JPS61502761A

JPS61502761A - 薬理学的に認容性の錯化合物およびその製造法

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Publication number: JPS61502761A
Application number: JP60503999A
Authority: JP
Inventors: ケラー，ハイモ　ヨツト; ケプラー，ベルンハルト
Original assignee: アスタ・メディカ・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1984-07-24
Filing date: 1985-07-24
Publication date: 1986-11-27
Anticipated expiration: 2009-11-24
Also published as: EP0191096B1; WO1986000905A1; JPH0694471B2; EP0191096A1; US4843069A; AU4804385A; AU570826B2; DE3572981D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ルΦ瘍抑制作用を有するルテニウム化合物を含有する医薬調剤技術分野本発明は、ＩＩＩｋ瘍抑制作用を有するルテニウム化合物を含有する医薬調剤および癌腫を治療する方法に関する。

白金金属の化合物の中、錯化合物のシス−シアミンジクロロ白金（ＩＩ）は、有用な抗腫瘍剤であることが立証された。また、動物実験の研究において別の白金金属の化合物の中からも計１ｇ成長を抑制することが観察される（例えば、ジラルヂイ（Ｔ、、　Ｇｉｒａｌｄｉ　）他、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　）、第３７巻（１９７７年〕第２６６２頁〜第２６６６頁）。アンイレリ（Ｌ、Ｊ、　Ａｎｇｈｉｌｅｒｉ　）　（ツアイトシュリフト・フェア・クレプスフオルシエング（ｚ、　Ｋｒｅｂｓｆｏｒｓｃｈ、）、第８６巻（１９７５年〕第２１３頁〜第２１７頁）は、ルテニウム赤の胴厚抑制作用に関して報告している。

クラーク（Ｍ、Ｊ、　ＣＩＰＬｒｋｅ　）　、エイ・シー・ニス・シンホゾラム・シリーズ（ｐ、ｃＢ　Ｓｙｍｐ、　！３ｅｒ、　）、第１４０巻（１９８０年〕第１５７頁〜第１８０頁の場合には、ルテニウム錯体は癌腫治療に潜在的に適合するものであるかが討議されている。クラリ″り（Ｆ、Ｋｒａｌｉｋ　）他、コレクション・チェフスロテ帝ケムナフミュン（Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃ！ｏｍｍｕｎ、　）　、第２６巻（１９６１年〕第１２９８頁の場合には、５価ルテニウムの錯化合物をピラゾールおよびイミダゾールと合成することが記載されている。

発明の開示ところで、一般式Ｉ（ＢＨｎ　）ｍｃＲｕｘ３−１−ｎｍ−Ｑ　−ｒ　（ＯＨ）ｒ　（ＢＨｐ）　３ −ｎｍ−１−ｑ　）　１＋ｐ＋ｑ　ＴＢは単一または多核の、１個またはそれ以上の窒素原子を有する塩基性複葉環を表わし、Ｘは塩素または臭素を表わし、 ■は１または２を表わし、ｎは１または２を表わし、この場合ｎとｍとの総和は３よりも大きくなく、ｐは０または１を表わすが、ｎが１である場合には、１を表わさず、ｑはＯまたは１を表わすが、ｐが１−ｒ−ある場合には、１を表わさず、ｒは０または１を表わす〕で示される錯化合物は、有利な毒性の場合に好ましい腫瘍抑制作用を有することが見い出された。従って、この錯化合物は、癌腫を治療するだめの化学療法薬として適当である。この錯化合物は、腫瘍、例えば卵巣肺癌、乳房腫瘍、胃Ｉｌ！１ｉ瘍、前立線ト瘍、肺胛瘍、膀胱腫瘍および殊に結腸直腸腫瘍および別の悪性腫瘍を治療するための副作用の少な（・化学療法薬として適当である。それに応じ℃、この化合物は、癌腫治療と結び付し・た痛みおよび苦しみを楽にするため、１ｌ１１（瘍を抑制しかつ退行変性させるため、症状を和らげかつ平均寿命を高めるために有用である。

従って、本発明の対象は、このルテニウム錯化合物を含有する医薬調剤、およびこのルテニウム錯化合物を医薬調剤、殊に癌腫に対するかかるものの製造に使用することおよび癌腫生物を処理する方法である。

特に有利なのは、一般式■′、（”Ｈｎ）ｍ（Ｒｕｘ′３＋ｎｍ−ｑ−ｒ（０”）ｒ（Ｂ′Ｈｐ）３−ｎｍ＋ｑ〕ｌ＋ｐ＋ｑ　”Ｃ式中ｙはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、０２〜Ｃ４−フルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜ｃ４−アルキルメルカプト、ホルミル、０１〜Ｃ４−アルコキシ力／Ｉ／ボ二／ｌ／、Ｃ１〜Ｃ４−アルフキジカルボニル−０１〜Ｇ４−アルキレン、シー０１〜Ｃ４−フルキルアミノ、シーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミン−〇１〜Ｃ４−アルキレン、ジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、シー０１〜Ｃ４−アルキルアミノカルビニル−０１〜Ｃ４−アルキレン、ヒげフキシイミノメチン、フェニル、ベンシル、ベンゾイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ビロール−１−イルもしくはビロール−１−イル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンによって置換されていてもよいビリシン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジンを表わすか、または環Ｒ１／は水素、ナトリウム、０１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ２’は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、フェニルを表わすかまたはＲ１／およびＲ２’は一緒になって基−（Ｃ町）Ｂ−を表わし、この場合Ｓは４〜８の整数を表わし、Ｗは窒素またはＯＲ３’を表わし、この場合Ｒ３／は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミンまたはフェニル、特忙水素またはメチルを表わし、Ｙは窒素またはＯＲ４′を表わし、この場合Ｒ４′は水素、０１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフェニル、特に水素またはメチルを表わし、２は窒素またはＣＲ５’を表わし、この場合Ｒ５／は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフェニル、特釦水素またはメチルを表わすが、基Ｒ３’％　Ｒ４’またはＲ５／の少なくとも１つは水素を表わす）、プリン、アデニン、グアニンまたはシトシンを表わし、Ｘ′は＃１素または臭素を表わし、かつｍｓ　ｎｘ　９％　Ｑおよびｒは前記のものを表わす〕で示される錯化合物を含有する医薬調剤である。

