JPS61502519A - 成長促進剤の間欠的服用方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 成長促進剤の間欠的服用方法および装置ホルモンの治療的服用すなわち投与位置 から離れた所で作用する医薬は薬事学技術の技術的限界に直面してきた。一般に ホルモンの薬事学的服用とは事実上大量の活性剤の瞬間的な導入を意味してきた 。

これは特定の組織により必要とされる少量投与である生理学上の投与の性質に明 らかに反するものである。

薬事学と生理学との間の区分はインシュリンの使用に一般的に見られる。食物が 摂取されている時は多量に投与できるが、少ないが無視できない要求がある時は 長期にわたる低量の使用が可能である。糖尿病患者はその時々に必要とされるイ ンシーリンの要求に対し可能な最少の量だけの、毎日約１乃至３回の注射量のイ ンシーリン量を受ける。

同様な問題は成長ホルそン投与因子（ＧＲＦ　）および成長ホルモン（ＧＨ）の 服用に関して現われる。

ＧＲＦは敏感性を軽減しない方法でかつ長時間服用された時最も効果的であると 信じられている。ＧＨ分泌細胞はＧＲＦの長期に亘る間欠的服用によって効果が でるＧＲＦにより促進されるであろう。ＧＲＦは動物の脳で作られるホルモンで 脳からのＧＨの放出を促進する。人体においてはＧＲＦは視床下部で作られると 信じられており、これは前脳下垂体によるＧＨの分泌を促進する。研究の結果、 ＧＨ分泌細胞を連続的にＧＲ）Ｉにさらすとこれらの細胞が不感性になり、特定 量のＧＲＦに応じたＧＨの分泌を減少させることが判明した。ＧＨも同様に長期 の服用によりその作用性が減少する。

本発明の目的は成長促進のためにＧＲＦあるいはＣＨを用いる方法および装置を 提供することにある。

本発明の他の目的はＧＲＦおよびＣＨの欠乏症患者におけるＧＲＦおよびＧＨの 欠乏を治療する方法を提供することにある。

本発明のさらに他の目的はＧＲＦの動的投薬に対する脳下垂体の不感応症患者を 診断するのに適した診断法を提供するにある。

発明の要約 効果的な使用のためにはＧＲＦあるいはＯＨは導入されたホルモンに対する高度 の実効的感応性を維持ｌできる投薬緊度、投薬量および投薬期間からなる弱減感 投薬養生法により投薬すべきことが現在判明し・ている。長期的に効果を有する ためにはそのような投薬は何週間、何か月さらには何年間もの開弁減感レベルに 維持する必要があり、これによって常に効果的なレベルに維持できる◇ 弱減感および長期有効な投薬範囲は「動的投薬」と呼ばれる。動的投薬はしたが って十分なホルモンが存在しないことによるホルモン治療の不十分さを避けるた めの低投薬量および感受器組織の減感を避けるだめの高投薬量に長時間維持され る。

人体成長ホルモン分泌因子はこれまで種々同定されてきた。この同定は組織内の 少量の存在によりそしてその多くの類似物の有効性により複雑となる。

本明細書に用いられるように４４乃至４０アミノ酸単位を有する人体の膵臓腫瘍 成長ホルモン分泌因子（ｈｐＧＲＦ　）はＧＲＦの一般に認められた組成を示す 。

ｈｐＧＲＦの化学式は次の通りである。Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌ　ａ −Ｉ　１　ｅ−Ｐｈｅ　−Ｔｈ　ｒ−Ａｓ　ｎ−８ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ　−Ｖ’ａ　１−Ｌｅ　ｕ−Ｇｌ　ｙ−Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−８ｅ　ｒ−Ａ ｌ　ａ−Ａｒ　ｇ−Ｌｙ　５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−Ｇｌ　ｎ　−Ａｓｐ　−Ｉ　 １　ｅ　−Ｍｅ　ｔ−８ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｎ−Ｇ１　ｎ−Ｇ１　ｙ−Ｇｌ 　ｕ−８ｅ　ｒ−Ａｓ　ｎ　−Ｇｌ　ｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｌ　ａ −Ａｒｇ−Ａｔ　ａ−Ａｒｇ−Ｌｅ　ｕ　−ＮＨ２、類似物としてはにゾチドｈ ｐＧＲＦ　（１−４０）および−（グチドｈｐＧＲＦ（１−３７）でありそれぞ れ４および７残基だけＣ−ターミナルで短い。本明細書で用いられる成長ホルモ ン分泌因子はｈｐＧＲＦと連続同族関係を有するポリペプチドである他の動物種 を含むものである。これらは一般にｒ　ＧＲＦ　Ｊという名前で呼ばれ、すべて の種に対する前述のいずれかの類似物および派生物と同様にこれらの４ゾチドの 生物学的に活性な断片も含む０ 成長ホルモンの構造は従来すでに研究者達によって決定されており、成長ホルモ ンとその類似物およびこのホルモンと連続同族関係を有する。７１Ｊペプチドお よびこれらの啄グチドの生物学的に活性な断片は、すべての種に対する前述のい ずれかの類似物および派生物と同様にＧＨと呼ばれる。

