JPS6144889A - グルタルイミド誘導体およびこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 竜未−上例千Ｖ用分野 この発明は、グルタルイミドとしても知られているピペ
リノン−２，６−シオンの誘導体、その製造方法および
それらを含有している医薬組成物に関する１、 榊連員小孝グ賦憚卓− 米国特許第２．６７３．２０５号（ヂバ社）では、式（
１） （式中、Ｒ１は炭素原子数１〜６個の脂肪族炭化水素基
を示し、■はフェニル基またはピリジル基を示１２、Ｒ
２は水素、またはアルキル、アシル、フェニルまたはベ
ンジルのような置換基を示す）で示される３、３−ジ置
換グルタルイミド類を記載している。該米国特許第２，
６７３，２．０５号に記載のこれらの化合物は、抗けい
れん効果を有すると説明されている。しかし、その好ま
しい化合物３−エチル−３−フェニルグルタルイミドは
、鎮静催眠剤グルテチミドとして市場化された。その後
、米国特許第２．８４８，４５５号（チバ社）は３−メ
チル、および３−エチル−３−（４−アミノフェニル）
クルクルイミドを、抗けいれん剤として記載している。

３−エチル化合物はアミノグルテヂミトとして知られて
いるものである。

ある種の式（１）の化合物（式中、Ｒ１は炭素原子１〜
４個の直鎖アルキル基で、■はフェニル、１．２−ノク
ロヘキセニルまたはンクロヘキンル基であるが、かなり
の中枢神経系（ＣＮＳ）活性を示すことが報告されてい
る［フナ−へ（Ｊ　、Ｋｎａｂｅ）ら、アルヒーフ、デ
ル、ファルマチ−（Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍ、　）、３１７巻、６１４〜６１９頁（１９
８４年）］。

この発明は、まったく異なる治療分野、即ち、がんの治
療、とりわけエストロゲン依存性腫瘍の処置の分野に係
わる。これらの腫瘍は、女性の乳房の乳房組織に最も一
般的に発生する。過去５年間位の間に、アミノグルテヂ
ミドは、閉仔期後の進行孔がん患者の処置に対し、厳粛
に評価されるに至った。タモキシフェンより優れている
その長所を、スミス（ｒ　、　Ｅ、　Ｓｍ１ｔｈ）らは
最近の報文で説明している　［ブリテラシュ・メジカル
・ジャーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ）、２８３巻、１４３２〜１４３４頁（１９
８１年）］。アミノグルテチミドのこの点に関する好結
果の重要な一要素は、この薬物がイン・ビボ（生体内）
において末梢組織のアロマターゼ酵素活性を阻害する作
用を有することである。この酵素はアンドロゲン類ノエ
ストロゲンへの変換、即ち、アンドロステンジオンをエ
ストロンへ、またテストステロンをエストラジオールへ
変換する際に必要とされる。したがって、グルテチミド
はエストロゲンへの代謝経路を遮断する。しかし残念な
がら、アミノグルテチミドはコレステロールのコルチコ
ステロイド類への代謝的変換に要する酵素、デスモラー
ゼをも阻害する。コルチコステロイド類は生体に必要な
ものであるから、アミノグルテチミド処置においては、
コーチシン代替治療を補足しなければならない。またコ
ルチコステロイドが欠乏すると、それに反射して副腎皮
質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の上昇を生じ、このホルモ
ンはデスモラーゼ酵素によるコンスチロールのプレグネ
ノロンへの変換を刺激するので、その結果、エストロゲ
ン萌駆物質の産生が刺激される。

最近、化合物３−エチル−３−（４−ピリノル）グルタ
ルイミドがアロマターゼを阻害するか、デスモラーゼを
阻害しないことが判明した。これに最も近似しているフ
ェニル類似体、グルテチミト、および２位または３位に
ピリジン環のＮ原子を有する最も近似したピリジル類似
体がいずれもこの特性を示さないことから、この発見は
驚嘆に値する。この発見は、ＰＣＴ特許壮願ＧＢ８４１
００４２５号［ナショナル・リサーチ・デベロップメン
ト・コーポレーシヨン（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ　）コとして米国および日本国を指定間とし、ｗｏ８
５／２６．１８号として１９８５年ｄ月２０日付で公開
され、また英国および他の諸外国においても同様に、す
べて１９８３年１２月９日付をもって優先権主張日とし
ている［ホスター（Ａ、　Ｂ、　Ｆｏｓｔｅｒ　）ら、
ジャーナル・オン・メジンナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍ
ｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　）、２８巻、２００−２０４頁（１９８５
年）、参照］。