特忙有利なのは、一般式ｒ′ ”′Ｈｎ）ｍ””’３＋ｎｍ−ｑ−ｒ（ＯＨ）ｒ（”Ｈｐ）ｚ−ｎｍ＋ｑ）ｘ＋ｐ＋ｑ　’、〔式中ｆはヒドロキシ、アミノ１．塩素、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシイミノメチン、フェニル、ピロリジノ、ピペリジノもしくはピ四−ルー１−イルメチルによって特１ｃ４位で置換されていてもよいビリシンを表わすか、またはぎロール、イミダ・ｔ−ル、１−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、ピラゾール、４−メチルピラゾール、トリアゾール、１−ナトリウムピラゾール、１−フェニルテトラゾール、５−フェニルテトラゾール、アデニン、グアニン、プリンまたはシトシンを表わし、Ｘ′は塩素を表わし、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは前記のものを表わす〕で示される錯化合物を含有する医薬調剤である。

全体で特忙有利なのは、イミダゾリウムジイミダゾールテトラクロロルテネー）（ｍ）、ビスイミダゾリウムイミダゾールペンタクロロルテ＊−）（ｍ）、ビスぎラゾリウムぎラゾールヒドロキシテトラクロロルテネート（ｍ）および／またはビス（４−メチルピラゾリウム）（４−メチルピラシー／Ｌ／）ヒドロキシテトラクロロルテネート（ｍ）を含有する医薬調剤である。

一般式Ｉａ５（ＡＨｎ）ｍＣＲｕｘｓ＋ｎｍ−ｑ−ｒ（０”）ｒ（ＡＨｐ）３−ｎｍ＋ｑ）ｌ −１−ｐ−１−ｑ　Ｔａ原子を有する、ビラ・戸−ルおよびイミダゾールを除く塩基性祷素環を表わし、又は塩素または臭素を表わし、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは前記のものを表わす〕で示される化合物は、新規であり、したがって本発明のもう１つの対象である。

好ましいのは、一般式Ｔａ′、（Ａ’Ｈりｍ（ＲｕＸ’：＋−１−ｎｍ−ｑ−ｒ（ｏ”）ｒ（Ａ′Ｈｐ）ｓ−ｎｍ−、ｑ）ｘ＋ｐ＋ｑ　Ｔ”〔式中Ａ′はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン＊　ＣＩ　ＮＣ４−フルキル、Ｃ２〜Ｃ４ −アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルメルカプト、ホルミル、ＣＩＮＣ，−フルフキジカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルフキジカルボニル−００〜Ｃ４−アルキレン、シーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、シーｃｌ〜Ｃ４−アルキルアミン−０１〜Ｃ４−フルキレン、シー０１〜Ｃ４−アルキルアミノカルざニル、シーＣ１〜Ｃ４−フルキルアミノカルボニル−ｃｌ／％／　ｃ、−アルキレン、ヒドロキシイミノメチ／、フェニル、ペンシル、ベンゾイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ビロール−１−イルもしくはビロール−１−イル−０１〜”４−フルキレンによって置換されていてもよいビリシン、ピリミシン、ピリダジン、トリアジンを表わすか、または環１（ｉ／は水素、ナトリウム、０１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ２／は水素、Ｃ］〜Ｃ４−アルキル、アミノ、フェニルを表わすかまたはＲ１／およびＲ２’は一緒になって基−（ＣＨ２）ｓ−を表わし、この場合Ｓは４〜８の整数を表わし、Ｗは窒素またはＣＲ３’を表わし、この場合Ｒ３／は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフェニル、特に水素またはメチルを表わし、Ｙは窒素またはＣＲ４’を表わし、この場合Ｒ４／は水素、Ｃ１’−”４−アルキル、アミンまたはフェニル、特圧水素またはメチルを表わし、２は窒素またはＣＲ５’を表わし、この場合１５’は水素、０１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフェニル、特に水素またはメチルを表わすが、基Ｒ３’、Ｒ４ ’またはＲ５／の少なくとも１つは水素を表わす）、プリン、アデニン、グアニンまたはシトシンを表わすが、ピラゾールまたはイミダゾールは表わさず、Ｘ′は塩素または臭素を表わし、ｍｓ　ｎ−Ｔ’％　Ｑおよびｒは前記のものを表わす〕で示される化合物である。

特忙好ましいのは、一般式■イ′、（Ａ″Ｈｎ）、（ＲｕＸ″Ｈ−ｎｍ−ｑ−ｒ（ｏ”ｒ（Ａ″Ｈｐ）３−ｎｍ−ｈｑ〕ｌ＋ｐ−１−ｑ　”“・〔式中Ｘ′はヒト田キシ、アミノ、塩素、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒｒロキシイミノメチン、フェニル、ぎロリジノ、ぎベリジノもしくはビロール−１−イルメチルによって特に４位で置換されていてもよいピリシンを表わすか、またはピロール、１−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、４−メチルピラゾール、トリアゾール、１−ナトリウムピラゾール、１−フェニルテトラゾール、５−フェニルテトラゾール、アデニン、グアニン、プリンまたはシトシンを表わし、ｚ／／は塩素を表わし、ｍｓ　ｎｂ　９％　ｑおよびｒは前記のものを表わす〕で示される化合物である。

