KR840000151B1

KR840000151B1 - 1-아자에리스리난 유도체 및 그 산부가염의 제조방법

Info

Publication number: KR840000151B1
Application number: KR1019800000434A
Authority: KR
Inventors: 히로시 무라이; 신고 마쯔무라; 이와오 모리다; 켄지 가즈노; 히로시 에노모도; 기요시 기무라; 유다까 기무라
Original assignee: 닛본 신야꾸 가부시기 가이샤; 모리시다 히로시
Priority date: 1980-02-04
Filing date: 1980-02-04
Publication date: 1984-02-22
Also published as: KR830001959A

Abstract

내용 없음.

Description

1-아자에리스리난 유도체 및 그 산부가염의 제조방법

본 발명은 다음 일반식[Ⅰ]의 8-옥소-1-아자에리스리난 유도체 및 그 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

단, Y는 -(CH₂)_n-(n은 0 또는 1), -0-, -S-,

R₁, R₂, R₃는 같거나 다르며, 수소, 저급알콕시, 할로겐 또는 OH, R₄는 수소, 저급 알콕시카보닐, 저급알킬,

(m은 1 또는 2),

(R₅, R₆는 같거나 다르며, 수소, 저급알킬 또는 페닐)또는 -(CH₂)_m

(m은 1 또는 2)이다.

본 발명자들은 각종 아자에리스리난 유도체를 합성하고 이들의 약리작용을 검토연구하고 있었든 바, 본 발명 화합물이 강력한 진통작용을 가지는 것을 발견하였다.

본 발명 화합물은 문헌에 아직 기재되지 않은 신규 화합물로서 중추 신경억제작용, 특히 강한 진통작용을 가지고 의약으로서 유용하다. 진통작용을 다음의 방법에 의하여 확인하였다.

즉 Kostar 등의 방법 [Fed, Proc, 18,412(1959)를 참조]에 준하여 dd계 생쥐 숫컷(체중 25~32g)을 1군 6마리로 하여 사용하고, 0.6% 초산을 10ml/kg 복강내 투여하였을 때에 발생되는 writhing수를 측정하고, 대조군에 대한 억제를 지표로 하였다.

그 결과를 표 1에 표시한다.

체중 23~30g의 dd계 생쥐 숫컷을 사용하여, 1군 4마리로 하여서 각 피검약물투여(S.C.) 후 24시간에 있어서의 사망율에서 Weil 씨법에 의하여 LD₅₀치를 산출하였다.

그 결과를 표 1에 함께 표시하였다.

[표 1]

이들 결과에 의하여, 본 발명 화합물이 독성도 적고, 뛰어난 진통 작용을 가지고 있다는 것을 알 수 있다.

본 발명 화합물은 여러가지의 방법에 의하여 얻을 수가 있으나,

예를들면 일반식[Ⅱ](식중 R₇, R₈=저급알킬)로 표시되는 3-피페리돈 유도체와 일반식[Ⅲ](식중 R₁, R₂, R₃, Y는 상기와 같다)의 아민류를 불활성 유기용매내에서 가열 축합하고, 축합물을 단리하거나 또는 단리하는 일 없이, 산성조건하에서 가열하여 폐환시키는 것에 의하여 얻을 수 있다.

가열축합에 사용하는 불활성 유기용매로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, 디옥산, 셀로솔브, 디그라임 등의 고비점 용매를 사용하며, 수분제거기를 장치하여 가열환류시키는 것이 바람직하다. 다음의 산성 조건하에서의 폐환 반응은 황산, 브롬화수소산, 염산, 인산등의 광산류 혹은 개미산, P-톨루엔 설폰산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산등의 유기산류거나, 또는 폴리인산(PPA), 폴리인산 에스테르(PPE), 5산화인, 산성이온 교환수지등을 단독 또는 수용액이나 유기 용매중에서 가열하는 것에 의하여 행하여진다.

