JPS6144849A - ２‐（１‐アミノアルキリデニル）‐１，３‐インダンジオン誘導体、その製法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（１−アミノアルキリゾニル）−１，３−
インダンジオン誘導体、その製法及びその治療上の利用
に係る。

本発明の対象である生成物は一般式（１）〔式中、Ｒ１
は水素原子又はメチルのような低級アルキル基であり、 Ｒ２は水素原子、又はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル及び１−ブチルからなる
群から選択される直鎖状もしくは分校状のＣ□〜Ｃ４の
低級アルキル基、又はアルコキシエチル基好ましくはメ
トキシエチル基、又はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルか
らなる群から選択されるシクロアルキル基、又はシクロ
アルキルメチル基好ましくをニジクロプロピルメチル基
、又はクロロ、ブロモ１、フルオロ、０１〜Ｃ４の低級
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキーシ及びトリフル
オロメチルのような１つ又は複数の置換基で芳香環上な
置換された又は置換されていないベンジル基であり、 Ｒ１は水素原子又は芳香環上のいずれかの位置ニアルク
ロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ及ヒ５ｏ２ＮＨＣＯＣ
Ｈ，からなる群から選択される同じであっても異ってい
てもよい１つもしくは複数の置換基であり、 Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブ
チルかうなる群から選択される直鎖状もしくは分枝状の
Ｃ１〜Ｃ１の低級アルキル基又はフェニル置換基である
〕で示される。

一般式（Ｉ）の化学物質は新規な生成物である。

ガスジュナ　エル、（（）ａｓｊｕｎａ　Ｌ、　）らの
ラットプ。

ビー、ニス、アール、ツイナット、アカデ、ベスト、キ
ム、セ／ｌ／　、　（Ｌａ１ｖ、　ｐ、８．Ｆ、Ｚｉｎ
ａｔ、Ａｋａｄ。

Ｖａｓｔ、Ｋｉｍ、８ｅｒ、　）　１９８０年、第１巻
、９８ページ〜１０１ページの論文中に記載されている
よ５な類似生成物は既に知られている。しかしながら、
それら誘導体の治療上への応用については伺ら記載され
ていなかった。

今回、本発明者らは、一般式ＣＩ）の化学物質は浮腫や
動脈性高血圧症の治療における澗尿剤としてヒト及び動
物の治療に使用アき、又、特に抗炎症作用、気管支拡張
作用、抗コリン作動性作用、抗けいれん作用、抗力ルシ
ウム作用、抗５つ作用、抗てんかん作用、抗高血圧作用
及び抗Ｈ２作用といったその他の特性も同様に有してい
ることを発見した。

ＮＲ８Ｒ２がＮＨ，ではない一般式ＣＩ）の化学物質は
一般的な方法で、一般式（ｎ） Ｈ 〔式中、Ｒ８は水素原子又は芳香環上のいずれかの位置
にあるクロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ及びＳｏ、Ｎ
ＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される同じであっても
異っていてもよい１つ又は複数の置換基であり、 Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イノプロピル及びブ
チルからなる群から選択される直鎖状もしくは分枝状の
Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基又はフェニル置換基である
〕の１．３−インダンジオンと一般式　ＨＮＲｌＲ。

〔式中、Ｒ１は水素原子又はメチルのような低級アルキ
ル基であり、 Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択され
る直鎖状もしくは分枝状のＣ８〜Ｃ４の低級アルキル基
、又はアルコキシエチル基好ましくはメトキシエチル基
、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル及びシクロヘプチルからなる群から選
択されるシクロアルキル基、又はシクロアルキルメチル
基好蓋しくはシクロプロピルメチル基、又はクロロ、ブ
ロモ、フルオロ、０１〜Ｃ４の低級アルキル、Ｃユ〜Ｃ
４の低級アルコキシ及びトリフルオロメチルのような１
つ又は複数の置換基で芳香環上な置換されたもしくは置
換されていないベンジル基である〕のアミンとをエタノ
ールのような溶媒中で蟻酸溶液の存在下に反応させるこ
とにより製造される。別の方法としては、炭酸ナトリウ
ムのような水素酸受容体の存在下で、上記に示した一般
式（ｎ）の化合物とアミンＨＮＲ０Ｒ２の塩酸塩とを反
応させることからなる。