全体で一般式■、ｒ’、■“、）ａ、［ａ’ないしはＩ？中でＡ１　に、ｆ、Ｂ、Ｅ／ないしはｒには５員の複素環が好まルテニウム錯化合物の製造は、クラリフ（Ｆ。

Ｋｒａｌｉｋ　）　他、コレクション・チェフスロデ・ケＡ・コミュン（Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　（１！ｚｅｃｈｏａｌｏｖ、　Ｏｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、第２６巻（１９６１年〕第１２９８頁に記載された方法により行なわれる。窒素複素環式化合物は、塩化ルテニウム（■１）ないしは臭化ルテニウム（ｍ）の溶液に加えられる。所望の生成物は、分離されるが、または有機溶剤の添加または反応溶液の濃縮および／またｉｔ　冷ＨＫよって沈殿される。ルテニウム（ｍ）ハロゲン化物のだめの溶剤としては、例えばエタノールとハロゲン化水素酸水溶液との混合が適当である。特に５ルテニウム（ｍ）ハロゲン化物は、エタシールド１Ｎハロゲン化水素酸水溶液との１：１−混合物中に溶解される。この溶液は、約４〜１６時間、特圧約１２時間還流下に沸騰させ、引続きほぼ気の容量に濃縮するのが有利である。塩基性複素環式化合物は、酸水溶液中、特にハロゲン化水素酸水溶液中に溶解され、ルテニウム（■Ｉ）ハロゲン化物溶液に添加されるのが有利である。例えば、複素環式化合物、は、６Ｎハロゲン化水素酸水溶液中忙溶解されて添加される。ｙ応混合物は、室温で放置されるかまたは約半時間ないし６時間還流下に加熱される。複素環式化合物は公知であるかまたは自体公知の方法により得ることができる。

更に、本発明の対象は、一般式Ｉａ、Ｉａ’ないしはＴａ”Ｃ式中、Ａ　、Ａ’ なイｔｊｉＡ”、ｘ、ｘ’なイＬ　）ｉ　Ｘ〃、ｍｓ　ｎｓ　ｐｓ　Ｑおよびｒは前記のものを表わす〕の化合物の製造法であり、この方法は、式ＲｕＸ３、ＲｕＸ’　３ないしはＲｕｘ“３〔式中、Ｘ、Ｘ’ないしはＸ〃は前記のものを表わす〕で示されるルテニウム（■）ハロゲン化物を、前記のものを表わす窒素複 −素環Ａ、Ａ’ないしはに′と反応させることを特徴とする。

有利には、本発明方法は、ハロゲン化水素酸水溶液、殊１ｃ　低ｉアルカノール、殊にエタシールド、ハロゲン化水素酸水溶液との混谷物中で実施される。

０１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状、特に直鎖状である。Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは、直鎖状または分枝鎖状、例えばメチレン、エチレン、ゾロピレン、トリメチレンおよびテトラメチレンであり、この場合には、直鎖状が有利である。

本発明による医薬調剤は、とくに静脈内投与されるが、筋肉内、腹腔内、皮下または経口投与もされる。

また、外用も可能である。有利には、＃脈内注射または静脈内注入による投与である。

この医薬調剤は、自体公知の方法により得られ、この場合不発ｉ１ｃよる化合物は、それ自体として使用されるかまたは場合によっては適当な製薬学的担持剤との組合せ物で使用される。新規の製薬学的調剤が作用物質とともに製薬学的担持剤を含有する場合には、この混合物の作用物質含量は、全混合物に対して０．１〜９９．５重量％、特に０．５〜９５重量％である。

本発明によれば、作用物質は、十分な作用物質濃度のＩｌｌ成ないしは維持が保証されているという前提条件で全ての適当な処方に使用される。このことは、例えば経口または非経口投与によって適当な用量で達成することかできる。好ましくは、作用物質の製薬学的調剤は、所望の投与に対して定められている単位用量の形で存在する。単位用量は、例えば錠剤、施糖衣錠、カプセル剤、生薬であることができるかまたは粉末剤、粒剤、溶液、乳濁液もしくは懸濁液の測定した容器であることができる。

本発明の範囲内の“単位用量”は、作用成分の個別量を製薬学的担持剤との組合せ物で含有する物理的に測定した単位であり、その作用物質含量は、治療の１回量の一部分または数倍に相当する。１回量は、特に適用の際に投与されかつ一般に全部、外、％またはＡの日用ｆｆｉ＆ｃ相当する愈の作用物質を含有する。個別の治療的投与に単位用量の％またはＡのような一部分のみが必要とされる場合には、単位用量は、例えば破断切り目を有する錠剤の形で有利に分割することができる。

不発】による製薬学的調剤は、それが単位用量で存在しかつ例えばヒトへの適用に定められている場合には、作用物質含量１〜５００Ｖ、有利に１０〜２００睨、殊に５０〜１５ＤＩＲ９を含有することができる。

一般に１人体医学において作用物質は、経口投与の際に体重１　ｋｇあたり０．１〜５ダ、特に１〜３ダの日用量で、場合によっては多数、特１ｃ１〜６回の投与の形で所望の結果を達成するために投与される。１回の投与は、体重１ｋｇあたり０．１〜５１ｖ、特に１〜３１’の量の作用物質を有する。経口的治療の場合には、同様の用量を使用することができる。

製薬学的調剤の治療的投与は、１日につき１〜４回確定されているかまたは変動する時点で、例えばそれぞれ食前および／または晩に行なうことができる。しかし、前記、用量を偏倚させることも、実際に治療すべき個体の性別、体重および年齢、疾病の種類および重さ、調剤の種類および医薬ｓｉ剤の適用ならびに投与が行なわれる時間ないＩ−は間隔に応じて必要である。すなわち、若干の場合には、上記量よりも少ない鳳の作用物質で間に合うことも達成され、他の場合には、上記の作用物質量を越えなければならない。また、医薬調剤を１回のみで投与するかまたは数日の間隔をおいて投与することも有利であることが判明する。