問題点を解決するための手段 ３−エヂルー３−（４−ピリジル、）グルタルイミド（
以下、簡１１に「ピリドグルテヂミド１と呼ぶ）の誘導
体もまた、同様にアロマターゼを阻害するが、デスモラ
ーゼを阻害しないことが発見された。

しかもこれらの誘導体の多数はピリドグルテチミトより
も一層強力なアロマターゼ阻害剤であるにもかかわらず
、デスモラーゼに対してなんら著しい作用を示さないこ
とが判明した。ピリトグルテヂミドと同様に、これらの
誘導体はＣＮＳ　（鎮静−催眠）活性をほとんどまたは
全く有していない。

この発明は、一般式（２）・ ［式中、（ａ）Ｒ’はエチル基を示し、Ｒ２はメチル基
、３〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはノクロ
アルキル基、または２〜ｌＯ個の炭素原子を有するフル
オロアルキル基を示し、または（ｂ）Ｒ’は３〜１０個
の炭素原子を有するアルキル基または２〜５個の炭素原
子を有するフルオロアルキル基を示し、Ｒ２は水素を示
し、または、（ｃ）Ｒ’は３〜８個の炭素原子を有する
アルキル基または２〜５個の炭素原子を有するフルオロ
アルキル基を示し、Ｒ２は２〜８個の炭素原子を有する
アルキル基またはフルオロアルキル基を示を示す。ただ
しＲ１とＲ２の炭素原子数の合計はｌＯを超えないもの
とする］ て示される化合物であるグルタルイミド誘導体およびそ
の治療上許容し得る上記化合物の酸付加塩を提供する。

この発明の誘導体は、哺乳動物の」−スト１１ゲン依１
’ｉ’ｅｌ腫瘍を処置・１ろかん治療にイｊ用であり、
したか−・てこの発明はまた、該誘導体その乙のおよび
その用途を提供４°る。

この発明のビリドタルフ゛チミド誘導体の好ましい下位
群は、ト″記のらのである。

Ｒ１かＪ、チル塙をｒＥ＜　Ｌ、Ｒ２は５〜１０個の炭
素原子を何４′ろアルキル基または２〜６個の炭素原ｒ
・を＜ｉ’　４−るフルレオ［Ｊアルキル−アルキル化
合物、 ｎｌは３〜１０個の炭素原子を（ｆＩＩ−るアルキル基
または２〜５個の炭素原子を有するフルオロアルキル基
を示し、Ｒ２か水素原子を示しているＦＣ−アルキル」
化合物、および Ｒ１か３〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示し、
Ｒ２は２〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示して
おり、Ｒ１とＲ２の炭素原子数の合計が５〜８個である
「混合」アルキル化合物。

この発明の（ａ）で示される「Ｎ−アルキル」型誘導体
において、Ｒ１はアミノグルテチミドおよびピリトグル
テヂミドの場合と同様に、常にエチルであるか、ピペリ
ノンのＮ原子は変化する置換基Ｒ２で置換される。Ｒ２
がメチルの時、アロマターゼ阻害作用はピリドグルテチ
ミト　（Ｒ’　＝Ｈ）はと強力てなく、Ｒ２をエチルに
すると作用が全く消失ずろことか判明した。炭素原子数
か３〜６側の直鎖アルキル基のようにやや高級なアルキ
ル置換では、ある程度のアロマターゼ阻害作用が生した
か、その程度は、Ｒ２かｎ−ヘキノルの場合にわずかに
ピリトグルテチミドの作用に匹敵する位のものであった
。然しなからＲ２をｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルまたは
ｎ−ノニルにすると、非常に意外にも、アロマターゼ阻
害作用は劇的な上昇を示した。したがってＲ２に５〜９
個または１０個の炭素原子を有する高級アルキル誘導体
は、直鎖または分鎖のいずれを問わず、この観点により
好ましいものである。フルオロアルキル化合物では、４
〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。

Ｒ２は、ツク６アルギルを選択４〜ろことかできろ。こ
こに用いる「ツタ［７アルキル」なろ語は、単なるノク
ロアルカン環屑のほかに、ツタしｌアルカン環がアルギ
ルＪｉｍ，て置換されている、例えば４−メヂルノクロ
ヘキノルのような基、およびアルキル基をンクロアルカ
ン環基て置換した、例えばノクロヘキノルメチルのよう
な基をも包含している。即ち、［−ノクロアルキル」の
語は、アルキルノクロアルキルまたは（ツクロア、ルキ
ル）アルキルのように言い換えて示すことのできろ基を
包含４−る。開環アルキル基は好ましくはメチルであり
ノクロアルキル基は好ましくは５〜７個の炭素原子を有
する。