ＮＲ，Ｒ２−ＮＨ２である一般式（Ｉ）の化学物質は、
溶媒好ましくはエタノールとアン七ニアと一般式（■）
〔式中、Ｒ３は水素原子又は芳香環上のいずれかの位置
にあるクロａ、ブロモ、フルオａ、ニトロ及びＳｏ、Ｎ
ＨＣＯＣＨ３からなる群から選択される同じであっても
異っていてもよい１つもしくは複数の置換基であり、 Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、インプロピル及びブ
チルからなる群から選択される直鎖状もしくは分枝状の
Ｃ８〜Ｃ４の低級アルキル基又はフェニル置換基である
〕の１，３−インダンジオンとの混合物を８０〜ｉｏｏ
℃の温度まで加熱することにより一般的方法で製造され
る。

以下の実施例は本発明を更に理解するためのものであっ
て本発明の範囲な何ら限定するものではない。

実施例■ ２−（１−メチルアミノエチリデン）−１゜３−インダ
ンジオン：Ｒ□−Ｂ、−Ｈ，Ｒ２−Ｒ４−ＣＨ３である
式（Ｉ）の化合物：コード名ＣＱＲ３７６０ 製法 蟻酸０．２＃ＩＪと２５％のメチルアミンエタノール溶
液５ｄとエタノール２０ａｔＡ’の溶液を９０℃まで加
熱し、これにエタノール４０ｄ中２−アセチル−１，３
−インダンジオン１９の溶液を４時間かけて少しずつ添
加する。溶媒の％な留去する・冷却後、沈澱なｆ過し、
冷いエタノールで洗浄し、エタノール中で再結晶化させ
る。収率は７６．４％である。

物理化学的性質 融点：２００°Ｃ（エタノール） ＮＭＢ　Ｘベクトル（Ｃ’Ｄ（Ｊ３中）　：　Ｉ　Ｑ、
７７ｐｐｍ。

−重線、１プロトン、ＮＨ−１−ＯＨ；　７．６２ＰＦ
、多重線、４−プロトン、フタロイル芳香環のＨ：３．
１５及び３．０８ｐＩＩｇ、２−重線、３プロトン、−
Ｎ−ＣＨ，；２．６５ｆｌｌＸＩご重線、３プロトン、
ＣＨｓ　。

実施例■ ５−クロ０−２−（１−メチルアミノエチリデン）−１
，３−インダンジオン；Ｒ１−、Ｈ。

Ｒ２−Ｒ４−ＣＨ３、Ｒ１３−（Ｊ（５の位置）である
式ＣＩ）の化合物：コード名　ＣＯＲ３７７３製法 Ｗｌｔ酸ｏ、２ｔｎｌと２５％のメチルアミンのエタノ
ール溶液５ｄとエタノール２０ｓｔＪとの溶液を９０℃
まで加熱し、これにエタノール５０ｄ中２−７セチルー
５−クロロ−１，３−インダンジオン１ｇの溶液ｆｔ４
時間かげて少量ずつ添加する。反応混合物を４時間熱い
ま＼に維持する。溶剤を留去し、残留物な溶出液として
塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムに通して精製す
る。収率は６６％。

物理化学的性質 融点：１９２℃（塩化メチレン） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣら中）：１０．３３四、−重
線、１プロトン、ＮＨ＋ＯＨ；　ｒ、ｒ　ｏｖｐａ、多
重線、３プロトン、フタロイル芳香環のＨ；３．２０及
び３．１０解、２−重線、３プロトン、−Ｎ−ＣＨ３；
　２．６７ＰＦ、−重線、３プロトン、ＣＣＨ３゜実施
例■ ５−クロロ−２−（ｌ−エチルアミノエチリデン）−１
，３−インダンジオン；ＲニーＨ。

Ｂ２−Ｃ，Ｈ，、Ｂ１４−１−ＣＨ３、Ｒ３−Ｃ’ｌ（
５の位置）である式（Ｉ）の化合物；コード名ＣＯＲ３
７７４製法 蟻酸０．２ａと７０％のエチルアミン水溶液５Ｍとエタ
ノール２０ＩＬｌとの溶液を９０℃まで加熱し、これに
エタノールｓｏｇＬｌ中２−アセチル−５−クロロ−１
，３−インダンジオン１ｇの溶液を４時間かげて少しず
つ添加する。反応混合物を４時間熱い状態に維持する。

溶媒な留去し、残留物を溶出液として塩化メチレンを用
いるシリカゲルカラムを通して精製する。収率は５７％
。

物理化学的性質 融点：１４２℃（塩化メチレン） ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｋ、中）：１０．８７Ｐ、−
重線、１ブａトン、ＮＨ；７．６２ｐｐ、多重線、３プ
ロトン、フタロイル芳香環のＨ；　＆　ｓ　ｚ碧、多重
線、２プロトン、ＣＨ２；　２．６５＋１ｐｍ、−重線
。