作用物質のそれぞれ必要とされる最適な用量および適用の種類を確定することは、全ての当業者によってその専門知識に基づいて行なうことができる。

製薬学的調剤は、一般に本発明による作用物質および非毒性の製薬学的に認容性の医薬担体からなり、この医薬担体は、混合物もしくは希釈剤として固体、半固体もしくは液状の形でまたは被覆剤として、例えばカプセル、錠剤被膜、袋もしくは他の容器の形で治療的作用成分に使用される。担持剤は、例えば身体忙よる医薬吸収のための溶解助剤として、処方助剤として、甘味剤として、矯味剤として、染料としてまたは保存剤として使用することができる。

経口的に使用するためには、例えば錠剤、施釉衣剤、例えばゼラチンからなる硬質および軟質のカプセル剤、分散可能な粉末剤、粒剤、水性および油性の懸濁液、乳濁液、溶液またはシロップ剤が当てはまる。

錠剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウムまたは乳糖；粒剤および分配剤、例えばトウモロコシ殿粉またはアルギン酸塩：結合剤、例えば殿粉、ゼラチンまたはアラげアデム：および滑剤、例えばステアリン酸アルミニウムもしくはステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリコーン油を含有することができる。この錠剤は、付加的に被膜を備えていてもよく、この被膜は、それが胃腸区間内での医薬調剤の遅延された溶解および吸収を生せしめるような程度に得ることもでき、したがって例えば良好な認容性、遅延性または減速度が達成される。ゼラチンカプセルは、固体の、例えば炭酸カルシウムまたはカオリンと混合したかまたは油状の、例えばオリーブ−１落花生−もしくはパラフィン油、希釈剤と混合した薬剤を含有することができる。

場合によっては短期で調製される水性懸濁液は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリーン、トリガカントゴムもしくはアラビアゴム；分散剤および湿潤剤、例えばポリオキシエチレン−ステアレート、ヘプタデ力エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンンルビトールモノオレエート、Ｉリオキシエチレンソルピタンモノオレエートもしくはレシチン：保存剤、例えばメチル−もしくはプロピルヒドロキシベンゾエート；矯味剤：甘味剤、例えば蔗糖、乳糖、ナ）　ＩＪウムシクラメート、デキストローゼ、軟化塘シロップを含有することができる。

油性懸濁液は、例えば落花生−オリーブ−、ゴマ−、ヤシ−またはパラフィン油および例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような濃稠化剤を含有することができ；さらに甘味剤、矯味剤および酸化防止剤を含有することができる。

水中に分散可能な粉末剤および粒剤は、ルテニウム錯化合物を分散剤、湿潤剤および懸濁剤、例えば上記のものとの混合物、ならびに甘味剤、矯味剤および染料との混合物で含有することができる。

乳濁液は、例えばオリーブ−５落花生−またはパラフィン油を、例えばアラビアゴム、トリガカントゴム、ホスファチド、ンルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような乳化剤、ならびに甘味剤および矯味剤とともに含有することができる。

医薬を非経口的に使用するためＫは、無菌の注射可能な、場合によっては短期に得られる、水性懸濁液、等張塩溶液または他の溶液が使用され、この他の溶液は、分散−または湿潤剤および／または薬理学的に認容性の希釈剤、例えばプロピレン−またはブチレングリフール、および／または溶解助剤、例えばトウィーン（Ｔｗｅｅｎｅ”’　）、りｌ／　モホレ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅｅ　）またはポリビニルピロリドンを含有する。

作用物質は、親水性重合体との共沈の形で使用することもできる。共沈は、無水有機溶剤中の錯化合物の溶液を、例えばポリビニルピロリドン（ｐｖｐ）またはボリオギシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ”　）または殊にグリセリン−ポリエチレングリコールリシンオレエート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ＠　ＫＬ　）のような親水性舅（合体の溶液と混合することｔＣより得ることができる。溶剤の抽出後に残留する残滓は、水溶液として投与される。有機溶剤としては、使用前に通常無水にされる、例えばクロロホルムまたは塩化メチレンがこれに該当する。親水性重合体は、錯化合物に対し２て５〜５０倍、特に１０〜３５倍の重量の過剰敞で使用するのが有利であることが判明した。また、重合体はそれ自体錯化合物の溶液中に混入することもできる。

溶剤の抽出後に残留する残滓は、有利忙高真空中でできるだけ十分に溶剤残基が除去される。使用される親水性重合体の種類および量に応じて固体の結晶状またはガラス状、または液状または粘着性の残滓が得られる。この粘着性残滓は、一般に冷却することによって固体の、多くの場合に蟻状の生成物に変換することができる。＃沈を得る場合に錯化合物の溶液と親水性重合体との混合物になお分散剤または湿潤剤、例えばクロぎレンーまたはブチレングリフール、特Ｋｆロピレングリコールを添加することは、共沈の溶解挙動ｆ対して有利に作用する。

作用物質は、場合によっては１種類または多数のｎＩＩ記の担持−または添加剤と一緒にマイクロカプセル化した形で処方することができる。

次の実施例は、本発明を限定なしに詳細に説明する。

製造例１４　一般的処方エタノール２５０ｄと１Ｎ塩酸水溶液２５０１ｔＩ！とからなる混合物中にルテニウムｃ　ｎｉ　）クロリドトリヒトラード１０ｇ（３８，３ミリモル）を溶解する。この溶液を還流下に１２時間煮沸し、引続き１２５Ｈ１！の容量に濃縮する。この溶液は、１１あたりルテニウム０．３ミリモルを含有し、かつ次に“ルテニウム溶液１と呼ばれる。

この溶液は、塩基性窒素複素環式化合物の塩酸溶液が添加される。

２、　詳細な処方２．１．　シ（１，２，４−）リアゾリウム）ペンタクロｏ（１，２，４−１！Ｊアｆ−ル）、ｚ７−４−）（Ｉｎ）（０２Ｈ４Ｎ３）２〔ＲｕＣ１５（Ｃ２Ｈ３Ｎ５）〕ルテニウム溶液８．９ｄに６Ｎ塩酸７．２ｄ中に溶解した１、’２．４−）リアゾール０．９３．９を添加する。回転蒸発器で元来の容量の％に濃縮し、かつ４℃に冷却する。１２時間後、褐色の沈殿を濾別する。