반응온도는 30~250℃의 범위내에서, 바람직하기는 80~160℃에서 행하는 것이 좋고, 30분에서 수시간을 요하여 폐환반응이 달성된다.

반응의 완결이 산성조건하에서 행해지기 때문에, [Ⅱ]식

의 에톡시 카보닐기가 반응중에 일부 가수분해를 받아서, 일반식[Ⅳ]와 [Ⅴ]의 혼합물로서 생성된다.

이들은 중성물질과 염기성물질이기 때문에 용이하게 분리시킬 수가 있다. [Ⅳ]와 [Ⅴ]의 생성비는 반응조건에 따라 다르나, 특히 치환기 R₁, R₂, R₃및 Y의 종류에 따라 폐환의 난이도가 다르므로 거기에 의한 영향을 강하게 받는다. 폐환반응이 곤란할수록 [Ⅳ]의 생성은 적고 [Ⅴ]가 많게 되나 수율도 낮게 된다.

일반식[Ⅳ]에서 표시되는 화합물은 산성 또는 알칼리성 조건하에서 가수분해하면 [Ⅴ]로 전환할 수 있다. 단, 화합물[Ⅳ]의 에톡시카보닐기는 가수분해에 대하여 상당히 저항을 나타내기 때문에 통상의 가수분해보다도 강한 조건이 필요하다. 바람직하기는 알코홀성 가성 알칼리 용액중에서 수시간 내지 십수시간 가열 환류시키는 것에 의하여 달성할 수 있다. 일반식[Ⅰ]에서 R₄가 H 및 에톡시카보닐기 이외의 치환기를 가질때는 화합물[Ⅴ]에 원하는 치환기를 도입시키는 것에 의하여 얻어진다. 즉, 일반적인 알킬화 반응에 의하여 용이하게 치환할 수 있다. 예를들면, 탈산제의 존재하에 불활성 용매내에서 원하는 치환기의 반응성 유도체와 반응시키든가, 대응하는 알데히드류를 사용하여 환원적으로 알킬화를 행하는 것도 가능하다.

일반식[Ⅰ] 중 R₁, R₂, R₃,기 중 1개가 수산기인 경우는 대응하는 메톡시기의 탈메틸화에 의하여서도 얻을수가 있고, 그때 R₄기가 탈메틸화 조건하에서 영향을 받을 경우는, 탈메틸화 R₄=H체에 대하여 원하는 치환기를 도입하면 얻을 수가 있다. 메톡시기의 탈메틸화는 일반적인 방법, 예를들면 브롬화수소산중에서 가열하면 용이하게 달성할 수 있다. 일반식[Ⅳ] 및 [Ⅴ]는 각각 단독이거나 또는 혼합물의 상태에서 동조건에 붙이면 [Ⅳ]식의 에톡시카보닐기도 이탈하여서, 페놀성 수산기를 가지는 R₄=H체를 얻을 수가 있다. 이것은 탈산제로서 탄산염을 사용하고, N-알킬화를 행하면 원하는 페놀성수산기를 가지는 유도체를 얻을 수가 있다.

일반식[Ⅰ]의 합성원료에 사용한 일반식[Ⅱ]의 화합물은 다음식에 표시하는 경로에 의하여 용이하게 얻을 수가 있다.

(식중 R₇, R₈은 상기와 같다.

은 사슬 또는 환상의 2급 아민, x는 할로겐원자).

즉, 1-벤질-3-피페리돈을 클로로포르메이트와 처리하여서 탈벤질화하고, 2급 아민으로 에나미노체로한 후 할로 아세테이트를 반응시켜서 3-피페리돈의 2위치에 치환기를 도입하여서 얻어지는 에나미노체를 물로 가수분해하면 된다.

이상과 같이 하여서 얻은 화합물[Ⅰ]은 염산 혹은 생리학적으로 허용할 수 있는 산에 의하여 결정성 산부가염으로 전환할 수가 있다. 다음에 본 발명에 포함되는 화합물을 예시한다.

