JPS6154799B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式（）で示されるアンサマイトシ
ン類の新規かつ有用な製法に関する。

（Ｒは低級アルキル基を示す。） より詳しくは、本発明はメイタンシノールをカ
ルボジイミド類および三級アミンの存在下に式
（） Ｒ−COOH （） （Ｒは前記と同意義を有する。）のカルボン酸でシ
アシル化することを特徴とするアンサマイトシン
類（）の製造法である。

式（）および（）において、Ｒで示される
低級アルキル基としては、たとえばメチル（メイ
タンシン、抗生物質Ｃ−15003 Ｐ−１）、エチル
（メイタンシノール プロピオネート、抗生物質
Ｃ−1503 Ｐ−２）、プロピル（アンサマイトシ
ン、Ｐ−3′、抗生物質Ｃ−15003 Ｐ−3′）、イソ
プロピル（アンサマイトシン Ｐ−３、抗生物質
Ｃ−15003 Ｐ−３）、ブチル、イソブチル（アン
サマイトシン Ｐ−４、抗生物質Ｃ−15003 Ｐ−
４）第二級ブチル、第三級ブチル基などがあげら
れる。

本発明の製法においては、メイタンシノールを
カルボジイミド類および三級アミンの存在下にカ
ルボン酸（）でアシル化する。

カルボン酸（）は、メイタンシノールに対し
たとえば約１−500モル当量使用してもよく、約
30モル当量以下が好ましい場合が多い。

カルボジイミド類は、メイタンシノールに対
し、たとえば約１−700モル当量使用してもよ
く、約50モル当量以下が好ましい場合が多い。

本発明の製造法に使用しうるカルボジイミド類
は、カルボジイミド結合（−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−）を有
しそれが本アシ化反応中尿素結合（−NH−CO−
NH−）に変換されうるものであればよく、たと
えば次式（）で表わされるものがあげられる。

R₁−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−R₂ （） （R₁およびR₂は本アシル化反応中にカルボジイミ
ド結合を尿素結合に変換しうる有機残基を示
す。）R₁およびR₂の各々は互いに別個に、たとえ
ばジ−低級アルキルアミノ基を有しまたは有しな
いシクロアルキル基、ジ−低級アルキルアミノ基
またはモルホリノ基を有しまたは有しない低級ア
ルキル基、または低級アルキル基を有しまたは有
しないフエニル基等から適宜選んでもよい。カル
ボジイミド類としては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドが実用上望ましく、その他たとえばジフ
エニルカルボジイミド、ジ−ｏ−トリルカルボジ
イミド、ジ−ｐ−トリルカルボジイミド、ジー第
三級ブチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミ
ド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミド、１−エチル
−３−（２−ジエチルアミノプロピル）カルボジ
イミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドなどがあげられ
る。

本アシル化反応は、適宜の溶媒の存在下に実施
してもよく、その溶媒としては、たとえばエステ
ル類（例、酢酸エチル）、エーテル類（例、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等）、ハロゲン化炭化水素（例、メチレン クロ
ライド禿、クロロホルム等）、ニトリル類（例、
アセトニトリル）、芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン）、ニトロメタン、ピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、スルホランま
たはそれらの適宜の混合物などがあげられる。

本反応は通常氷冷下から反応系の還流温度の適
宜の温度で実施してもよい。

本発明においては、前記したカルボジイミド類
および三級アミンの共存下にアシル化反応を行な
うことにより、好収率で目的物（）を製造する
ことができる。後記の比較例からも明らかなよう
に、カルボジイミド類のみが共存させた場合は、
かかる好収率は達成されない。該三級アミンとし
ては、たしえばトリエチルアミンの如き脂肪族三
級アミン：ピリジン、α−、β−またはγ−ピコ
リン、２・６−ルチジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンの
如き芳香族三級アミンなどがあげられ、とりわけ
４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。

上記のようにして反応混合物中にアンサマイト
シン類が（）が製造される。アンサマイトシン
（）は、反応混合物から常套手段、たとえば濃
縮、溶媒抽出、クロマトグラフイー、再結晶等を
適宜利用して採取しうる。