融点　〉３００°Ｃ収量：　０．５５　Ｆ　（理論値の５０チ）分析結果、計算値：　Ｃ１４，７６チ　Ｈ２，２５チＮ　２５．８４チ実＃Ｊ値：　Ｃ！　１４．４５チ　Ｈ２，５４チＮ　２５．１５チ２．２．　（１，２，４−１リアゾリウム）テトラクロロゾ（１，２，４−）リアゾール）ルテネー）（ＴＩＩ）（Ｃ２Ｈ４Ｎｚ）（ＲｕＣ１４（Ｃ２Ｈ３Ｎ３）２）ルテニウム溶液１９．７ＲＩ！Ｆ、６　Ｍ塩酸’１６．６ｘｌ中に溶解した１、２．４−）リアゾール５．８ｇを添加する。

引続き、室温で１時間攪拌し、次に溶液の容量を半分に減少させる。この場合、暗褐色の沈殿の形成が開始し、４°Ｃへの冷却後、生成物は吸引濾別することができる。

融点−１７９°Ｃ収量：１．５．！ｉ’（理論値の５６．３チ）分析結果：計算値：　Ｃ１５，９７％　Ｈ２，２３チＮ　２７．９５チ実測値：　Ｃ１６，９２チ　Ｈ２，８１チＮ　２８．６６チ２、５．　アデニンゾウム〔アヂニニウムベンタクロロルテネート（■）〕テトラヒトラード（０５Ｈ７Ｎ５）（Ｒｕ（Ｊｓ（ＣｓＨ６Ｎ５））ｚ　Ｘ　Ａ　Ｈ２０アデニン１．５ｇ（１１ミリモル）を４Ｎ塩酸１００ｄ中に溶解し、この溶酸に予め用意したルテニウム溶液１０１を添加する。回転蒸発器で若干濃縮し、この溶液を冷却箱中に置く。１２時間後に褐色の沈殿を吸引濾別することができる。

融点：＞３００’Ｃ収量：　０．８　、？　（理論値の５１．６チ）分析結果：計算値：　Ｃ１７，３５チ　Ｈ２，６２チＮ　２０．２３チ実測値：　Ｃ１７−８１チ　Ｈ２，７５チＮ　２０．２９チ２．４．　グアニンゾウムペンタクロログアニンルテネート（■）ゾヒＰラード（Ｃ５只、Ｎ５０）〔ＲｕＣ１５（ＣｓＨｓＮｓＯ））　Ｘ　２　Ｈ２０グアニン３　Ｆ　（１９，８ミリモル）を熱い４Ｎｍ酸１０ＣＩＩ／中に溶解し、この溶液をルテニウム溶液７．５１に滴加する。この溶液を還流下に１時間煮沸し、その後にコーヒー褐色の沈殿を熱時に吸引濾別する。

融点：＞３００°Ｃ収量：０．７８！ｉ’（理論値の５６．１チ）分析結果：計算値：　Ｃ’　１９．４１％　Ｈ２，６１チＮ　２２．６ａチ実ΔＩリイｍ　：　Ｃ１９，９２％　Ｈ２，５７タロＮ　２２．５　７　％２．５　シシトシニウム〔ペンタクロロシトシンルテ不−ト（ｎ［））被ンタヒＰラード（Ｃ５ＨａＮ４０）２Ｃ”ｕＣｌｓ（Ｃ４Ｈ５ＮｚＯ））　Ｘ　５　Ｈ＋０シトシン１ｇ（９ミリモル）を熱い４Ｎ塩酸５０Ｍ１中に溶解し、この溶液にルテニウム溶液３ゴを添加する。冷却箱中での１晩の後、赤褐色の沈殿が沈殿し、これを吸引濾別後に高真空中で灸燥する。

融点°１９０〜１９５°Ｃ収１ｉ　：　０．２１　ｇ（理論値の４１゜２チ）分析結果；計算値“Ｃ’　２０．４６％　Ｈ３゜８３チＮ　１７．９０チ実測値：Ｃ’２１．５２チ　Ｈ６゜１７チＮ　１８．２９チ２．６．　プリンゾウムデリンペンタクロロルテネート（ＩＩＩ　＞（Ｃ５ＨａＮ４）〔ＲｕＣ１５（０５ＨｔＮ４））プリン１．４Ｆ（１１，７ミリモル）を６Ｎ塩酸３ｄ中に溶解する。この溶液にルテニウム溶液４ｄを添加する。コーヒー褐色の沈殿が得られる。

融点：＞３００°Ｃ収量：　（１３９，９（理論値の６２．４％）分析結果：計算値：　Ｃ２３，０７％　８１．９４％Ｎ２１．５３チ実測値：”２３．９１チ　Ｈ２，０７％Ｎ　２２．２７　チ２Ｚ　ビス（１−メチルイミダゾリウム）ペンタクロロ−１−メチルイミダゾールルテネート（１’ＩＩ）（Ｃ４ＨｔＮ２）ｚｃＲｕＣ１５（Ｃ３Ｈ７Ｎｔ））１−メチルイミダゾール２Ｆ　（２４ミリモル）を６Ｎ塩酸４ｄ中ＶＣ？＠解し、この溶液をルテニウム浴液１０１に添加する。生成物をエタノールの添加によって沈殿させる。