[표 2]

다음에 본 발명 화합물의 제조에 관한 실시예를 제시한다.

[실시예 1]

에틸 8-옥소-1-아자에리스리난-1-카복시레이트 및 8-옥소-1-아자에리스리난(화합물 번호 1 및 2)

에틸 2-에톡시카보닐메틸-3-피페리돈-1-카복시레이트 10.3g과 β-펜에틸아민 4.8g을 톨루엔 70ml에 용해하고, 수분제거기가 장치된 프라스크중에서 20시간 가열환류시킨다.

반응액을 농축시키고, 잔류물에 폴리인산 90g을 가하여서 140℃의 유욕(油浴)상에서 4시간 가열교반한다. 냉각후 빙수 300ml에 붓고, 클로로포름을 가하여서 분액시킨다.

클로로포름층을 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유거한다. 잔류물 5.63g을 실시카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 점성 유상물 5.0g을 얻는다. 박층크로마토그라피(TLC), 실리카겔 플레이트(전개용매 : 초산에틸)을 사용한 Rf치=0.50(에틸 8-옥소-1-아자에리스리난-1-카복실레이트)

IR

cm^-1: 2930, 2860, 1682, 1410, 1265, 1170, 760,

질량 스펙트럼(m/e) : M⁺314(100.0)

원소분석치

계산치 C(%)=68.77, H(%)=7.05, N(%)=8.91

실측치 C(%)=68.50, H(%)=7.18, N(%)=8.75

클로로포름 추출잔액(산성)을 탄산칼륨으로 중화시키고, 유리된 염기를 클로로포름으로 추출, 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유거한다. 잔류물 5.45g을 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제한다. 점성 유상물 4.55g을 얻고, 염산염으로 결정화, 에테르-에탄올의 혼매에서 재결정한다. 수득량 3.80g 융점 232℃(분해)(8-옥소-1-아자에리스리난)

원소분석치

계산치 C(%)=64.63, H(%)=6.87, N(%)=10.05, Cl(%)=12.72

실측치 C(%)=64.42, H(%)=6.86, N(%)= 9.92, Cl(%)= 12.64

IR

cm^-1: (염기) 3340, 2930, 2850, 1664, 1417, 777, 760.

또, 8-옥소-1-아자에리스리난은 상기 에틸 8-옥소-1-아자에리스리난-1-카복실레이트 2.36g을 20% 수산화칼륨 20ml와 에탄올 20ml의 혼액중에서 15시간 가열환류시켜 가수분해시키는 것에 의하여서도 얻어진다. 후처리는 반응액을 산성으로 하여 클로로포름 세정후, 산성액을 중화시켜서 유리염기를 추출, 수세, 건조시켜 클로로포름을 유거, 잔류물을 초산에틸로 결정화한다. 염기 수득량=1.0g 융점 127~129℃, 염산염 융점 232℃(분해)

[실시예 2]

8-옥소-1, 11a-디아자-C-호모에리스리난(화합물 번호 17)

에틸 2-에톡시카보닐메틸-3-피페리돈-1-카복실레이트 2.60g과 N-메틸 에틸렌 디아민 1.40g을 톨루엔 30ml에 용해하고, 수분제거기가 장치된 프라스크중에서 16시간 가열환류시킨다. 반응액을 농축시키고, 잔류물에 폴리인산 25g을 가하여서 130~40℃의 유욕상에서 5시간 가열 교반한다. 냉각후 반응액을 빙수에 붓고 탄산칼륨으로 중화시켜서 유리된 염기를 클로로포름으로 추출하고, 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유rj시킨다. 잔류물 2.50g을 실리카겔 칼럼크로마토그라피에 붙여 정제한다. 얻어진 염기를 초산 에틸에서 결정화, 재결정시킨다. 수득량 0.65g(2초산염으로 하여서 원소분석일치) 융점 154~6℃

원소분석치 C₁₅H₁₉N₃O·2·CH₃CO₂H

계산치 C(%)=60.46, H(%)=7.21, N(%)=11.13

실측치 C(%)=60.45, H(%)=4.49, N(%)=11.26

IR

cm^-1: 3330, 2800~2600, 1690, 1600, 1486, 1400, 1267, 1240, 762.

