　式： 金属同位体・・・・・・・・・キレート・・・有機検体
    からなる配位化合物。 ２　検体部分がステロイド、蛋白質、ペプチド、炭水化
    物又は薬剤から生成される、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３　検体部分がエストロゲン、プロゲステロン、ジゴキ
    シン、コルチゾール、１７−ヒドロキシプロゲステロー
    ン、人間の絨毛性ゴナドトロピン、黄体形成ホルモン、
    卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、α−フエトプ
    ロテイン、トリプシン、Ｔ＿３、Ｔ＿４、オーストラリ
    ア抗原、胎児性ガン抗原、ＡＣＴＨ、エンドルフィン（
    ｅｎｄｏｒｐｈｉｎｓ）、アンギオテンシン、インシュ
    リン、肺炎球菌多糖類、コカイン、テトラヒドロカナビ
    ノール、バルビツール酸塩、アンフエタミン、ゲンタマ
    イシン、ビタミンＢ＿１＿２又は葉酸塩から生成される
    、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４　検体部分が黄体形成ホルモン、Ｔ＿３、Ｔ＿４、卵
    胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、ビタミンＢ＿１
    ＿２又は葉酸塩から生成される、特許請求の範囲第３項
    記載の化合物。 ５　検体部分が甲状腺刺激ホルモン又は卵胞刺激ホルモ
    ンから生成される、特許請求の範囲第４項記載の化合物
    。 ６　キレート部分が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はフェニル基又は置換フェニル基（ここで
    置換基はＮＯ＿２、ＮＨ＿２又はＳＯ＿３Ｈである）で
    ｎは０又は１の整数である）のキレート化剤から生成さ
    れる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７　キレート部分がエチレンジアミン四酢酸、エチレン
    ジニトリル四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸又はそ
    れらの誘導体から選択されたキレート化剤から生成され
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８　キレート部分がエチレンジアミン四酢酸から生成さ
    れる、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９　放射性同位体部分がコバルト、鉄、テクネチウム、
    ユウロピウム、テルビウム又は沃素から生成される、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０　放射性同位体がコバルト又は鉄から生成される、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１　おのおの放射性同位体が異なる、特許請求の範囲
    第１項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる、
    同時検定に有用な組成物。 １２　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第２項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる
    、同時検定に有用な組成物。 １３　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第３項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる
    、同時検定に有用な組成物。 １４　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第４項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる
    、同時検定に有用な組成物。 １５　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第５項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる
    、同時検定に有用な組成物。 １６　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第６項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる
    、同時検定に有用な組成物。 １７　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第７項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる
    、同時検定に有用な組成物。 １８　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第８項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる
    、同時検定に有用な組成物。 １９　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第９項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からなる
    、同時検定に有用な組成物。 ２０　おのおのの放射性同位体が異なる、特許請求の範
    囲第１０項記載の一つ又はそれ以上の配位化合物からな
    る、同時検定に有用な組成物。 ２１　検体部分が胎児性ガン抗原及びβ−ｈｃＧから生
    成されるところの２つの配位化合物がある、特許請求の
    範囲第１１項記載の組成物。 ２２　検体部分が黄体形成ホルモン及び甲状腺刺激ホル
    モンから生成されるところの２つの配位化合物がある、
    特許請求の範囲第１１項記載の組成物。 ２３　検体部分が肝炎Ｂ−表面抗原及び肝炎Ｂ−中心抗
    原から生成されるところの２つの配位化合物がある、特
    許請求の範囲第１１項記載の組成物。 ２４　検体部分がチロキシン及び甲状腺刺激ホルモンか
    ら生成されるところの２つの配位化合物がある、特許請
    求の範囲第１１項記載の組成物。 ２５　検体部分がチロキシン及び甲状腺結合グロブリン
    から生成されるところの２つの配位化合物がある、特許
    請求の範囲第１１項記載の組成物。 ２６　検体部分がアンギオテンシン−II及びリーニンか
    ら生成されるところの２つの配位化合物がある、特許請
    求の範囲第１１項記載の組成物。 ２７　検体部分が向副腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＨ）及
    びコルチゾールから生成されるところの２つの配位化合
    物がある、特許請求の範囲第１１項記載の組成物。 ２８　検体部分がインシュリン及びＣ−ペプチドから生
    成されるところの２つの配位化合物がある、特許請求の
    範囲第１１項記載の組成物。 ２９　検体部分がエストリオール及び人間の胎盤ラクト
    ジエンから生成されるところの２つの配位化合物がある
    、特許請求の範囲第１１項記載の組成物。 ３０　検体部分が乳酸塩脱水素酵素及びクレアチンリン
    酸酵素から生成されるところの２つの配位化合物がある
    、特許請求の範囲第１１項記載の組成物。 ３１　検体部分が肝炎Ｂ−表面抗原及び人間のＴ−細胞
    性白血病ウィルスから生成されるところの２つの配位化
    合物がある、特許請求の範囲第１１項記載の組成物。 ３２　特許請求の範囲第１項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ３３　特許請求の範囲第２項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ３４　特許請求の範囲第３項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ３５　特許請求の範囲第４項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ３６　特許請求の範囲第５項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ３７　特許請求の範囲第６項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ３８　特許請求の範囲第７項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ３９　特許請求の範囲第８項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ４０　特許請求の範囲第９項記載の配位化合物を使用す
    ることからなる同時多重検定。 ４１　特許請求の範囲第１０項記載の配位化合物を使用
    することからなる同時多重検定。 ４２　特許請求の範囲第１項記載の配位化合物を含有す
    るキット（道具）。 ４３　特許請求の範囲第２項記載の配位化合物を含有す
    るキット。 ４４　特許請求の範囲第３項記載の配位化合物を含有す
    るキット。 ４５　特許請求の範囲第４項記載の配位化合物を含有す
    るキット。 ４６　特許請求の範囲第５項記載の配位化合物を含有す
    るキット。 ４７　特許請求の範囲第６項記載の配位化合物を含有す
    るキット。 ４８　特許請求の範囲第７項記載の配位化合物を含有す
    るキット。 ４９　特許請求の範囲第８項記載の配位化合物を含有す
    るキット。 ５０　特許請求の範囲第９項記載の配位化合物を含有す
    るキット。 ５１　特許請求の範囲第１０項記載の配位化合物を含有
    するキット。 ５２　特許請求の範囲第１項記載の一つ又はそれ以上の
    配位化合物と I −１２５で放射性標識された検体とか
    らなる、同時検定に有用な組成物。 ５３　特許請求の範囲第２項記載の一つ又はそれ以上の
    配位化合物と I −１２５で放射性標識された検体とか
    らなる、同時検定に有用な組成物。 ５４　特許請求の範囲第３項記載の一つ又はそれ以上の
    配位化合物と I −１２５で放射性標識された検体とか
    らなる、同時検定に有用な組成物。 ５５　特許請求の範囲第４項記載の一つ又はそれ以上の
    配位化合物と I −１２５で放射性標識された検体とか
    らなる、同時検定に有用な組成物。 ５６　特許請求の範囲第５項記載の一つ又はそれ以上の
    配合化合物と I −１２５で放射性標識された検体とか
    らなる、同時検定に有用な組成物。 ５７　配位化合物検体が黄体形成ホルモンで、 I −１
    ２５で放射性標識された検体が卵胞刺激ホルモンである
    特許請求の範囲第５６項記載の組成物。
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