融点：１５０〜１５３°Ｃ（７５°Ｃで呈色）収量：１．２１理論値の７５．９チ）分析結果二計算値二〇　２７．３６チ　Ｈ４，２１チ実測値：　０２７．５０％　Ｈ４，０１チ２．８　ビス〔１−ナトリウム（１，２，４−）リアゾリウム〕〕ペンタクロロ〔１−ナトリウム（１゜２．４−）リアゾール）〕ルテネート（ｍ）（Ｃ２Ｈｚ”３Ｎａ）　２（Ｒｕｃｌ、、　（ｃ２ａ２Ｎ３Ｎ、）２）１− ナトリウム（１，２，４−）リアゾール）２．６７　Ｆを水５ｙｌ中に溶解し、この溶液に６Ｎａｉ酸０．５　ｄ　全添加し、かつルテニウム溶液１０ｄを添加する。１２時間放置すると、赤褐色の結晶が沈殿する。

融点＝１２０°Ｇ収１１１：１．２ｇ（理論値の７１．９チ）分析結果：計算値：　Ｃ１３，９４チ　Ｈ１，４５％Ｎ　２２．６５チ実測値：　Ｃ１２，５０チ　Ｈ２，２６チＮ　２　１．６　８　％２．９４−メチルイミダゾリウムテトラクロロビス（４−メチルイミダゾール）ルテネート（ＩＩＩ）（０４ｎ７Ｎｚ）ＣＲｕＣ１ｔ（Ｃ４ＨｓＮ２）２）４− メチルイミダゾール１．２１　ｇ（１４，７ミリモル）を６Ｎ塩酸０．６ＷＬｌ中に溶解し、この溶液にルテニウム溶液５　ｍｌを添加する。次に、元来の容量のほぼ％に濃縮し、この溶液を１晩にわたって冷却箱中に置く。

１２時間に生成物が暗赤色の結晶の形で沈殿している。

この結晶を吸引濾別し、かつジエチルエーテルで洗浄する。

融点＝２２３°Ｃ（物質は１８１°Ｃで粘稠になり始める）収ｆｉ’ｔ　：　０．４９５！（理論値の６６．６チ）分析結果：計算値：　Ｃ２９，３４チ　、Ｈ３，９０％Ｎ　１７．１４チ実測値：　Ｃ’　２９．．４４チ　Ｈ４，０７チＮ　１７．１９チ２．１０．１．５−ゾメチルテトラゾールジウムビス〔ペンタクロロ−１，５− ゾメチルテトラゾリウムルテネート（Ｉｎ　）ヒダラード（ＣｘＨｅＮ４）（ＲｕＣ１５（Ｃ３Ｈ７Ｎｔ））２Ｘ　Ｈ２Ｏ１，５−ジメチルテトラブール１．４４Ｆを僅少量の水および６Ｎ塩酸０．５＋ｔ／中に溶解し、この溶液にルテニウム溶液５ｄを添加する。次に、この容量を元来の容量の約２ＡＫ濃縮し、かつ冷却箱中で４８ｃ二冷却する。１２時間後に黄色の生成物を吸引濾別することができる。

融点：　＞２８０℃ 収量：　０．５１　、！ｉ＋　（理論値の７１チ）分析結果：計算値：　０１６．５５％　Ｈ３，４９泌Ｎ　２５．７５チ実測値：ＣｕＩ２．２３チ　Ｈ２，８１第Ｎ　２５．２２チ薬理試験生後約４週間の体重１８〜２０ｇの雌のＲＤＦ、−マウスに生理的食塩溶液０．２ｍｌ中のＰ２Ｓ５−白血病モデル２×１０５または約１０６を腹腔内（ｉ、ｐ、　）に感染させる。白血病ｙ２　ＤＢＡ、　／　２−マウス上で経路内に維持する。白血病細胞を新たに死亡しまた動物から移植の直前に取り出す。接種の際に動物を任意抽出する。１回の配置あたり３〜６匹のマウスを使用する。対照群（未治療の動物）の数を大規模な試験の場合にそれが群の全体数のほぼ自乗数に相当するように選択する。物質を水浴液として、必要な場合には溶解助剤、例えばトウイーン（Ｔｗｅｅｎ）　（ソルビタンエステルの？リオキシエチレン誘導体）を用いて、移植してから２４時間後に初めて腹腔内注射する。試験条件は、米国国立癌研究所（Ｕ　Ｓ　−ａｍｅｒｉｋａｎｉｓｃｈｅｓ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　ＣａｎｃｅｒＩｎＳｌ；ｊＪｕｊ１３　）　（ＮＣＩ　）のＰ２Ｓ５・−白血病モデルに相当する。（メソツズ・オブ・ディベロップメント・オプ・二ニー・アンテイキャンサー・ドラッグズ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｄｅｖｅｌｏｐｎｏｅｎｔ　ｏｆ　Ｎｅｗ　ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ　）　、ＭＣＩ研究論文４５、ニー・ニス・デイパートメント・オブ・ヘルス、エジュケイション・アンド・ウェルフェア、パブリック・ヘルス・サービス（Ｕ　Ｓ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ、　Ｅｄｕｃａｔｌｏｎ　ａｎｄＷｅｌｆａｒｅ、　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　５ｅｒｕｉｃｅ　）、１９７７年３月、第１４７頁）。

２　白血病１２１０−モデル実施は、ん１に記載したＰろ８８白血病モデルと同様に行なわれる。Ｌ１２１０白血病細胞１０５を感染させる。ＮＣＩのモデルの場合と同様に物質を１回だけ適用する（　ＭＣＩ研究論文４５、第１４７頁）。

３、　黒色腫Ｂ１６−モデル実施は、ん１に記載したＰ３８８白血病モデルと同様にＮＣＴ−研究論文４５、第１４８頁に記載した方法により行なわれる。腫瘍をホモジエ不−）（ＭＣＩ研究論文に記載したホモジエネー１−０．５１１りとして皮下（ｓ、ｃ、　）感染させる。治療は、１日目ないし９日目に行なわれる。２２日目に腫瘍重責を測定する。