[실시예 3]

1-메틸-8-옥소-1-아자에리스리난(화합물 번호 19)

8-옥소-1-아자에리스리난 1.0g과 파라포름 알데히드 148mg의 혼합물에 개미산 2ml를 가하여 비등수 욕상에서 1시간 가열한다.

냉각후 반응액을 물로 희석하고, 탄산 칼륨으로 중화하고, 유리하는 염기를 클로로포름으로 추출, 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유거시킨다.

잔류물을 염산염으로 하여서 결정화하여 여취한다.

염산염 수득량=1,05g 에탄올에서 재결정 융점 235~7°(분해)

원소분석치 C₁₆H₂₀N₂O·HCl·1/2H₂O

계산치 C(%)=63.67, H(%)=7.35, N(%)=9.28, Cl(%)=11.75

실측치 C(%)=63.68, H(%)=7.41, N(%)=9.56, Cl(%)=11.85

IR

cm^-1: 3440, 2600~2400, 1695, 1463, 1385, 1372, 1250, 1232, 1158, 777.

[실시예 4]

1-아릴-8-옥소-1-아자에리스리난(화합물 번호 29)

8-옥소-1-아자에리스리난 1.10g을 아세톤 30ml에 용해하고, 탄산칼륨 1.90g을 가하여서 실온 교반하에 아릴브로마이드 0.60g을 적하하여 가한후, 실온에서 16시간 교반한다. 반응액을 농축시켜서 잔류물에 클로로포름을 가하고, 무기물로 수세, 클로로포름층을 건조시켜 유거한다. 잔류물 1.20g을 실리카겔칼럼 크로마토그라피로 정제한다.

염기 수득량=1.05g(점성 유상물)

박층 크로마토그라피(실리카겔 플레이트, 용매 : 초산에틸) Rf=0.06 피크레이트 융점 195~205℃(분해) 에탄올에서 재결정

원소분석치 C₁₈H₂₂N₂O·C₅H₃N₃O₉(피크레이트)

계산치 C(%)=56.35, H(%)=4.93, N(%)=13.69

실측치 C(%)=56.45, H(%)=4.96, N(%)=13.77

IR

cm^-1: (염기) 3070, 2925, 2870, 2795, 2760, 1680, 1452, 1413, 1293, 1269, 1137, 1000, 955, 883, 762.

[실시예 5]

1-(3-메틸-2-부테닐)-8-옥소-1-아자에리스리난(화합물 번호 30)

8-옥소-1-아자에리스리난 760mg을 아세톤 30ml에 용해하고, 탄산칼륨 1.3g을 가하여서 실온교반하에 3-메틸-2-브테닐브로마이드 560mg을 적하하여 가한후, 16시간 실온에서 교반하였다.

반응액을 농축시키고, 잔류물에 초산에틸을 가하여, 수세, 다음에 10% 염산을 가하여서 산가용물을 추출하고, 산성액을 중화시켜서, 유리하는 염기를 클로로포름 추출하고, 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유거시킨다. 잔류물 968mg을 결정화, 에테르에서 재결정.

염기 수득량=562mg 융점 122.5~3.5℃

염산염 융점 222~4℃(분해)

원소분석치 C₂₀H₂₆N₂O(염기)

계산치 C(%)=77.38, H(%)=8.44, N(%)=9.03

실측치 C(%)=77.48, H(%)=8.70, N(%)=9.22

IR

cm^-1: (염기) 3050, 2925, 2880, 2830, 1680, 1450, 1404, 1360, 1332, 1287, 1185, 1100, 883, 761.