以下の本発明の詳細な説明は、　ＧＲＦおよびＧＨを用いて患者を成長させる治 療法およびＧＲＦとＧＨの使用法を示す。これはまたＧＲＦあるいはＧＨ病病因 例よる成長欠陥患者の治療法および脳下垂体のＧＲＦ動的投薬に感応不能である ことに起因する成長遅れの患者の診断法を示す。

本発明は以下のデータから見られるようにＧＲＦおよびＧＨを生理学的に模倣す る方法で導入するという要求に基づくものである。

試験管内での（インビトロ）実験によればＧＲＦの存在下での生きた脳下垂体細 胞はＧＲＦ投与の増加に対し急速に減感した。

さらに、　ｈｐＧＲＦ−４０およびｈｐＧＲＦ−４４はおそらく種々のホルモン を分泌する人の視床下部成長ホルモンと同じである。通常の人では、　ｈｐＧＲ Ｆ−４０（ｌｕｇ／に９ｉｖ＋ｔ’−ラス（ｂｏｌｕｓ））は５分以内にＧＨＱ Ｈ泌を促進するが、血清プロラクチン、ＴＳＴ（、ＬＨあるいはＡＣＴＨ（グラ ズマコーティゾル（ｐｌａｓｍａ　ｃｏｒｔｉｓｏｌ）により間接的に測定され た）あるいは血液グルコースおよび８エンテロノＰンクレアチツクホルモンのプ ラズマレベルを上昇させない。等級づけられたｈｐＧＲＦ−４０（０，１乃至１ ０ｕｇ／Ｋｆ）の服用量ｉｖが与えられた時。

達成された血清ＧＨの最大レベルに変化が認められなかった。１．３．３および １０ｕｇ／に９のｈｐＧＲＦ−４０の服用により、より延長された２相型のＧＨ の分泌が引き出された。ｈｐＧＲＦ−４０服用後２４時間後に血清ソマトメジン Ｃが試験された患者の６６％について増加した。副作用としてｈｐＧＲＦ−４０ が与えられた人の６６％（３，３ｕｇ／Ｋｑ）および１００％（１０ｕｇ／Ｋｆ ）について暖か１−［Ｌかつ顔が紅潮した。ｈｐＧＲＦ　（３，３ｕｇ　／Ｋｆ 　ｉＶ　）は正常の女性に対してはＧＨ分泌ソマトメジンＣの生成とを選択的に 促進するが２月経期間の間ＧＨＨ応性に変化は見出せなかった。皮下および鼻を 経由して通常の人に与えられるｈｐＧＲＦ　−４０はｉｖ経路を介するよりも同 様な促進を達成するのに１０および１００倍高い服用量を必要とする。ｈｐＧＲ Ｆ　−４０の算定された新陳代謝除去速度は１９４±１７．５１／ｍ２／日であ シ消減速度は次の２段階に生ずる。すなわち最初の平衡段階である７、６±１゜ ２分およびこれに続く消滅段階である５１．８±５．４分である。特発のＧＨＨ 乏症（ＩＣＨＤ　）の７人の成人に５日間３時間置きにｈｐＧＲＦ−４００，３ ３ｕｇ／Ｋｑｉｖを与え、その後再び１０　ｕｇ／に９ｉｖを与えた。