この発明の（ｂ）で示される「Ｃ−アルキル」型誘導体
において、Ｒ２は、アミノクルテチミトおよびピリトグ
ルテヂミトの場合と同様に、常に水素原子てあ−ろが、
Ｒ１は変化する。Ｒ１かメチルである誘導体は非常に弱
いアロマターゼ阻害剤であったが、高級直鎖アルキル誘
導体は、意外にもピリトグルテチミドよりもはるかに優
れたアロマターゼ阻害剤であり、高級アルキル系列の炭
素原子数か９個まで増加するにしたがい、その阻害の程
度は向上することか判明した。したかって、この発明の
好ましい化合物はＲ１が３〜９個の炭素原子である化合
物である。いうまてらなく、Ｒ’は直鎖または分枝鎖の
いずれのアルキル鎖でもよい。

この発明の（Ｃ）で示される「混合」型誘導体において
も、アロマターゼ阻害作用は同様に強いか、Ｒ１とＲ２
の炭素原子数の合計が増加すると低下する。そのような
炭素原子の合計力用６またはそれ以上のものでは、アロ
マターゼ阻害作用は消失する。また、Ｒ１かｎ−オクチ
ルで、Ｒ２かｎ　−ブヂルである化合物ではアロマター
ゼ阻害作用かなんら認められず、Ｒ１がｎ−オクチルで
、Ｒ２かｎ−ヘキノルである化合物はむしろ有意なデス
モラーセ阻害作用を示すことか判明した。

フッ素化をしていない化合物では、アルキル鎖が長くな
るほと一層容易に代謝されやすく、したがって、すべて
の型の誘導体において好ましい範囲であれば、低級であ
る方がそうでないものに比べて−・層有利であろうとい
うことか予備的に指摘できる。

アルキル基をフッ素置換すると、置換していないアルキ
ル誘導体で、さらに長いアルキル鎖を有する化合物で得
られるのと同等の高いアロマターゼ阻害作用か生しる。

好ましいフッ化誘導体は、アルキル鎖のピペリジンから
遠い側の末端炭素原子をフッ素化したものであって、特
にトリフルオロ化したものが最も好ましい。望ましいＲ
１および／またはＲ２の橋は、式 ％式％ （式中、■およびｍは０または整数であり、この場合、
ｎは好ましくは１〜４てあり、ｍは好ましくはＯまたは
整数である） てあり、これらの括の炭素原子の合計数は、前記のＲ１
およびＲ２の定義のいずれか−っによって定められる。

最ら好ましいのはｎ＝２である。アルキル枯と同様にフ
ルオロアルキル基ら直鎖でなくてもよい。

この発明のすべての誘導体は光学的活性を示ｌ゛。

この発明は、これらの誘導体を個々の光学異性体および
その混合物（特にラセミ化合物）の形で包含する。特に
、Ｒ−異性体は一層強いアロマターゼ阻害作用を示すこ
とが期待される［グレープズ（Ｐ、　Ｅ、　Ｇｒａｖｅ
ｓ　）ら、エンドクリノロシー（Ｅ　ｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇｙ　）、１０５巻、５２〜５７頁（１９７９年）
、参照］。

この発明の（ｂ）型誘導体［式（２）において、Ｒ１は
アルキル基、Ｒ′は水素原子］は、式（３）（式中、Ｒ
１は前記と同意義であり、ＹおよびＺはそれぞれ独立し
てカルボン酸基またはその閉環反応可能なその誘導基、
またはそのような酸または誘導基の前駆基を示し、Ｙお
よびＺの少なくとも１つはアミド基またはその前駆基を
示す）で示される化合物のアミド基と該カッにボン酸基
、またはその誘導基（この場合、該誘導基は同じくアミ
ド基てあってもよい）との間に閉環を生しる条件下でこ
れを反応させ、それによってピペリジン−２，６−ンオ
ン環を形成することから成る方法により製造することが
できる。

したがって、ＹおよびＺの１つはアミド基またはシアノ
（ＣＮ）基であることが都合よい。シアノ基は、強鉱酸
の作用によってアミノ基に変換し得ろアミド基の前駆基
であり、その所要条件は常法とおり強鉱酸を用い、好ま
しくは加熱することから成る。ＹおよびＺの他の１つも
また、アミノ乱およびソアノ乱と４−ろことかてき、こ
の場合の条件は、）１１然、アミドの加水分解を提供し
得ろしのてある。ＹおよびＸの他の１−ノかカルボン酸
屑またはその非アミド誘導括、例えばエステル、好まし
くはメヂルまたはエチルエステルの場合は、常法とおり
、加熱して閉環を行なうことが必要である。また、例え
ば酸クロリドまたは酸アジ化物のような他の反応性誘導
基も、好適な条件のもとて使用することができる。その
ような類似した多数の閉環反応の記載かある［タグマン
（Ｅ、　Ｔ　ａｇｍａｎｎ）ら、ヘルベヂカ・シミ力・
アクタ（１−１ｅｉｖ、　ＣｈｉｍＡｃＬａ）、３５巻
、１５４１頁（１９５２年）。