[실시예 6]

8-옥소-1-펜에틸-1-아자에리스리난(화합물 번호 31)

8-옥소-1-아자에리스리난 1.10g을 아세톤 30ml에 용해하고, 탄산칼륨 1.90g과 요오드화 칼륨 1.51mg을 가하여서 실온교반하에 페네틸 브로마이드 924mg 적하하여 가한후 실온에서 16시간, 40~50℃에서 4시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔류물에 초산 에틸을 가하여서 수세하고, 다음에 10% 염산을 가하여서 산가용물을 추출, 산성액을 중화시켜서 유리하는 염기를 클로로포름으로 추출, 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유거시킨다. 잔류물을 염산염으로 하여서 결정화, 여취한다. 염산염 수득량=1.40g 90% 함수 에탄올에서 재결정. 융점 223~8℃(분해)

MS(m/e) : M⁺346(100.0)

원소분석치 C₂₃H₂₆N₂O·HCl·

H₂O

계산치 C(%)=71.31, H(%)=7.15, N(%)=7.23, Cl(%)=9.15

실측치 C(%)=71.23, H(%)=7.03, N(%)=7.05, Cl(%)=9.22

IR

cm^-1: 2600~2300, 1690, 1495, 1450, 1400, 1300, 1240, 767, 715.

[실시예 7]

1-신나밀-8-옥소-1-아자에리스리난(화합물 번호 32)

8-옥소-1-아자에리스리난 0.80g을 아세톤 25ml에 용해하고, 탄산칼륨 1.36g을 가하여서 실온교반하에 신나밀크로라이드 554mg을 적가한 후, 실온에서 16시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔류물에 초산 에틸을 가하여서 수세, 다음에 10% 염산을 가하여서 산가용물을 추출하고, 산성액을 중화시켜서 유리염기를 클로로포름으로 추출, 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유거시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제한다.

염기 수득량=1.09g(점성 유상물)

나프실레이트(에탄올에서 재결정) 융점 167~9℃(흡습성)

원소분석치 C₂₄H₂₆N₂O·C₁₀H₈O₃S(나프실레이트)

계산치 C(%)=72.06, H(%)=6.05, N(%)=4.94, S(%)=5.66

실측치 C(%)=71.94, H(%)=5.81, N(%)=4.95, S(%)=5.85

IR

cm^-1: 3340, 2750~2500, 1700, 1492, 1450, 1376, 1230, 1170, 1092, 1032, 973, 820, 750, 675.

[실시예 8]

1-신나밀-8-옥소-11a-옥사-1-아자-C-호모에리스리난(화합물 번호 33)

8-옥소-11a-옥사-아자-C-호모에리스리난 555mg을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 탄산칼륨 0.9g을 가하여서 실온교반하에 신나밀 클로라이드 360mg을 적하하여 가한후, 실온에서 16시간 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켜서 수세, 건조시켜서 농축시킨다. 잔류물을 염산염으로 하여 결정화, 여취한다. 염산염 수득량 0.65g 융점 230~1℃(분해)(에탄올에서 재결정)

원소분석치 C₂₄H₂₆N₂O₂·HCl

계산치 C(%)=70.15, H(%)=6.62, N(%)=6.82, Cl(%)=8.63

실측치 C(%)=70.29, H(%)=6.54, N(%)=6.92, Cl(%)=8.58

IR

cm^- ₁ : (염기염) 2600~2300, 1690, 1440, 1210, 982, 780, 757, 742.

[실시예 9]

17-히드록시-8-옥소-1-아자에리스리난(화합물 번호 34)

에틸 17-메톡시-8-옥소-1-아자에리스리난 1-카복실레이트 2.90g을 브롬화수소산 10ml에 가하고 7시간 가열환류시킨다. 냉각후 반응액을 농축시켜, 잔류물에 빙수 20ml를 가하고, 여기에 클로로포름을 가하여서 분액과, 수층을 암모니아수로 알칼리성으로 하여 클로로포름 추출, 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유거시킨다. 잔류물을 아세톤으로 결정화, 여취한다. 수득량=1.50g(아세톤-에탄올에서 재결정). 융점 227~9℃

MS(m/e) : M⁺258(100.0)

IR

cm^-1: 3260, 3400~3000, 2700~2500, 1660, 1583, 1465, 1440, 1288, 790.