後からの投薬に対するＧＨ応答はより犬きく血清ノマトメノＺＣ（平均±ＳＥ） は５日間にわたり０．２７±０１４から０．８９±０．２９Ｕ／ｍｌ（通常０． ９４から０．３．平均±ｌ５Ｄ）に著しく増加した。短身長の４０人の子供に関 し、薬理学試験後および単一のｈｐＧＲＦ−４０（３，３ｕｇ／Ｋｐ）　ｉｖ注 射の後にＯＨの保存について評価した。これらの子供達はＩＣＨＤ　、個有の脳 下垂体機能不全（ＯＨ）、子宮内成長遅れ（ＩＵＧＲ）および体質的な成長遅れ の分類に分けられた。Ｉ　ＧＨＤおよびＯＨ患者については薬理学的促進の後で もＧＨ濃度は７ｎｇ／ｍｅ（ナノグラム／　ｍｌ　）以上には増えなかった。し かしＯＨおよびＩ　ＧＨＤＨ類においてはｈ　ｐＧＲＦ　−４０に対する平均（ ±ＳＥ）応答はそれぞれ３．４±１．１　ｎｇ’／ｍｌおよび８．２±２．４ｎ ｇ／ｍｌであった。Ｉ　ＵＧＲおよびＣＤを有する子供と区分されない子供はす べてＧＨレベルは広範囲に変化はしていたが（５−２５ｎｇ／ｍｌ　）　ｈｐＧ ＲＦ−４０に対し活発′な反応を示した。２人のＧ）（欠乏症の子供は５日間一 定の規定食と皮下にｈｐＧＲＦ−４０を１　ｕｇ／Ｋｐ　ｑ：３ｈを受′け観察 された。両患者ともチン素の排せつ減とカルシウムの排せつ増を示した。ツマト メノンＣのレベルは両患者とも上昇した。ノルロイシン２７　ｈｐＧＲＦ　−（ １−２ｃ＋）−ＮＨ２は通常の若い人においてはＧＨ分泌を０．１ｕｇ／Ｋｑと 著しく促進した。研究によれば、子供のＧＨＨ乏症はしばしば脳下垂体の病気よ りも視床下部ＧＨＲＨＨ乏症に起因することが示唆されている。

ｈｐＧＲＦ−４０とその類似物はＧＨＨ乏症の治療およびＧＨ分泌の増加あるい は減少が有効である他の心身機能不調の治療への適用が可能であろう。

ＧＨの同化作用は高カルシウム尿症（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｕｒｉａ）に関連して チン素（Ｎ）の保持を含んでいる。ｈｐＧＲＦは何人かのＧＨＨ乏症の子供のＧ Ｈ分泌を促進する。

ｈ　ｐＧＲＦの治療学的な潜在能力を研究するため、１６日間一定の規定食事に よる研究期間の最後の６日間パルサマド（ｐｕｌｓａｍａｔ　）ポンプ（フエリ ング研究所製）により服用された。２人の背の低い子供（８，３および９．６オ ）は、−身長年令（ｈｅｉｇｈｔ　ａｇｅｓ）（４，７および５．０才）および 骨年令（ｂｏｎｅ　ａｇｅｓ）（５，５および３．５才）−低い血清ソマトメジ ンＣレベル（０，１３および０．０５　Ｕ／ｆｆ１ｌ　）とアルジニン／Ｌ−ド ーパ（５およびｌ　ｎｇ／Ｍｌ　）に対する正常以下のピークＧＨ応答を示した 。ｉｖ＆ラスｈｐＧＲＦ　（３，ａ　ｕｇ／Ｋｆ）に対するビークＧＨ応答は１ ２および２０　ｎｇ　／ｍｌであった。６日間のｈ　ｐＧＲＦ治療によりＮの排 せつ（平均±ＳＥ）は２人の子供とも低下した（２４．６±０．２から２０．６ ±０．６および１９．２±１．２から１５２±０．６　ｇｍ／　ｇｍの排せつ： ｐ＜０．０５）。

尿中のカルシウムは両方の子供について増加した（１４０±ｉｏから２００±１ ０および１２０±１０から２１０±２０；Ｐ＜００１　）。ツマトメノンＣのレ ベルバ一方の子供には著しい増加があり他の子供にはわずかな増加があった（０ １３から０５６および０．０２から０．０８Ｕ／ｍｌ）。これらの子供は６力月 コースのｈｐＧＲＦ治療を受けた。これは約２カ月間体重Ｉ　Ｋｇに対し１マイ クログラムの割合で皮下的に服用され、その後服用量は体重に対し３．３ｕｇ／ Ｋｇに増加され、これら各服用量はＩＰルサムトポンプにより３時間毎に服用さ れた。

どの子供についても直線的な成長の加速が見られた。

この形態の服用の治療学的潜在能力の有効性は明らかである。

一般に１体重Ｉ　Ｋｇ当り０．１乃至１０マイクログラムのＧＲＦ量、特にｌｏ ｇ／Ｋｑが好ましいが、有効と思われる。

この量の服用を約３０分毎から約５時間毎、特に２時間半から３時間半毎が好ま しくさらに３時間毎に１日８回が最も望ましい。皮下投与のためには１０から２ ００マイクロリツタの服用量が望ましく、特に２５から７５マイクロリツタがよ り望ましく５０マイクロリツタが最も望ましい。ＧＲＦおよびＧＨは、皮下注射 、静脈注射および腹膜注射を含む非経口的に導入することができる。