ホフマン（Ｋ、　Ｉ−１ｏＩｌ−１ｏＩＴら、同誌、４
６巻、３８７頁（１９５７年）、米国特許第２，６７３
．２０５号および同じく第２．８４８，４５５号；コク
ルジャ　（Ｓ　、　Ｋｕｋｏｌｊａ　）ら、クロアチカ
・シミ力・アクタ（Ｃｒｏａｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ
　Ａｃｔａ　）、３３巻、４１頁（１９６１年）、ボー
ル（Ｐ、　Ｐａｕｌ　）ら、ジャーナル・オン・メノノ
ナル・ケミストリー（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１
７巻、５３９頁（１９７２）、ピッエリ（Ｇ、　ｐｉ［
Ｔｅｒｉ　）ら、ジャーナル・オン・メジノナル・ケミ
ストリー（Ｊ　、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１８巻、７
４１頁（１９７５年）等］。したがって、当業者は容易
に好適な条件を推論することができる。

この発明の好ましい方法は、式（３）　（式中、Ｙおよ
びＺはともにシアノ基を示す）の４−シアノ−４−（４
−ピリジル）アルカノニトリルを、例えば硫酸および／
または塩酸のような強鉱酸と共に加熱してアミドを生成
し、次に加水分解条件下て該アミドを閉環し、所望の３
　アルギル−３−（４−ピリノル）クルクルイミドを反
応混合物から分離することから成る。

この方法に用いるジニトリル、即し、４　ノアノー４−
（４−ピリジル）アルカノニトリルは、２（４ピリノル
）アルカジニトリルをアクリＵＪ　−トリルと反応さＵ
ろことによ−、で製造できろ。式（４）： のモノニトリルは種々の方法により製造することができ
る。例えば、４−ピリノルアセトニトリルをアルカリと
反応させたあと、アルキル−ヨーダイトまたはアルキル
−プロミドと反応することによって製造できる。時によ
って、α−炭素原子の２つの水素にアルキル化が起こり
、好ましくないジアルキル化合物、即ち２−アルキル−
２−（４−ピリジル）アルカノニトリルに誘導されるこ
とがある。このものは例えばクロマトグラフィーのよう
な手段によって分離するか、またはモノアルキル化合物
、即ち式（４）の２−（４−ピリジル）アルカノニトリ
ルとの混合物をアセトニトリルと反応させ、前記のよう
に閉環したあと、合成の最後に好ましくない副生物を分
離することができる。

式（４）において、Ｒ１が炭素原子７個までを有する直
鎖アルキル基を示している２−（４−ピリジル）アルカ
ノニトリルを製造する方法は、４−ピリンルアセトニト
リルを、第１級アルコール、３価のロジウム塩およびト
リフェニルホスフィンと、例えばアルカリ金属炭酸塩等
を使用する緩和なアルカリ性の条件下で加熱することか
ら成る。

この反応によって、好ましくないジアルキル誘導体を実
質的にまったく含んでいない所望のモノアルキル化誘導
体が特定して得られる。この反応は、グリラグ（Ｒ、Ｇ
　ｒｉｇｇ）らによる４−フェニルアセトニトリルを得
る方法として知られている　［テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、２
２巻、４１０７頁（１９８１年）およびケミカル・コミ
ュニケ　ンヨンズ（Ｃｈｃｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕ−ｎ
ｉｃａｔｉｏｎｓ　）６１１　　（１９８１年）］。ア
ルコール／トリフェニルホスフィンおよびアルカリ金属
炭酸塩の代わりに、アルキル・プロミド、クロリドまた
はヨータイト、またはフルオロアルキル・ヨーダイトを
炭酸センラムとと乙に使用４−ると、Ｒ１か如何なる定
義の場合でも製造できることか示唆されている。

この発明の（ａ）型および（ｅ）型誘導体［式（２）に
おいて、Ｒ２はアルキル基またはノクロアルキル基］は
、ピリドグルテヂミドまたはその好適な。

３−アルキル誘導体のピリノル環Ｎ原子に好適なＮ−ア
ルキル化を行なうことによって製造することかできる。

即ち、ピリドグルテチミトまたはその３−アルキル誘導
体を、それぞれアルキル−プロミドまたはヨーゲイトま
たはフルオロアルキル−プロミドおよび炭酸センラムと
加熱することにより、対応するＮ−アルキルまたはＮ−
フルオロアルキル誘導体が好収率て得られる。