３プロトン、ＣＨｓ　：　、１−３８　ｐｐＨ−一重線
、３プロトン、ＣＨ３１１ 実施例■ ２−（１−ジメチルアミノエチリデン）−１゜３−イン
ダンジオン；　Ｒ１””　Ｒ２ＭＲ４”＝　ＣＨｓ、Ｅ
ｌ　　−ｕである式（１）の化合物；コード名ＣＯＲ製
法 ｆｉ酸０．３Ｍと２５％のメチルアミンのエタノール溶
液５ｔｔｌとエタノール２０ｓ＋ｊとの溶液を８０℃ま
で加熱し、これに２−アセチル−１，３−インダンジオ
ン３ｇのエタノール溶液を非常にゆつ（りと添加する。

２日間加熱を続ける。溶媒を留去し、残留物をエタノー
ル中で再結晶させる。収率は７５％。

物理化学的性質 融点＝１６４℃（エタノール） ＸＲＸぺ／）ル：　Ｗｏｏ　１６８５及び１６４０ｃＩ
ＩＬ″″１ＮＭ’ＥスペクトルＣＤＭＳＯＤ６中）　：
　７．６０騨多重線、４プロトン、フタロイル芳香環の
Ｈ；２．７５ｐＩＸＩ、−重線、６プロトン、Ｎ−ＣＨ
３；　２．３８圏、−重線、３プロトン、ＣＣＨ。

実施例Ｖ ２−（１−エチルアミノエチリデン）−１，３−インダ
ンジオン；Ｒ１子Ｒ３−Ｈ，Ｒ，寵ＣＨ３、Ｒ２−Ｃ２
Ｈ５である式（Ｉ）の化合物；コード名３７８９ 製法 蟻酸０．２５ｄと７０％エチルアミン水溶液２ｄとエタ
ノール２０ｍ１の溶液を８０？ｃ〜９０℃まで加熱し、
エタノール１００ｍ中２−７セチルー１．３−インダン
ジオン２Ｉｌの溶液を非常にゆっくりと添加する。エタ
ノール環流下に２日間加熱を続ける。溶媒を留去し、残
留物を溶出液として塩化メチレンな用いるシリカゲルカ
ラムを通して精製する。エタノール中で生成物を再結晶
させる。

収率は８４％。

物理化学的性質 融点：１３８℃（エタノール） ＩＲスペクトル；シミーｏ　　１６８５ｃｌｒＬ。

１ａ４ｓ（ｍ−” ＮＭＥスペクトル（ＣＤＣら中）＝７．６６ｐｐＩ。

多ＭｆｆＳ、４ブａトン、フタロイル芳香環のＨ；３．
４７−５多重線、２プロトン、ＣＨ２；λ６７ｐ、−重
線、３プロトン、ＣＨ３；　ｔ、ａ　５Ｐ。

−重線、３プロトン、ＣＨ８ 実施例■ ２−（１−イソプロピルアミンエチリデン）−１，３−
インダンジオン；Ｒ１＝Ｒ，＝Ｈ。

Ｒ４−０Ｈ８，Ｒ２−０Ｈ（ＣＨ３）２である式（１）
の化合物；コード名Ｃ，０Ｒ３７９２ 製法 蟻１１ｏ、ｚｓｍｌとイソプロビルアミン２ｄとエタノ
−１ｖ２０　ｍｌとの溶液な８０℃まで加熱１−１２−
アセチル−１，３−インダンジオン２ｇのエタノール溶
液を非常にゆつ（り添加する。錦は２日間続ける。溶媒
を留去し、残留物を溶出液として塩化メチレンを用いる
シリカゲルカラムを通して精製する。このようにして得
た生成物をイソプロピルエーテルｔｓｓｖ中で再結晶さ
せる。収率は７４％。

物理化学的性質 融点二８８℃（イソプロピルエーテル）ＩＲスペクトル
ニジＣ０１６８５及び１６３６ｃｍ−”ＮＭＲＸペク）
＃（ＣＤＣ６３中）：ｔｏ、７ｓｐｐａ、−重線、１プ
ロトン、ＨＨ；７．３８１１％、多重線、４プロトン、
フタロイル芳香−の）Ｉ　；　３．９５ｐＰ。

７重線、ＣＨ：　２．６　ｒｐ、−重線、３プロトン、
Ｃ）（３；　１．３　ｓｐＰ、二重線、６プロトン、Ｃ
Ｈ３゜実施例■ ２−（１−ｔ−プチルアミノエチリデニル）−１ｊ３−
インダンジオン；　Ｒ、ｗ＝Ｒ、向’ｊｌ。

