JPS6156236B2

JPS6156236B2 -

Info

Publication number: JPS6156236B2
Application number: JP60184445A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Murai; Shingo Matsumura; Iwao Morita; Kenji Suno; Hiroshi Enomoto; Kyoshi Kimura; Yutaka Kimura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1985-08-21
Filing date: 1985-08-21
Publication date: 1986-12-01
Also published as: JPS61112084A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式〔〕で表わされる８−オ
キソ−１−アザエリスリナン誘導体及びその酸付
加塩に関する。ただし、Ｙは−０−又は−Ｓ−を表わし、R₄
は水素、低級アルコキシカルボニル、低級アルキ
ル、又はシンナミルを表わす。本発明者らは各種アザエリスリナン誘導体を合
成しそれらの薬理作用を検討研究していたとこ
ろ、本発明化合物が強力なる鎮痛作用を有するこ
とを見いだし、本発明を完成した。本発明化合物
は文献未記載の新規化合物で中枢神経抑制作用、
特に強い鎮痛作用を有し医薬として有用である。
鎮痛作用は以下の方法によつて確認した。即ち、
Kostar等の方法〔Fed.Proc.、18、412（1959）
を参照〕に準じてdd系雄性マウス（体重25〜32
ｇ）を１群６匹として用い、0.6％酢酸を10ml/Kg
腹腔内投与した際に生じるWrithing数を測定
し、対照群に対する抑制を指標とした。その結果
を表１に示す。また、急性毒性を以下のごとく測定した。体重23〜30ｇのdd系雄性マウスを用い、１群
４匹として各被検薬物投与（s.c.）後24時間にお
ける死亡率よりWeil氏法によつてLD₅₀値を算出
した。その結果を表１にあわせ示した。

【表】これらの結果により、本発明化合物が毒性も少
なく、優れた鎮痛作用を有していることが判る。本発明化合物は種々の方法によつて得ることが
できるが、

【式】

【式】例えば一般式〔〕（式中R₇、R₈＝低級アルキ
ル）で示される３−ピペリドン誘導体と一般式
〔〕（式中、Ｙは前記と同じ）のアミン類とを不
活性な有機溶媒中で加熱縮合し、縮合物を単離す
るか又は単離することなく、酸性条件下で加熱し
て閉環せしめることにより得ることができる。加熱縮合に使用する不活性な有機溶媒しては、
ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、ジオキ
サン、セロソルブ、ジグライム等の高沸点溶媒を
使用し、水分除去器を付して加熱還流するのが好
ましい。次の酸性条件下での閉環反応は硫酸、臭化水素
酸、塩酸、リン酸等の鉱酸類あるいはギ酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、トリクロル酢酸、トルフル
オロ酢酸等の有機酸類か、又はポリリン酸
（PPA）、ポリリン酸エステル（PPE）、五酸化リ
ン、酸性イオン交換樹脂等を単独又は水溶液か有
機溶媒中で加熱することにより行われる。反応温
度は30〜250℃の範囲内で、好ましくは80〜160℃
で行うのがよく、30分から数時間を要して閉環反
応が達成される。反応成積体は酸性条件下で行うため、〔〕式

【式】

【式】のエトキシカルボニル基が反応中に一部加水分解
を受けて、一般式〔〕と〔〕の混合物として
生成する。これらは中性物質と塩基性物質である
ため容易に分離することができる。〔〕と
〔Ｖ〕の生成比は反応条件により異なるが、特に
Ｙの種類により閉環の難易が異なるのでそれによ
る影響を強く受ける。閉環反応が困難なぼど
〔〕の生成は少なく〔〕が多くなるが収率も
低くなる。一般式〔〕で示される化合物は酸性又はアル
カリ性条件下で加水分解すると〔〕に変換でき
る。但し、化合物〔〕のエトキシカルボニル基
は加水分解に対しかなり抵抗を示すため通常の加
水分解よりも強い条件が必要である。好ましくは
アルコール性カセイアルカリ溶液中で数時間ない
し十数時間加熱還流することにより達成できる。一般式〔〕でR₄がＨおよびエトキシカルボ
ニル基以外の置換基は化合物〔〕に所望する置
換基を導入することにより得られる。すなわち、
一般的なアルキル化反応により容易に置換でき
る。例えば、脱酸剤の存在下に不活性な溶媒中で
所望する置換基の反応性誘導体と反応するか、対
応するアルデヒド類を用い還元的にアルキル化を
行うことも可能である。一般式〔〕の合成原料に用いた一般式〔〕
の化合物は次式に示す経路により容易に得ること
ができる。（式中R₇、R₈は前記と同じ、