例えばリン酸塩または塩酸塩等の酸付加塩は、常法によ
り製造することができる。

この発明のグルタルイミド誘導体は通常ラセミ型で得ら
れるが、所望により、例えば酒石酸塩を作ることによっ
て分離した後、再び光学活性の遊離塩基に戻す常法を用
いて光学異性体に分割することができる。別法としては
、ジニトリル前駆物質、即ち４−ノアノー４−（４−ピ
リノル）ヘキサニトリルをその光学異性体に分割し、所
望の異性体について調製的閉環反応を行なって対応する
グルタルイミド生成物の光学異性体を得ることができる
。この発明の１−アルキル−３−アルキル−３−（４−
ピリノル）グルタルイミド類を上記の方法で製造すると
、それらの生成物は、製造に使用した元の３−アルキル
−３−（４−ピリジル）グルタルイミドと同し立体化学
を示す。

この発明はまた、本願発明によって得られるグルタルイ
ミド誘導体の有効治療量を、治療上許容し得る担体また
は希釈剤と組み合わせることから成る医薬組成物を提供
する。この発明の組成物は、例えば非経口（例えば、゛
静脈内、筋肉内または腔内投与）、経口、局所的または
直腸投与に好適な剤型とすることができる。特にその組
成物の剤型は、例えば、溶液、懸濁液、乳化液、クリー
ム、錠剤、カプセル、リボゾームまたはマイクロカプセ
ル（ｍｉｃｒｏ　ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ　）か挙げられ
、とりわけ経口投与可能な組成物および滅菌注射用剤型
の組成物を作ることができる。期待される好ましい組成
物剤型は乾燥固形剤型であって、それらはカプセル、顆
粒、錠剤、ビル（火剤）１．大型火剤および粉末である
。固形担体としては、例えばラクトース、増量剤、崩壊
剤等の賦形剤、例えばセルロース、カルホキンメヂルセ
ルロース、澱粉等の結合剤、または錠剤が打錠機に固着
することを防ぐために加える、例えばステアリン酸マグ
ネシウム等の滑沢剤等の１種またはそれ以」−を含んで
もよい。

錠剤、ピルおよび大型火剤は１−みやかに崩壊するよう
に、または活性成分を徐放するように作成４′ることか
できろ。

この発明はまた、乳房内のエストロゲン依存性腫瘍を処
置するため、この発明によって得られるグルタルイミド
誘導体を、例えば０．０２５〜０゜２５ミリモル／ｋｇ
（体重）、好ましくは０．０２５〜０．１ミリモル／ｋ
ｇ（体重）の有効治療量を治療期間中毎日乳房患者に投
与することから成る処置方法を包含する。

単味剤として使用するばかりでなく、この発明のグルタ
ルイミドは、腫瘍類に有効なものとして処方される他の
適合可能な薬剤、例えばアミノグルテチミド、タモキン
フェンまたはダナゾール等の薬剤と併用することができ
、または逐次連続して投与でき、または混合製剤に含有
させることができる。またこれらは、例えば放射線療法
および／または手術等から成る組み合わせ処置方式の一
要素として使用することも可能である。

以下に実施例を挙げて、この発明を説明する。

実施例１− エタノール（７０ａＬ）に溶解した。４−ピリジルアセ
トニトリル（５，６ｇ　、４７．４６ミリモル）を塩化
ロジウム・３水和物（６２４ｍｇ　、　２．３７ミリモ
ル）、トリップニルホスフィン（３，Ｉｌｇ。

１１．８７ミリモル）および無水炭酸ナトリウム（５，
５３４ｇ　、　　５２．２ミリモル）と還流下に２０時
間加熱した後、これを濾過し、濃縮した。シリカゲル（
メルク７７３４　）を充填したカラム（４，５ｘ３５ｃ
ｍ）からＣＩ−Ｉ　ＣＪ１３で溶出し、純粋な２−（４
−ピリノル）ブチ（１ニトリルの両分を得た（５．４４
ｇ、収率７８５％）。これを第３級ゾタノ　ル（１５ｍ
、Ｍ）にとり、１−トリトンｆ３　　（’ｒｒｉＬｏｎ
１３）ｊ　（０，２ｍｆ、）およびアクリロニトリル（
２５ｍ、ｆｌ、５８ミリモル）ととムに２時間撹拌した
。