[실시예 10]

1-아릴-17-히드록시-8-옥소-1-아자에리스리난(화합물 번호 35)

17-히드록시-8-옥소-1-아자에리스리난 650mg을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 탄산수소 나트륨 850mg을 가하여서 실온교반하에 아릴브로미드 332mg을 적하하여 가한 후, 실온으로 16시간 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사에 초산 에틸을 가하여서 수세, 다음에 10% 염산을 가하여서 산가용물을 추출, 산성액을 암모니아수로 알칼리성으로 하고, 클로로포름 추출, 수세하여 건조, 클로로포름 유거, 잔류물에 에테르를 가하여서 결정화 여취, 염기 수득량=432mg(에탄올-초산에틸에서 재결정)

융점 210~2℃ 염산염(95% 함수 에탄올에서 재결정)

융점 233~6℃(분해)

IR

cm^-1: (염기) 3300~2700, 1640, 1580, 1467, 1436, 1420, 1376, 1293, 1022, 921, 880, 798.

[실시예 11]

17-히드록시-1-(3-메틸-2-브테닐)-8-옥소-1 아자에리스리난(화합물 번호 36)

17-히드록시-8-옥소-1-아자에리스리난 800mg을 디메틸포름아미드 30mg에 용해하고, 탄산나트륨 1.0g을 가하여 실온교반하에 3-메틸-2-부테닐브로미드 554mg을 적가한 후, 실온에서 16시간 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사에 10% 염산을 가하여서 산성으로 하고 초산에틸을 가하여서 분액, 수층을 암모니아수로 중화후 클로로포름 추출, 수세, 건조시켜서 클로로포름을 유거시킨다. 잔류물에 에테르를 가하여서 결정화, 여취한다. 염기 수득량=831mg(초산에틸-에탄올에서 재결정) 융점 205 6℃ 염산염(95% 함수 에탄올에서 재결정) 융점 229 32℃(분해)

IR

cm^-1: (염기) 3200, 1660, 1586, 1445, 1331, 1290, 1280, 1221, 1021, 879, 798.

[실시예 12]

17-히드록시-1-메틸-8-옥소-1-아자에리스리난(화합물 번호 37)

17-메톡시-1-메틸-8-옥소-1-아자에리스리난 염산염 583mg을 브롬화수소산 2ml에 용해하고 2시간 가열환류시킨다. 반응액을 농축시키고, 잔류물에 에탄올을 가하여 용해시키고 에테르를 조금 가하여서 방치한다. 석출되는 브롬화수소산염을 여취한다. 수득량 562mg(80% 함수 에탄올에서 결정) 융점 272~6℃(분해)

IR

cm^-1: 3350, 3210, 2800~2600, 1706, 1675.

Claims

하기식(Ⅱ)의 3-피페리돈 유도체와 하기식(Ⅲ)의 아민류를 불활성 유기용매내에서 가열축합하고, 축합물을 단리하던가 또는 단리하는 일 없이, 산성조건하에서 가열하여 폐환시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 8-옥소-1-아자에리스리난 유도체 및 그 산부가염의 제조방법.

상기식에서

R₁, R₂, R₃은 같거나 다르며 수소, 저급알콕시, 할로겐 또는 수산기

Y는 -(CH₂)_n(n=0 또는 1), -O-, -S-,

R₄는 수소, 저급알콕시카보닐, 저급알킬,

(m은 1 또는 2),

(m은 1 또는 2)

R₅, R₅은 같거나 다른데 수소, 저급알킬, 또는 페닐기, R₇, R₈은 저급알킬.