本発明のアンサマイトシン類（）は担癌温血
動物（例、マウス、ラツト、兎、犬、猫等）に投
与してその生存日数を延長させることができる。

投与経路は、たとえば皮下、腹腔内、静脈、筋
肉注射などから適宜選択してもよい。

投与量は、たとえば約１μｇ/Kg−約50μｇ／
Kg／体重／１回投与の範囲から、症状、対象動物
などを考慮して適宜決定することができる。

注射液は、常套手段、たとえばアンサマイトシ
ン類（）約50μｇ／約３mgをアルコール（例、
メタノール、エタノール）約0.5mlの比率で溶解
し、それに生理的食塩水を加えて全量を10mlの比
率になるようにして調製してもよい。投与量の少
い場合にはこの溶液を生理食塩水で希釈し調製す
ることができる。

本発明のアンサマイトシン類（）は、抗菌作
用、たとえば抗カビや抗原虫作用を示す点でも有
用である。

アンサマイトシン類（）を抗カビ剤または抗
原虫剤として使用するには、たとえば土壌、活性
汚泥または動物体液などの細菌生態を検する際に
有利に使用し得る。すなわち、土壌から有用な細
菌類を分離する場合、または廃水処理に用いられ
ている活性汚泥法の運転、解析に原虫または黴以
外の細菌類の作用を検する場合、試料中に生存す
る黴または原虫を発育させず、細菌生態を選択的
に発育させることが出来る。具体的には被検試料
を液体または固体培地に添加し、その培地１ml当
りにアンサマイトシン類（）を約10ないし約10
μｇ/mlの１％メタノール含有水溶液を0.1ml添加
し、培養する。

アンサマイトシン類（）は、１μｇ/ml水溶
液0.02mlで、たとえばイネ小黒菌核病、イネゴマ
葉枯病、イネ紋枯病の病因微生物の生育を阻止し
うるので、１％メタノール水に約0.5μｇ/ml−約
５μｇ/mlの濃度にアンサマイトシン類（）を
溶解した溶液をイネに噴霧してそれらの植物病の
処置を使用しうる。

実施例 １ メイタンシノール100mgおよびイソ酪酸94mgを
10mlのメチレンクロリドに溶かした液に、約22−
25℃で255mgのジシクロヘキシルカルボジイミド
を加え、ついで43mgの４−ジメチルアミノピリジ
ンを加えて同温度で５時間撹拌し、さらに21mgの
４−ジメチルアミノピリジンを加えて18時間同時
度で撹拌する。生じた沈殿を去し、メチレンク
ロリドで洗浄し、液と洗液とを合せ、水洗し、
乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物に少量の
酢酸エチルを加えてかきまぜ、不溶物を去し、
液をシリカゲル（75ｇ）クロマトにかけ、水飽
和酢酸エチルで展開溶出する。同一溶媒系での薄
層クロマトで0.31付近のRf値を持つスポツトを示
す画分を集め、減圧下に濃縮して放置し、析出す
る結晶を取して360mg（メイタンシノールに対
する収率32％）の化合物（）（Ｒ：イソプロピ
ル）を得る。このものは融点、NMR−スペクト
ル、UV−スペクトル、マススペクトル、薄層ク
ロマトからアンサマイトシンＰ−３と同定され
た。

実施例 ２ メイタンシノール100mgおよびイソ吉草酸108mg
とを実施例１に準じて反応させ、得られた反応液
を実施例１に準じてクロマトし、薄層クロマトト
（溶媒：水飽和酢酸エチル）で0.35付近のRf値を
持つスポツトを示す画分を集め、減圧下に濃縮し
て放置し、析出した結晶を取し27.5mgの化合物
（）（Ｒ：イソブチル）を得る。このものは融
点、NMR−スペクトル、薄層クロマトからアン
サマイトシンＰ−４と同定された。

比較例 メイタンシノール100mgおよびイソ酪酸94mgを
10mlのメチレンクロリドに溶かした液に、約22〜
25℃で255mgのジシクロヘキシルカルボジイミド
を加え、室温で24時間撹拌した。実施例１に記載
の方法と同様の方法で分離、精製し、6.0mg（メ
イタンシノールに対する収率5.3％）の化合物
（）（Ｒ：イソプロピル）を得た。このものはそ
の物理化学的性状から、アンサマイトシンＰ−３
と同定された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ メイタンシノールをカルボジイミド類および
   三級アミンの存在下式Ｒ−COOH（Ｒは低級ア
   ルキル基を示す）のカルボン酸でアシル化するこ
   とを特徴とする式 （Ｒは前記と同意義を有する。）のアンサマイトシ
   ン類の製造法。