４、ＡＭＭＮ−誘発した自生結腸癌腫この方法は、ワーグナー（Ｊ、　Ｗａｇｎｅｒ　）他、ジエイ・キャンサー・レス・タリノ・オンコル（Ｊ、　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、　Ｃ１ｘｎ、、　０ｎｃｏ１．　）、第１０４巻し１９８５年〕第１１５頁〜第１６１頁に記載されている。結腸腫瘍を雄のスプレーグードーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）ラットにＮ−ニトロソアセトキシメチル−メチルアミン（ＡＭＭＮ　）　２〜／榴／週の１０回の直腸内投与によって誘発させる。１０週間の誘発時間後、腫瘍ｔ −５ｍ間成長させる。久に、試験物質を週に２回投与しながら１０週間の治療段階を行なう。治療が終ってから１週間後に動物を死亡させ、腫瘍容量を測定する。

Ｂ、試験結果次表には、上記Ａ、１１．２および３．に記載した腫瘍モデルからの結果が纏められている。記載した用ｉは、表の第３ｙＪＡに記載した日数に対して適用した。百分率で記載したファクターＴ／Ｃけ、未治療の対照動物の中敷の生存時間と比較して治療した動物の中敷の生存時間の百分率での延長を意味する。

試験は、治療した動物の中敷の生存時間Ｔ／Ｃが未治療の動物の中敷の生存時間に対して３００％に達したならば、直ちに中断される。中敷の生存時間を計算するために、試験の終結時になお生存する動物は、試験の終結時に死亡したものとして考慮される。

試験した化合物は、通し番号（１ｆａ、　Ｎｒ、　）によって表わされる：１−ビスイミダデリウムイミダゾールペンタクロロル２−イミダゾリウムゾイミダゾールテトラクロロルテネ　−　ト　（厘）３−ビスビラゾリウムピラゾールヒドロキシテトラクロロルテネート（１）４−ビス（４−メチルピラゾリウム）（４−メチルピラゾール）ヒドロキシテトラクロロルテネート（璽）５−ビス（４−メチルイミダゾリウム）（４−メチルイミダ戸−ル）ペンタクロロルテネ−）（１）６−２−メチルイミダゾリウム（２−メチルイミダゾール）テトラクロロルテネート（璽）７−ビス（２−メチルイミダ・戸すウム）（２−メチルイミダゾール）Ｒンタクロロルテネート（１）８−ジ（１，２，４−）リア・戸すウム）々ンタクロロ（１，２，４−トリアゾール）ルテネート（璽）９−デリンジウムプリンペンタクロロルテネート（■）１０−　ジシトシニウムベンタクロロシトシンルテネート（菖）ベンタヒＰラード１１−ビス（１−メチルイミダゾリウム）（１−メチルイミダ・戸−ル）−１！ンタクロロルテネート（Ｉ）１２−　ビスピリミジニウムに／タクロロビリミジンルテネート（１）１３−　アヂニンジウムジ〔アヂニニウムペンタクロロルテネート（■）〕テトラヒトラード１４−４−メチルイミダゾリウムテトラクロロビス（４−メチルイミダゾール）ルテネート（■）１５−　１．２．４−）リアゾリウムテトラクロロビス（１，２，４−）リアゾール）ルテネート（Ｉ）黒色腫Ｂ１６−モデルからの結果は、１１′ｌｌシ番号１を有する化合物が動物を治療する際に作用し、その腫瘍１偕が対照動物の腫瘍ｌ′量に対して１０％にすぎガいものと評イ曲された。

ＡＭＭＮ−誘発りまた自生結腸癌腫モデルからの結果は、通し番号１を有する化合物（投与１回あたりの用量：１２〜／に９）が動物を治療する際に作用し、その腫瘍容量が未治療の対照動物の腫瘍容量に対して２０％にすぎないものと評価された。このことは、例えばエン−キサンまたはシスプラチンのように臨床例おいて使用される古典的な細胞静止薬がこのモデルに対して前記条件下で治療的効果を全く示さないだけになおいっそう驚異的なことである。このモデルが、ヒトの場合に結腸腫瘍および結Ｐ！に直腸腫瘍を治療する際に試験した化合物の作用の点で特に強調されるものであると思われることに応じて、本発明による医薬調剤がヒトの場合に結腸腫瘍および結腸直腸腫瘍を宿僚する際に有用であることは、大いに確信をもってそのことから出発することができる。