【式】は鎖状ないしは環状の二級アミンを、Ｘはハロゲン原子を
表わす。）即ち、１−ベンジル−３−ピペリドンをクロロ
ホルメートと処理して脱ベンジル化し、二級アミ
ンでエナミノ体とした後ハロアセテートを反応せ
しめて３−ピペリドンの２位に置換基を導入して
得られるエナミノ体を水で加水分解すればよい。以上のようにして得た化合物〔〕は塩酸或い
は生理学的に許容し得る酸によつて結晶性酸付加
塩に変えることができる。以下に本発明に含まれ
る化合物を例示する。

【表】以下に本発明化合物の製造に関する実施例を掲
げる。実施例１１−エトキシカルボニル−８−オキソ−１−ア
ザ−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン（化
合物番号12）、及び８−オキソ−１−アザ−11a
−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン（化合物番号
33） β−フエノキシエチルアミン1.40ｇとエチル１
−エトキシカルボニル−３−オキソピペリジン−
２−アセテート2.60ｇをトルエン30mlに溶解し、
水分除去器を付して16時間加熱還流する。反応液
を減圧下に濃縮し、残留物にポリリン酸25ｇを加
え、130℃の油浴上５時間加熱撹拌する。冷後、
反応液を氷水100mlに注ぎ、クロロホルムを加え
て抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥して濃
縮、残留物1.61ｇを得る。シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し精製する。酢酸エチルで溶
出した油状物1.22ｇを得る。エーテルから結晶化
し、エーテル−酢酸エチルから再結晶してm.
p.128.5〜129.5℃を示す無色サイコロ状結晶を得
る。１−エトキシカルボニル−８−オキソ−１−ア
ザ−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン元素分析値 C₁₈H₂₂N₂O₄として計算値（％）Ｃ：65.44H：6.71N：8.48 実測値（％）Ｃ：65.48H：6.54N：8.35 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1690、1605、1580、1490、1440
、
1380、1350、1180、1080、1025 一方、クロロホルム抽出残液を炭酸カリウムで
中和し、遊離する油状物をクロロホルム抽出し、
水洗、乾燥して濃縮し、残留物1.26ｇを得る。酢
酸エチルで結晶化して濾取、エタノールから再結
晶してm.p.216〜217℃を示す無色針状晶を得
る。８−オキソ−１−アザ−11a−オキサ−Ｃ−
ホモエリスリナン元素分析値 C₁₅H₁₈N₂O₂として計算値（％）Ｃ：69.74H：7.02N：10.85 実測値（％）Ｃ：69.70H：7.16N：10.81 IRλ^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3250、1680、1600、1570、1485
、
1440、1380、1290、1190、1060、870、765 また、化合物番号13の化合物は、以下の方法に
よつても得ることができる。１−エトキシカルボニル−８−オキソ−１−ア
ザ−11a−オキサ−Ｃ−ホモエリスリナン660mgを
エタノール５mlに溶解し、20％水酸化カリウム水
溶液５mlを加えて20時間加熱還流する。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物を氷冷して10％塩酸にて
酸性とし、酢酸エチルを加えて分液後、酸性液を
炭酸カリウムで中和し、遊離する塩素をクロロホ
ルムで抽出、水洗、乾燥してクロロホルムを留去
する。残留物506mgを酢酸エチルで結晶化しエタ
ノールから再結晶する。m.p.216〜217℃の無色
針状晶を得る。実施例２１−メチル−８−オキソ−１−アザ−11a−オ
キサ−Ｃ−ホモエリスリナン（化合物番号25）パラホルムアルデヒド90mgと−８−オキソ−１
−アザ−11a−オキソ−Ｃ−ホモエリスリナン650
mgをギ酸1.5mlに溶解し、100℃の油浴上で、1.5
時間加熱撹拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残
留物を少量のエタノールに溶解し、塩酸／エタノ
ール溶液を加えて塩酸塩として結晶化、濾取して
0.72ｇを得る。90％エタノールから再結晶して、
m.p.272〜275℃（dec.）を示す無色針状晶を得
る。元素分析値 C₁₆H₂₀N₂O₂、HClとして計算値（％）
Ｃ：62.23H：6.86N：9.07Cl：11.48 実測値（％）
Ｃ：61.96H：7.13N：9.17Cl：11.65 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：2650〜2350、1710、1603、1570
、
1490、1450、1375、1295、1200、1120、1010、