過剰の溶媒を留去し、残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し
ノこ。ＣＩ−（Ｃｌ　ｓで抽出（＋　００　Ｊ、ｘ２）
して２−エチル−２−（４−ピリジル）ブチロニトリル
を得ノこ。このものを精製することな（、そのまま氷酢
酸（３０ｍりおよび濃硫酸（６ｍＢ、　）の混合物と３
時間加熱還流し、次に反応物を氷水上に投入した。炭酸
水素ナトリウムを加えて溶液をｐｔ−ｔ　７〜７　、５
　＋、：中和した後、溶液をＣＨＣＪ！、　３て抽出し
た。粗生成物のカラムクロマトグラフィーを行ない（３
Ｘ２０ｃｍ、シリカゲル、ＣＩ−Ｉ　Ｃｆｌ　３：　Ｍ
ｅＯＨｌ　９　　：　　ｌ　ｖ／ｖ）、標題化合物の純
粋画分（３，２９ｇ）を得た。２−（４−ピリジル）ブ
チロニトリルから計算して、４０，２％の収率、標題化
合物はトルエンから再結晶し、ｍ、ｐ、１３８〜１３９
°Ｃ（補正値）を示した。

実施例１の方法を用い、エタノールの代わりに他の第１
級アルコール類（ｎ−プロピル、ｎ−ブヂル、ｎ−ペン
デル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルアルコール）を使用
して、類似の３−ｎ−プロピル、ｎ−ブヂル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−ヘプチル誘導体を製造
した。それらの誘導体の物理的性質および分析結果を表
−１（後記）に示した。

実施例３ アセトニトリル（２０ａＬ）に溶解した４−ピリジルア
セトニ―トリル（１，１８ｇ　、０．０１モル）をｎ−
オクチルプロミド（１，７３ｍ、Ｍ、０．０１モル）お
よび炭酸セノウＪ、（４ｇ）と１時間加熱還流し、これ
をシ濾過し、濃縮した。実施例１の記載と同様に、ノリ
力ゲルのカラムから溶出して、２＝（４ピリジル）デカ
ノニトリルを得た（１５８ｇ１収率６９％）。

ハ桝士 実施例３の方法を用い、ｎ−オクチルプロミドの代わり
にｎ−ノニルプロミドを使用して、類似の３−ｎ−ノニ
ル誘導体を製造した。その物理的性質および分析結果を
表−１に示した。

実施例５ 実施例３の方法を用い、フルオロアルキルヨーダイト、
［（ＣＩ−１２）ｔｃＦ３（下記の方法で製造）、＋　
（ＣＨ２）２　ＣＦ　２０　Ｆ　３およびＩ　（ＣＨｔ
）−（ＣＦ　２）２０Ｆ３（米国特許第４．０５８，５
７３号記載の方法にしたがって製造）を使用して、類似
の３−（３３，３−トリフルオロプロピル）、３〜（３
，３゜４．４．４−ペンタフルオロブチル）および３−
（３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンデ
ル）誘導体を製造した。ただし最初の例ではアセトニト
リル、２番目および３番目の例ではプロピロニトリルを
溶媒として使用した。これらの誘導体は（Ｍ＋１）”の
分子イオンの質量分析で、いずれの例も期待値の質量を
示すことにより同定した。

Ｉ−ヨード−３，３，３−）リフルオロプロパンは次の
とおり製造した。

エチレン（ｔ６．９ｇ）およびトリフルオロメチルヨー
ダイト（ｔ２．６ｇ）をステンレス・スチール製加圧が
ま中に加え、２７０℃、８８．５気圧で最高５時間加熱
した。得られた溶液（＋　３．７ｇ　）は、ＣＦ　３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２１およびＣＦ３（ＣＨ２ＣＨ２）２１を主成
分として、有する混合物を含んでいる。この混合物にト
ルエンを加え分別蒸留することにより、痕跡量のトルエ
ンを含有している１−ヨード−３，３，３−トリフルオ
ロプロパン、ＣＦ３ＣＨ。

ＣＨ，Ｉ、（ｂｐ　９０℃）を得た。

衷隼ｆＶ彰 （ａ）アセトニトリル（５ｍＲ，）または（ｂ）プロピ
オニトリル（５ｍｌ）に溶解した３−エチル−３（４ピ
リノル）ピペリツノ　２．６−フォノ［式（２）、ｌ、
＝Ｈ］（２１８ｍｇ　、１ミリモル）をＣ８，Ｃ０３お
よびＲ’　Ｘ　　［，２ミリモル、（ａ）において、１
ｔ＝ｎ−ブ［１ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｎ　ペンチル、２　メチルブチル（類）、ｎ−ヘキ
シル、ソクロヘキンルメチル、ｎ−へ。