Ｒ２−（’（ＣＨｌ）８、Ｒ，−ＣＨ３である式（Ｉ）
の化合物；コード名ＣＯＲ４００１゜ 製法 蟻酸０．２５１／とエタノール２６１１１とｔ−ブチル
アミン５ｄとの溶液を８０〜９０℃まで加熱し、エタノ
ール１５０ｄ中２−アセチル−１，３−インダンジオン
１．５９の溶液を非常にゆつ（りと添加する。加熱は２
日間続ける。溶媒を留去する。

冷却した後、残留物をｒ過し、イソプロピルエーテル−
エタノール（３／２　）混合物中で再結晶させる。収率
は７７％。

物理化学的性質 ｆｉ点：１８７℃（イソプロピルエーテル−エタノール
（５／２　）混合物）。生成物は１７６℃位で昇華する
。

ＩＲスペクトルニジ００１７０５及び１６８６．−”１
νＮＨ３０３０，２８４０，２６５０，２４５０ｃＩｒ
Ｌ　ａＮＭＲスペクトルＣＣＤＣＩＩ、中）　：　７．
６〜７．３屏、多重線、４プロトン、フタロイル芳香環
のＨ；５．４５ｐＩｌＩ！、多重線、１プロトン、ＮＨ
；２．３８酵、−重線、３プロトン、エチリデニルのＣ
！）Ｉ３；１．０８ｐＩｎ、−重線、９プロトン、（Ｃ
）ｆ３）　、。

実施例■ ５−ニトロ−２−（１−メチルアミノエチリデニル）−
１，３−インダンジオン；Ｒ１編Ｈ１Ｒ２−ＣＨ３、Ｒ
３−＝ＮＯ２（５０位Ｒ）、Ｒ４−ＣＨ３である式ＣＩ
）の化合物；コード名ＣＯＲ製法 蟻酸０．２　ｓ　ｔｔｃｔと２５％メチルアミンのエタ
ノール溶液５ｄとエタノール２５ｄとの溶液を８０〜９
０℃に加熱し、エタノールｚｏｏａｇ中２−アセチル−
５−ニトロ−１，３−インダンジオン１．７５Ｉの溶液
を一滴ずつ添加する。加熱は２日間続ける。溶媒を留去
し、残留物を溶出液として塩化メチレンを用いるシリカ
ゲルカラムを通して精製する。生成物をエタノール中で
再結晶させる。収率は６３％。

物理化学的性質 融点＝２１２°Ｃ（エタノール） ＩＲスペクトルニジ０−０１６９５．１６５０（Ｉｎ　
　＊シ＊０ａ１５３５，１３５０ｃｌＩＬ　。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ６，中）　：　１０．９７
ｐｉｍ。

−重線、ｌプロトン、ＮＨ；　ｓ、ｓ　５−　ｒ、ｓ　
ｏｒｐ。

多重線、３プロトン、フタロイル芳香環のＨ；３．２２
μ、２−重線、３プロトン％−Ｎ−ＣＨ，；２．７０Ｆ
、−重線、３プロトン、ＣＣＨ３゜実施例■ ２−（１−メチルアミノプロビリデニル）−１，３−イ
ンダンジオン；　Ｒ，！Ｈ％　Ｒ，＋’ｗＣＨ，、Ｒ１
−Ｈ，Ｒ４−Ｃ，Ｈ，である式ＣＩ）の化合物；コード
名　ＣＯＲ４００３゜ 製法 １１１酸ｏ、２ｓｉａｇと２５％メチルアミノのエタノ
−ル溶ｇ５Ｍとエタノール２５ａとの溶液を９０℃に加
熱して、エタノール５０ｊＩＪ中２−プロピオニ／ｌ／
−１，３−インダンジオン２９の溶液を非常にゆつ（り
と添加する。反応混合物を２日間加熱し続ける。溶媒を
留去し、得られた生成物をエタノール中で再結晶させる
。収率は９６％。

物理化学的性質 融点：１３９．５℃（エタノール） ＺＲ，Ｘペクト−ｙ：　ｖｏ＝０１６９５．１６８０．
１６４５ｃＩｒＬ　、νＮＨ３２３０ｃｍＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣら中）：ｉｏ、ｏｓ四、多重線、１プロト
ン、ＮＨ；７．６７−１多重線、４プロトン、フタロイ
ル芳香環のＨ：　３．１７１１１１１１．２−重線、３
プロトン、ＮＣＨ３：　３．１３ｐｐｍ、四重線、２プ
ロトン、ＣＨ２：　１．２　ｒｖｙ＊、三重線、３プロ
トン、ＣＨ３゜ 実施例Ｘ ２−（α−メチルアミノベンジリゾニル）−１，３−イ
ンダンジオンＳＲ，−Ｈ，Ｒ２…ＣＨ３、Ｃ０１１４０
０４゜ 製法 ｍ酸０．２５５ＩＪと２５％メチルアミンのエタノール
溶液とエタノール２０献との溶液を９０℃まで加熱し、
２−ベンゾイル−１，３−（ンダンジオン１．４ｇの溶
液な一滴ずつ添加する。加熱は２日間続ける。溶媒を留
去し、残留物をエタノール中で再結晶させる。収率は７
８％。