895、800 実施例３１−シンナミル−８−オキソ−11a−オキサ−
１−アザ−Ｃ−ホモエリスリナン（化合物番号
33）３−オキソ−11a−オキサ−アザ−Ｃ−ホモエ
リスリナン555mgをＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド20mlに溶解し、炭酸カリウム0.9ｇを加えて室
温撹拌下にシンナミルクロライド360mgを滴加
し、後室温で16時間撹拌する。反応液を濃縮し、
残留物をクロロホルムに溶解して水洗、乾燥して
濃縮する。残留物を塩酸塩にして結晶化、濾取す
る。塩酸塩得量＝0.65ｇ、m.p.230〜１℃（dec.）
（エタノールから再結晶）元素分析値 C₂₄H₂₆N₂O₂・HCl 計算値Ｃ（％）＝70.15、Ｈ（％）＝6.62、
Ｎ（％）＝6.82、Cl（％）＝8.63 実測値Ｃ（％）＝70.29、Ｈ（％）＝6.54、
Ｎ（％）＝6.92、Cl（％）＝8.58 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：（塩酸塩）2600〜2300、1690、
1440、1408、1210、982、780、757、742 実施例４１−エトキシカルボニル−８−オキソ−１−ア
ザ−11a−チア−Ｃ−ホモエリスリナン（化合
物番号14）及び、８−オキソ−１−アザ−11a
−チア−Ｃ−ホモエリスリナン（化合物番号
15） β−チオフエノキシエチルアミン1.53ｇとエチ
ル１−エトキシカルボニル−３−オキソピペリジ
ン−２−アセテート2.60ｇをトルエン30mlに溶解
し、水分除去器を付して16時間加熱還流する。反
応液を減圧下に濃縮し、残留物にポリリン酸25ｇ
を加えて130℃の油浴上５時間加熱撹拌する。冷
後反応液を氷水80mlに注ぎクロロホルムで抽出、
水洗、乾燥してクロロホルムを留去する。残留物
0.19ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し精製し、吸湿性の油状物144mgを得る。１−
エトキシカルボニル−８−オキソ−１−アザ−
11a−チア−Ｃ−ホモエリスリナン元素分析値 C₁₈H₂₂N₂O₃Sとして計算値（％）Ｃ：66.26H：7.02N：8.13 実測値（％）Ｃ：66.05H：6.98N：7.82 IRνcm^-1：1675、1430、1380、1290、1270、
1120、770、745、710 一方、クロロホルム抽出液を炭酸カリウムで中
和し、遊離する油状物をクロロホルムで抽出し、
水洗、乾燥してクロロホルムを留去する。残留物
1.10ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付して精製し、920mgの油状物を得る。酢酸エチ
ルから結晶化、再結晶してm.p.207〜208℃を示
す無色針状晶を得る。８−オキソ−１−アザ−
11a−チア−Ｃ−ホモエリスリナン元素分析値 C₁₅H₁₈N₂OSとして計算値（％）Ｃ：65.67H：6.61N：10.21 実測値（％）Ｃ：65.64H：6.49N：10.14 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1683、1470、1400、1290、1270
、
1150、1040、770 また、このものは、１−エトキシカルボニル体
（前記）を20％水酸化カリウム水溶液／エタノー
ルで加水分解しても得られる。さらにこのものを
塩基存在下にクロル炭酸エチルを作用せしめて１
−エトキシカルボニル体を得ることもできる。実施例５１−メチル−８−オキソ−１−アザ−11a−チ
ア−Ｃ−ホモエリスリナン（化合物番号26）パラホルムアルデヒド79mgと８−オキソ−１−
アザ−11a−チア−Ｃ−ホモエリスリナン600mg
を、ギ酸、1.5mlに溶解し、100℃の油浴上で1.5
時間加熱撹拌する。反応液を減圧下に濃縮、残留
物を少量のエタノールに溶解して塩酸／エタノー
ル溶液１mlを加えて塩酸塩として結晶化、濾取し
て0.58ｇを得る。95％エタノールから再結晶し
て、m.p.268〜270℃（dec.）を示す微黄色針状晶
を得る。元素分析値 C₁₆H₂₀N₂OS・HCl 計算値Ｃ（％）＝59.17、Ｈ（％）＝6.52、
Ｎ（％）＝8.63、Cl（％）＝10.91 実測値Ｃ（％）＝58.90、Ｈ（％）＝6.62、
Ｎ（％）＝8.67、Cl（％）＝10.98 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：2600〜2450、1710、1585、1460
、
1400、1295、1250、1195、1150、1040、880、
848、790

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式〔〕で表わされる８−オキシ−
１−アザエリスリナン誘導体およびその酸付加
塩。ただし、Ｙは−０−又は−Ｓ−を表わし、R₄
は水素、低級アルコキシカルボニル、低級アルキ
ル、又はシンナミルを表わす。