ブチル、ローオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デノルてＸ−
１３ｒ１お７１−びＩｔ２＝＝　　（ＣＩ、）、ＣＦ、
、、−（Ｃ１（、）？（Ｃ１１”？）ＩＣＦ、ｌ、　　
（ＣＩ−１，）、（ＣＦ、）５０Ｆ３、−　（ＣＩ（ｐ
）、（ＣＦＪ７Ｃｒ”：＋てＸ＝ｌ；または（ｂ）にお
いてＲ’　＝　ＣＩ−１２ＣＦ　３、−ＣＨ２（ＣＦＪ
２ＣＦ３てＸ−＝−１］と０５時間加熱還流し、反応生
成物を濾過し、ｖ液を濃縮した（上記のフルオロアルキ
ル−ヨーダイト類は商業的に入手するか、または米国特
許第４，０５８．５７３号にしたがって調製てきる）。

炉液をカラムクロマトグラフィー　（３ｘ１５ｃｍ、シ
リカゲル、ＣＨ（４゜）で処理し、好適なＮ−アルキル
誘導体をいずれの例でも浦としてほぼ定量的な収率（９
０〜９５％）で入手した。−生成物は（Ｍ＋１）”の分
子イオンの質量分析で、いずれも期待値の質量を示すこ
とにより同定した。

宋鬼桝芙 実施例３の方法にしたがい、３−アルキル−３−（４−
ピリジル）ピペリジン−２，６−シオン（３−アルキル
基はｎ−ブチルおよびｎ−ヘキシル）を、ｃｓｔｃｏ３
とｎ−ブチルおよびエチルプロミドとアセトニトリル中
て加熱還流することによりＮ−アルキル化し、生成物を
同様の方法で処理し、質量分析で同定した。

生化学的試験 この発明によって得られたグルタルイミド誘導体のアロ
マターゼおよびデスモラーゼ酵素に対する活性を、下記
に示す方法で検定した。各試験化合物は一定の濃度範囲
で測定した。試験化合物の各濃度毎に、時間を変えて３
回試料を採取した。

その結果、遊離４′ろ生成物り１をインギコヘーノヨン
時間に対してグラフＬにブ【ノットした。得られたグラ
フをＩＩＬＩ、試験化合物の各濃度におけろ酵素反応速
度で表わされる酵素活性を測定した。その値を、同時に
１１なった対照試料（試験化合物無添加）と比較した。

使用した基質濃度て、酵素活性を対照値の５０％まで低
下オろのに要する阻害剤濃度で示されろＩＣ５０値で、
その結果を表わした。即し、その値はアロマターゼ酵素
では（３１（）テストステロンの　１５マイクロモル、
または（３１−１）アンドロステン−３，１７−フォノ
の　０．３８マイクロモルに相当し、デスモラーゼ酵素
では（１４Ｇ）コレステロールの７マイクロモルに相当
する。２つのアロマターゼ試験には、有意差があった。

エストロンおよびエストラジオールの阻害は、エストロ
ゲン依存性の乳房腫瘍の治療においていずれも重要であ
ると確信される。ホルモン依存性乳がんにおいては、エ
ストラジオール［イン・ヒポ（生体内）てテストステロ
ンから生成する〕の方かエストロン（イン・ピボでアン
ドロステンノオンから生成する）より一層重要であると
いう証拠かあるので、テストステロン試験は特に関連性
か高い。

Ａ、　之（ろで（−ラーニーヤ デスモラーゼの原料として、ウソの副腎皮質のミトコン
ドリア画分を用い、分離方法は主としてホソホバーグ（
Ｒ、Ｂ　、　Ｈｏｃｈｂｅｒｇ　）らが発表した方法に
従ったしバイオケミストリー（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）　、１３巻、６０３頁（１９７４年）］。

酵素活性は、（２６−”Ｃ）−コレステソールを基質と
して使用し、遊離する１４０−イソカプロン酸を測定し
て検定した［ホノホバーグ（Ｒ，ＢＨｏｃｈｂｅｒｇ　
）ら、前掲、およびウツギリス（■ｒ　、　Ｕｚｇｉｒ
ｉ’ｓ　）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏ−ｃｒｉ
＊ｏｌｏｇｙ　）、１０１巻、８９頁（１９７７年）参
照］。阻害剤化合物はエタノール（１０μりに溶解して
加え、対照試料では同量のエタノールだけを添加した。

検定用混合物の全輿は１０ｍ！であった。検定用試験管
を３０℃で５分間、前インキュベートした後、ミトコン
ドリア−蛋白質１ｍｇを加えて反応を開始した。試料を
それぞれ２分、４分および６分インキュベートした後、
とり出して上記に示した方法で検定を行なった。

Ｂ、アロマターゼ アロマターゼは、ライアン（Ｋ、　　Ｊ’、　Ｒｙａｎ
　）によって記載された方法［ジャーナル・オン・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ、　）、２３４巻、２６８頁（１９５８年、）］にし
たがい、ヒト胎盤のミトコンドリア両分から入手した。