投薬は患者の血液内におけるホルモンの半分の寿命の約２倍より短い時間の緊度 で導入すべきではなく、少くも半分の寿命の約３倍の速さで与えることが望まし い。

成長刺激剤は米国特許第４．３９７，６３９に示される装置により前述したよう に脈動と同期して動的投与により服用することができる。上記米国特許の開示を 本明細書にも参照する。脈動流服用装置（あるいは間欠注入ノンｆ）に代わる形 態が図示されており。

これは適当な濃度で服用される薬剤を含む貯蔵槽１０を備えている。貯蔵槽１０ の内容物は例えば上述したような適当な服用手段１５を介して患者に服用される 。

貯蔵槽１０の内容である流体はダートポンプ１２を介して服用患者媒介物を通し て供給される。ボンｆ１２は制御端子（“Ｃ”）に適当なレベルのプール（Ｂｏ ｏｌｅａｎ）信号（例えば１”レベル）が加えられた時駆動される。最も簡単に は制御端子Ｃは流体服用のために必要な周期に対応した固定の（しかし調整可能 な）周期を有する発振器により駆動される。かかる発振器は、その動作期間より もはるかに長い停止期間を有する不均一なデユーティサイクルを典型的に有して いる。このような型の発振器はそれ自体当業者によく知られており１例えば抵抗 ／コンデンサ、チャーツートリガ弛緩発振回路又はその類似回路が用いられる。

さらにマイクロプロセッサおよび補助メモリを用いてもよくこれによってボンｆ １２を適当な時間に駆動するようにグロダラムされる。

これに対応してポンプ１２を駆動する適応性のある回路が図示されており、これ はマスタクロック発振器１８を含んでいる。この発振器はその出力をカウンタ２ １のカウント入力端に供給する。スイッチ２２はカラ／り２】のノリセント入力 端に接続され、カウンタを所定の（例えばクリア）状態に初期化する。その後カ ウンタ２１は各動作期間中１つの完全な状態の連鎖を通して循環する。例えば１ 日２４時間に１度のように循環する。

カウンタ２１の各段からの出力線はそれ自体周知のカウント状態デコーダとして 機能する組み合せ回路２３に入力として接続される。デコーダ２３の出力は貯蔵 槽１０から患者への流体供給が必要な時間金与えるカウンタ２１の状態の間付勢 される。最後に、デコーダ２３の各出力はオアロジックゲート２５を介してＩン プ１２の制御端子に接続される。じたがって図示の装置はポンプ１２を一日の循 環的期間中の流体が患者に供給されるべきカウンタ２１の′特定の状態の間付勢 する。

組合せ回路／デコーダ２３は流体供給時間の時間・やターンを永久的なものを有 するように構成してもよい。代りにもし流体の供給時間を時々変更する必要があ るときは時間・９ターンを可変にしてもよい。

上述の説明から明らかなように動的投与はＧＲＦおよびＧＨの有効利用にとって 不可欠である。生物学的サイクルリズムはまたＧＲＦおよびＧＨの使用には重要 である。これらのホルモンのレベルは一日のサイクル内で上昇したり下降したり することが何人かの研究者により見出されている。生物学的模倣となるためには １通常の患者の分泌形態に従ったＧＨあるいはＧＲＨの動的投与が指示される。

しかし苔虫きた患者および各病人は異なる治療対象を有しかつ最終的な投与量の 決定はそれぞれの場合の特定の条件に委ねなければならない条件を提する。例え ばもし動物の成長促進が要求される場合２服用は恐ら（ＧＲＦおよびＧＨを活発 に製造する正常な動物に対するものとなろう。ドロウフイズム（ｄ　ｒａｗｆ　 ｉ　ｓｍ）に病む人々については、それぞれの可能な分野における部分的欠乏を 伴ない、ある場合はＧＲＦ欠乏にそしである場合はＧＨ欠乏に対するものとなる 。

当業者にとっては多くのＧＨおよびＧＨＲの動的投薬が用いられることは自明で あり、上述したところは単なる例示であり９本発明は特許請求の範囲によっての み限定されるものである。

四下余白 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 至１０マイクログラムである前記特許請求の範囲（１２）記載の装置。 （１４）前記動的投薬は間欠注入ポンプにより服用される前記特許請求の範囲（ １２）記載の装置。 （１５）生きた動物の効果的な治療法であって，成長ホルモン分泌因子，その類 似物，その生理学的に活性な断片およびその派生物（集合的にＧＨ）を動的投薬 により前記動物に服用させる手段により構成され，前記動的投薬は，ＧＨの服用 が，血液中のＧＨの半分の寿命の少くも２倍の時間以上にわたるＧＨの非服用期 間によって中断されるようにした治療法。