璽３１　（Ｉｓ　＊　ｎ　’Ｉ記」 融点＝１７９℃（エタノール） ＩＲスペクトルニジ００１６９５．１６７０゜１６５０
０１１、　　、ＶＮＨ３２００ｃｒＩＬ−’ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣｌ、中）：１０．９５Ｐ１１１、多重線
、１プロトン、ＮＨ；７．９５〜７．２８１ＩＪｍ＋。

多重線、９プロ、トン、芳香環のＨ：３及び２．９岬、
２−重線：３プロトン、Ｎ−ＣＨ３゜ 実施例Ｘ ５．６−ジクロａ−２−Ｃ１−メチルアミノエチリデニ
ル）−１，３−インダンジオン；式中、Ｒ＝Ｈ，Ｒ、−
ＣＨ３４Ｒ８−２つのＣ１（５と６の位置）、Ｒ４−Ｃ
Ｈ３である式（１）の化合物；コード名Ｃ０Ｂ４００６
゜ 製法 蟻酸０．４Ｍと２５％メチルアミンのエタノール溶液１
０ＩＬｌとエタノール３０ｄとの溶液を８０〜９０℃ま
で加熱し、エタノール中２−アセチル−５，６−ジクロ
ロ−１，３−インダンジオン２ｇの溶液を非常にゆつ（
りと添加する。加熱は２日間続ける。冷却した後、沢過
し、赫黄色の生成物１．９６．ｊ９を得る。溶出液とし
て塩化メチレンを用いるシリカゲルにこの残留物を通し
て精製する。

収率は８５％。

物理化学的性質 融点：２８６℃（塩化メチレン） ＩＲスペクトルニジａ−ｏ１６９０．１６４５（ｚＮＭ
Ｒスペクトル（ＤＭ８０Ｄ、中、２５０ＭＨｚ）ニア、
７３１１Ｐｍ、−重線、２プロトン、フタロイル芳香環
のＨ；　３．１２ｐｐｍ、二重線、３プロトン、ＮＣＨ
３：２．５８ｐｆＩ＋、−重線、３プロトン、ＣＨ，。

実施例罵 ５．６−ジクαロー２−（ｌ−エチルアミノエチリテニ
ル）−１，３−インダンジオン；Ｒ，ｍＨ，Ｒｉ−Ｃ，
Ｈ，、Ｒ，−２）（ＤＣＩ　（５と６１７）位置）、Ｒ
４’−ＣＭ、である式（Ｉ）の化合物；コード名　ＣＯ
Ｒ４００７゜ 製法 １１酸６．ｚｄと２５％エチルアミンのエタノール溶液
５ｄとエタノール２ＭＪとの？＃液を８０〜９０℃まで
加熱し、２−アセチル−５，６−ジクロロ−１，３−イ
ンダンジオン１．１ｇのエタノール懸濁液を非常にゆつ
（りと添加する・加熱は２日間続ける。溶媒を留去し、
残留物を溶出液として塩化メチレンを用いるシリカゲル
カラムを通して精製する。収率は９５％。

物理化学的性質 融点：２００℃（塩化メチレン） ＩＲスペクトルニジ０−０１６８５．１６４５ｃＩＬ−
’ＮＭＲスペクト＃（ＤＭ８０中、２５０ＭＨｚ）：１
０．６０酵、多重線、１プロトン、ＮＨ；　７．７４Ｆ
。

−重線、２プロトン、フタロイル芳香環のＨ；３．５５
９１ｍ、多重線、２プロトン、ＣＨ２；　２．６２ｙｍ
、　−重線、３プロトン、エチリデニルのＣＨ，；１．
２５ｐＨｍ、三重線、３プロトン、エチルのＣＨ３゜実
施例正 ２−（１−イソブチルアミノエチリデニル）−１ｊ３−
インダンジオン；Ｒ１−”！１−Ｈ１Ｒ２−ＣＨ２Ｃ（
ＣＨ３）、、Ｒ４−ＣＨ３である式（１）の化合物；コ
ード名　Ｃ’ＯＲ４００８゜製法 蟻酸０．３ＩＬｔとエタノール２０ｄとインブチルアミ
ン２ｄとの溶液を９０℃に加熱し、エタノール１５０ｄ
中２−アセチル−１，３−インダンジオン１．５ｇの溶
液を非常にゆつ（りと添加する。