活性は、（１，２−３Ｈ）テストステロンから生成する
３Ｈ７Ｏ１または（１，２−３８）アンドロステン−３
，１７−ジオンの芳香族化中に生成する３１−１２０を
測定して監視した［グレープズ（Ｐ、Ｅ。

Ｇｒａｖｅｓ）ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎ。

１ｏｇｙ　）、１０５巻、５２頁（１９７９年）、参照
］。

検定方法は、前項記載の方法と同様に行ない、ただし、
試験管を５分間３０℃で前インキュベートした後、ミク
ロゾーム・蛋白質０．５ｍｇを加えて反応を開始した。

試料はインキュベートして５分、１０分および１５分後
に採取した。

結果は、下記の表−３に示した。１ナノ」という表示は
阻害作用が起こらなかったことを意味している。「比較
」とあるのは、この発明の範囲外の化合物、即ちアミノ
グルテチミドおよび式（２）のうちＲ１およびＲ２が発
明の範囲に入らないものを比較するため検討した成績を
示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、（ａ）Ｒ＾１はエチル基を示し、Ｒ＾２はメチ
   ル基、３〜１０個の炭素原子を有するアルキル基または
   シクロアルキル基、または２〜１０個の炭素原子を有す
   るフルオロアルキル基を示し；（ｂ）Ｒ＾１は３〜１０
   個の炭素原子を有するアルキル基または２〜５個の炭素
   原子を有するフルオロアルキル基を示し、Ｒ＾２は水素
   を示し、または、（ｃ）Ｒ＾１は３〜８個の炭素原子を
   有するアルキル基または２〜５個の炭素原子を有するフ
   ルオロアルキル基を示し、Ｒ＾２は２〜８個の炭素原子
   を有するアルキル基またはフルオロアルキル基を示を示
   す。ただしＲ＾１とＲ＾２の炭素原子数の合計は１０を
   超えないものとする］ で示される化合物であるグルタルイミド誘導体またはそ
   の治療上許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒ＾１がエチル基であり、Ｒ＾２が５〜１０個の炭
   素原子を有するアルキル基または２〜６個の炭素原子を
   有するフルオロアルキル基である第１項記載のグルタル
   イミド誘導体。 ３、Ｒ＾１が３〜６個の炭素原子を有するアルキル基ま
   たは３〜５個の炭素原子を有するフルオロアルキル基で
   あり、Ｒ＾２が水素原子である第１項記載のグルタルイ
   ミド誘導体。 ４、Ｒ＾１が３〜６個の炭素原子を有するアルキル基で
   あり、Ｒ＾２が２〜５個の炭素原子を有するアルキル基
   であり、Ｒ＾１とＲ＾２の炭素原子数の合計が５〜８個
   である第１項記載のグルタルイミド誘導体。 ５、Ｒ＾２のアルキル基が第１級アルキル基である第１
   項、第２項、第３項または第４項記載のグルタルイミド
   誘導体。 ６、フルオロアルキル基が式； −（ＣＨ＿２）＿２（ＣＦ＿２）ｍＣＦ＿３（式中、ｍ
   は０または整数） である前記いずれれかに記載のグルタルイミド誘導体。 ７、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＾１は第１項記載と同意義であり、Ｙおよび
   Ｚはそれぞれ独立してカルボン酸基またはその閉環反応
   可能な誘導基、またはそのような酸または誘導基の前駆
   物質基を示し、ＹおよびＺの少なくとも１つはアミド基
   またはその前駆物質基を示す） で示される化合物から、アミド基と該カルボン酸基、ま
   たはその誘導基の間に閉環を生じ、それによってピペリ
   ジン−２，６−ジオン環を形成させる条件下で、これを
   反応させることから成る第１項に記載のグルタルイミド
   誘導体［式（２）：式中、Ｒ＾２は水素原子］の製造方
   法。 ８、式（３）：（式中、ＹおよびＺはともにシアノ基を
   示す）の化合物を強鉱酸と加熱することによリアミドを
   生成した後、該アミドを加水分解条件下に閉環し、所望
   のグルタルイミド誘導体を反応混合物から分離すること
   を特徴とする第７項記載の方法。 ９、Ｒ＾２が水素原子を表わす第１項記載のグルタルイ
   ミドをアルキル化またはフルオロアルキル化することを
   特徴とする、Ｒ＾２が該アルキルまたはフルオロアルキ
   ル基である第１項記載のグルタルイミド誘導体の製造方
   法。 １０、第１項〜第６項いずれかに記載のグルタルイミド
   の治療的用途。 １１、第１項〜第６項いずれかに記載のグルタルイミド
   の有効治療量を治療上許容し得る担体または希釈剤と組
   み合わせることから成る医薬組成物。