国際調査協牛一一一一一一＾−１關−噛一　ＰＣＴ／ＥＰ　８５ノＱＯ，！６９−一一一トリー＋ａｍ＋ｍＰＣＴ／ＥＰ　８５１００３６９ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ｔｒｉＥ　ＩＮＴＥλＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ｉＪＲＣＨＲＥＥ’ＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中Ｂは単一または多核の、１個またはそれ以上の窒素原子を有ける塩基性複素環を表わし、Ｘは塩素または臭素を表わし、ｍは１または２を表わし、ｎは１または２を表わし、この場合ｎとｍとの総和は３よりも大きくなく、ｐは０または１を表わすが、ｎが１である場合には、１を表わさず、ｑは０または１を表わすが、ｐが１である場合には、１を表わさず、ｒは０または１を表わす〕て示される１つまたはそれ以上の錯化合物を含有する医薬調剤。
２．一般式Ｉ′、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｂ′はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルメルカプト、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン、ジ −Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミン−Ｃ１〜Ｃ４ −アルキレン、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４− アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン、ヒドロキシイミノメチン、フエニル、ペンジル、ペンゾイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピロール−１− イルもしくはピロール−１−イル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンによつて置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジンを表わすか、または環▲数式、化学式、表等があります▼ （この場合Ｒ１′は水素、ナトリウム、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフエニルを表わし、Ｒ２′は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、フエニルを表わすかまたはＲ１ ′およびＲ２′は一緒になつて基−（ＣＨ２）ｓ−を表わし、この場合ｓは４〜８の整数を表わし、Ｗは窒素またはＣＲ３′を表わし、この場合Ｒ３′は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノまたはフエニル、特に水素またはメチルを表わし、Ｙは窒素またはＣＲ４′を表わし、この場合Ｒ４′は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフエニル、特に水素またはメチルを表わし、Ｚは窒素またはＣＲ５′を表わし、この場合Ｒ５′は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフエニル、特に水素またはメチルを表わすが、基Ｒ３′、Ｒ４′またはＲ５′の少なくとも１つは水素を表わす）、プリン、アデニン、グアニンまたはシトシンを表わし、Ｘ′は塩素または臭素を表わし、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは請求の範囲第１項記載のものを表わす〕で示される１つまたはそれ以上の錯化合物を含有する医薬調剤。
３．一般式Ｉ′′ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ′′〔式中Ｂ′′はヒドロキシ、アミノ、塩素、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシイミノメチン、フエニル、ピロリジン、ピペリジノもしくはピロール−１− イルメチルによつて特に４位で置換されていてもよいピリジンを表わすか、またはピロール、イミダゾール、１一メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、ピラゾール、４−メチルピラゾール、トリアゾール、１−ナトリウムピラゾール、１−フエニルテトラゾール、５−フエニルテトラゾール、アデニン、グアニン、プリンまたはシトシンを表わし、Ｘ′′は塩素を表わし、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは請求の範囲第１項記載のものを表わす〕て示される１つまたはそれ以上の錯化合物を含有する医薬調剤。
４．ビスイミダゾリウムイミダゾールペンタクロロルテネート（ＩＩ）、イミダゾリウムジイミダゾールテトラクロロルテネート（ＩＩ）、ビスピラゾリウムピラゾールヒドロキソテトラクロロルテネート（ＩＩ）、ピス（４一メチルピラゾリウム）（４−メチルピラゾール）ヒドロキソテトラクロロルテネート（ＩＩ）を含有する医薬調剤。
５．一般式Ｉａ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは単一または多核の、１個またはそれ以上の窒素原子を有する、ピラゾールおよびイミダゾールを除く塩基性複素環を表わし、Ｘは塩素または臭素を表わし、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは請求の範囲第１項記載のものを表かす〕で示される錯化合物。
６．一般式Ｉ′ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ′はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルメルカプト、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４ −アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン、ヒドロキシイミノメチン、フエニル、ベンジル、ベンゾイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピロール−１ −イルもしくはピロール−１−イル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンによつて置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジンを表わすか、または環▲数式、化学式、表等があります▼ （この場合Ｒ１′は水素、ナトリウム、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフエニルを表わし、Ｒ２′は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、フエニルを表わすかまたはＲ１ ′およびＲ２′は一緒になつて基−（ＣＨ２）ｓ−を表わし、この場合ｓは４〜８の整数を表わし、Ｗは窒素またはＣＲ３′を表わし、この場合Ｒ３′は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフエニル、特に水素またはメチルを表わし、Ｙは窒素またはＣＲ４′を表わし、この場合Ｒ４′は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフエニル、特に水素またはメチルを表わし、Ｚは窒素またはＣＲ５′を表わし、この場合Ｒ５′は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノまたはフエニル、特に水素またはメチルを表わすが、基Ｒ３′、Ｒ４ ′またはＲ５′の少なくとも１つは水素を表わす）、プリン、アデニン、グアニンまたはシトシンを表わすが、ピラゾールまたはイミダゾールは表わさず、Ｘ′は塩素または臭素を表わし、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは請求の範囲第１項記載のものを表わす〕で示される錯化合物。
７．一般式Ｉａ′′ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ′′〔式中Ａ′′はヒドロキシ、アミノ、塩素、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシイミノメチン、フエニル、ピロリジノ、ピペリジノもしくはピロール−１− イルメチルによつて特に４位で置換されていてもよいピリジンを表わすか、またはピロール、１−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、４−メチルピラゾ−ル、トリアゾール、１−ナトリウムピラゾール、１−フエニルテトラゾール、５−フエニルテトラゾール、アデニン、グアニン、プリンまたはシトシンを表わし、Ｘ′′は塩素を表わし、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは請求の範囲第１項記載のものを表わす〕で示される錯化合物。
８．請求の範囲第５項、第６項または第７項に記載の錯化合物を製造する方法において、式ＲｕＸ３、ＲｕＸ′３ないしはＲｕＸ′′３〔式中、Ｘ、Ｘ′ないしはＸ′′は請求の範囲第５項、第６項ないしは第７項に記載のものを表わす〕で示されるルテニウム（ＩＩＩ）ハロゲン化物を、請求の範囲第５項、第６項ないしは第７項に記載されたものを表わす窒素複素環Ａ、Ａ′ないしはＡ′′と反応させることを特徴とする、請求の範囲第５項、第６項または第７項に記載の錯化合物を製造する方法。
９．反応をハロゲン化水素酸媒体中で実施する、請求の範囲第８項記載の方法。
１０．反応を低級アルカノールとハロゲン化水素酸水溶液との混合物中で実施する、請求の範囲第９項記載の方法。
１１．請求の範囲第５項から第７項までのいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の錯化合物を含有する医薬調剤。
１２．請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の錯化合物を含有する無菌の水溶液。
１３．請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項に記載の化合物を癌腫を治療するための医薬調剤を得るために使用すること。
１４．癌腫を治療する方法にかおいて、癌腫治療と結び付いた痛みと苦しみを楽にするのに十分である、請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項または第１１項に記載の医薬調剤または請求の範囲第１２項記載の溶液の量を投与することを包含する癌腫を治療する方法。
１５．結腸直腸腫瘍を有する癌腫を治療する方法において、結腸直腸腫瘍がさらに拡がりかつ新たに形成されることを阻止するのに十分である、ビスイミダゾリウムイミダゾールペンタクロロルテネート（ＩＩＩ）を含有する医薬調剤の量を投与することを包含する結腸直腸腫瘍を有する癌腫を治療する方法。
１６．製薬学的に認容性の担持剤および請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの錯化合物０．１〜９９．５重量％を含有する医薬調剤。