加熱は２日間続ける。溶媒を留去し、残留−を溶出液と
して塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムを通して精
製する。生成物をイソプロピルエーテル中で再結晶させ
る。収率は８１％。

物理化学的性質 融点：９６．５℃（イソプロピルエーテル）ＸＢスペク
トルニジ０−ｏ１６９０．１６５００１１−’ＮＭＲＸ
　ヘク）　／ｌ／　（ＣＤＣｅ３中）：ｉｔ、ｏｓｐｐ
、多重線、１プロトン、ＮＨ；　７．６　ｔｙｙａ、多
重線、４プロトン、フタロイル芳香環のＨｐ　３−２７
Ｐ。

多重線、２プロトン、ＣＨ，；　２．６７Ｆ％−重線、
３プロトン、エチリデニルのＣＨＳ；　２．００ｐｆ１
１゜多重線、１プロトン、ＣＨ；　ｔｏ　７Ｆ、２−重
線、６プロトン、２０Ｈ，。

実施例Ｖ ２−（１−（２−メトキシエチル）アミノエチリテニル
〕−ＩＩ３−インダンジオン；Ｒ１−Ｒ３＝　Ｈ、Ｒ２
−Ｃ２Ｈ４０ＣＨ３ｓ　Ｒ４＝　ＣＨＢである式ＣＩ）
の化合物：コード名　ＣＯＲ４００９゜製法 蟻酸０．３ａとエタノール２０１Ｊと２−メトキシエチ
ルアミン２ｄとの溶液を９０℃に加熱し、エタノール１
５（Ｈ！６中２−アセチル−１，３−インダンジオン１
．５ｇの溶液を非常にゆっくりと添加する。加熱は２日
間続ける。溶媒を留去し、残留物を溶出液として塩化メ
チレンを用いるシリカゲルカラムに通して精製する。生
成物をイソプロピルエーテルとエタノールとの混合物中
で再結晶させる。収率は７７％。

物理化学的性質 融点：１１６．５℃（イソプロピルエーテル−エテル−
エタノール混合物） Ｉ’Ｒスペクトル；シｏ−ｏ１ｇＢ６．１６４０ｃｍＮ
ＭＲ（ＣＤＣＩＪ、中）：　１ｔｏａｐｐ、多重線、１
プロトン、ＮＨ；７．７１ｐｐｍ、多重線、４プロトン
、フタロイル芳香環のＨ：　３．６２ｐｐ、多重線、４
プロトン、’２　ＣＨ２；　３−４　ｙｐｐｍ、−重線
、３プロトン、ＯＣＨ３；　２，６５ｐｙａ、−重線、
３プロトン。

ＣＣＨ３゜ 実施例ＸＶ ２−（１−プチルアミノエチリデニル）−１，３−イン
ダンジオン；Ｒ１巳Ｒ３零Ｈ１Ｒ３−（ＣＨ，）３ＣＩ
（３、ｌｌ’１４ｗ−ＣＩ（３である式ＣＩ）の化合物
；コード名　ＣＯＲ４０１０゜ 製法 蟻酸ｏ、　ａ　ｄとエタノール２０ｄとブチルアミン２
ｄとの溶液を９０℃まで加熱し、エタノール１５ＯＮ中
２−アセチル−１，３−インダンジオン１．５９の溶液
を非常にゆつ（りと加える。加熱を２日間続ける。溶媒
を留去し、残留物を溶出液として塩化メチレンを用いる
シリカゲルカラムを通して精製する。生成物をイソプロ
ピルエーテル中で再結晶する。収率は８′２％。

物理化学的性質 融点二６６６Ｃ（イソプロピルエーテル）ＩＲ，（ペク
トｋ　：　ｖｏ−０１６７０，１６４５’（ｙ−”ＮＭ
ＲＸベクトル（ＣＤＣ１１３中）　：　ｉ　（Ｌ８　ｒ
ｐｙａ。

ン、ＮＣＨ２；　２．６５ｖｙａ、−重線、３プロトン
、エチリデニルのＣＨ３；　１．６３ｐｙＡ、多重線、
４プロトン、２　ＣＨ２；　１．Ｏｏｒｖｍ、多重線、
３プロトン、ブチルのＣＨ３゜ 実施例罰 ２−（１−シクロブロピルメチルアミノエチリデニル）
　−ｉ　＃　ａ−インダンジオン；Ｒ１１ｍＲ１−Ｈ，
Ｒ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）２、Ｒ４−ＣＨ３である式
（Ｉ）の化合物；コード名　ＣＯＲ４０１１゜製法 蟻酸０．３　＃ＩＪとエタノール４ｏｔｎｔとアぐツメ
チルシクロプロパン２ａとの溶液を８０〜９０’Ｃに加
熱し、エタノール中の２−アセチル−１，３−インダン
ジオン１．７ｇの溶液なゆっ（りと添加する。加熱は２
日間続ける。溶媒を留去し、残留物を溶出液として塩化
メチレンを用いるシリカゲルカラムを通し精製する。生
成物をイソプロピルエーテル中で再結晶する。収率は７
４％。

物理化学的性質 融点：１１５，５℃（インプロピルエーテル）２プロト
ｙ、ＮＣＨ２；　２．６　ｓｖｐ、−重線、３プロトン
、エチリデニルのＣＨ３；　１．３３−　ｏ、ａＰｌｍ
、多重線、５プロトン、シクロプロピルのＨ０実施例店 ２−（１−シクロペンチルアミノエチリテニル）−１，
３−インダンジオン；Ｒ，ｍＲ，＝Ｈ１Ｒ２＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ２）、、Ｒ４−ＣＨ３である式ＣＩ）の化合物：コー
ド名　ＣＯＲ，４０１２゜製法 ｍ酸０．３　ｄとエタノール４０ｍとシクロペンチルア
ミン５ｄとの溶液を８０〜９０℃に加熱し。

エタノール中２−アセチル−１ｊ３−インダンジオン１
．７ｇの溶液をゆっくりと添加する。加熱は１局日維持
する。溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンを溶出液と
するシリカゲルカラムを通し精製する。生成物をイソプ
ロピルエーテル中で再結晶。

させる。収率は８８％。

物理化学的性質 融点＝１１２°Ｃ（イソプロピルエーテル）ＩＲスペク
トルニジｏ−ｏ１６８０．１６４５σ−１ｄＭＲスペク
トル（ＣＤ（４３歩中）：　１０．９８ｐＰ。

多重線、１プロトン、　ＮＨ；　７．６７ｐｐｍ、多重
線、実施例層 ２−（１−シ／ロヘキシルアミノエチリテニル）−１，
３−インダンジオン；Ｒ，−ｐ３−ｍ。

Ｒ，−ＣＨ（ＣＨ，）、、Ｒ４−ＣＨ，である式（１）
の化合物；コード名　ＣＯＲ４０１３ 製法 蟻酸へ３ｄとエタノール４０ｊｌｊとシクロヘキシルア
ミン２ｄとの溶液を８５℃に加熱し、エタノール中２−
アセチル−１，３−インダンジオンｘ、６１ｉの溶液を
ゆっくりと添加する。加熱は１８半維持する。溶媒を留
去し、残留物を塩化メチレンを溶出液とするシリカゲル
カラムを通し精製する。生成物をイソプロピルエーテル
中で再結晶させる。収率は８９％。

皇ｇＨ酊９す【 融点＝１１７℃（イソプロピルエーテル）ＩＲスペクト
ルニジ０−０１６８０．１６４０ｆｉ−”ＮＭＲスペク
トルＣＣＱＣＩ３＋中〕二１１．０２　Ｐ。

多重線、１プロトン、ＮＨ；　７．６　ｓｒｎ、多重線
、４プロトン、フタロイル芳香環のＨ；　３．６　ｒｐ
ｐｌ。

多重線、１プロトン、ＣＨ；　２．６　ｓｐＩｍ、−重
線、３プロトン、エチリデニルのＣＨｓ　ｐ　２−２−
１−１７−１多重線、１０プロトン、環状の５ＣＨ２゜
実施例ＸＫ ２−（１−シクロブロビルアミノエチリデニル）−２，
ａ−インダンジオン；Ｒ，−Ｒ３−ＨｌＲ，−ＣＨ（Ｃ
Ｈｏ）、　、Ｒ，−ＩＣＥ、である式ＣＩ）の化合物；
コード名　Ｃ０Ｒ４０１４ 製法 蟻酸０．３ｄとエタノール４０ｄとシクロプロピルアミ
ン　２Ｍとの溶液を８５℃に加熱し、エタノール中２−
アセチル−１，３−インダンジオン１．６９の溶液なゆ
つ（りと添加する。加熱は１日維持する。溶媒を留去し
、残留物を塩化メチレンを溶出液とするシリカゲルカラ
ムを通し精製する。生成物をイソプロピルエーテル中で
再結晶させる。収率は８３％。

物理化学的性質 融点：９６．５℃（イソプロピルエーテル）工Ｒスペク
トｙｖ：ｖｏ−ｏ　　１６９５．１６４５ｃＩＬＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣＩ、＋中）：　ｉ　ｏ、ｒ　ａ　ｐ
ｌｍ。

多重線、１プロトン、ＮＨニア、６５１１１１ｍ、＃多
重線、４プロトン、フタロイル芳香環のＨ；２．６７ｐ
ｆｌｌ、多重線、１プロトン、ＣＨ；　２．６　ｒｐｐ
ｌ。

−Ｘ線、３プロトン、エチリデニルのＣＨ，；１．０３
−０．７３　ｖｐｍ、多重線、４プロトン、環状２０Ｈ
，。

実施例■ ６−Ｎ−アセチルスルホンアミド−５−クロロ−２−（
１−インプロビルアミノエチリデニル）−１，３−イン
ダンジオン；　Ｒ１−Ｈ１ＩＰ２−ＣＨ（ＣＨ，）、、
　Ｒ，諺５Ｏ２ＮＨＣＯＣＨ３（６位）及びＣ１（５位
）、Ｒ４−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物；コード名　
Ｃ０Ｆ１４０１５ 製法 蟻酸ｏ、　ｓ　ａｔとイソプロピルアミン２ｄとエタノ
ール４０ａとの溶液を９０℃に加熱し、エタノール中２
−アセチル−６−Ｎ−アセチルスルホンアミド−５−ク
ロル−１，３−インダンジオン１．２５９の溶液をゆっ
くりと添加する。加熱は２日間維持する。溶媒を留去し
、残留物を塩化メチレンとエタノールの混合液（９／１
　）を溶出液とするシリカゲルカラムを通し精製する。

生成物をエタノール中で再結晶させる。収率は８１％。

物理化学的性質 融点＝２２０℃（塩化メチレン−エタノール）ＩＲスペ
クト＃：　シ０−０　１７４０．１６９０゜１６６０．
１６４５［、νＮＨ３２３５，３２５５ｃＩｒＬＮＭＲ
スペクト＃（ＣＤＣら手中ン：ＩＱ、９１１９１、多重
線、２プロトン、Ｎ　Ｈ：　ｓ、ａ　７ｐＩｍ、　二重
線、１プロトン、フタロイル芳香環のＨ；　７．８ｐｐ
ｍ、二重線、１プロトン、フタロイル芳香環のＨ；４．
１２岬、多重線、１プロトン、ａＨ；２．ｓｙｕ、−重
線、３プロトン、エチリデ＝ルノｃＨ８；　２．１　ｖ
ｗａ。

−重線、３プロトｙ、Ｃ０ＣＨ，；　１．４２Ｆ、二重
線、６プロトン、イソプロピルの２　ＣＣＵ、。

実施例ＸＩ ５．６−ジクロロ−２−（１−イソプロビルアミノエチ
リデエ々）　−１＃　３−インダンジオン：Ｒ１鯛ＩＨ
，Ｒ２電ＣＨ（ＣＭ、）、、Ｒ３−２ＣＪ（５位、６位
）、Ｒ４ｍＣＨ３である式ＣＩ）の化合物；コード名　
ＣＨ０Ｒ４０１６ 製法 蟻酸０．　ｓ　ｄとエタノール４０σとイソプロピルア
ミン３ａとの溶液を９０℃に加熱し、エタノール中２−
アセチル−５，６−ジクロロ−１，３−インダンジオン
２９の溶液をゆつ（りと添加する。加熱は２日間維持す
る。溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンを溶出液とす
るシリカゲルカラムを通し精製する。生成物をエタノー
ル中で再結晶させる。収率は８６％。

物理化学的性質 融点：２０４°Ｃ（エタノ−／Ｌ／） ＩＦＩスペクトルニジｃ＝ｏ１６８５．１　ｎ　４０　
（ｚ−”ＮＭＦＩスペクトルＣＣＤＣら争中）：　１　
ｏ、ｓ　７　ｒｎ。

多重線、１プロトン、ＮＨ：　７．７７１１１８、多重
線、２プロトン、フタロイル芳香環のＨ；４．ｏｔ四、
多重線、１プロトン、Ｃ）Ｉ　：　２．７　ｓ碧、−重
線、３プロトン、エチリデニルの０Ｍ３；　ｉ、、ａ　
４ｖｙａ、二重線、６プロトン、イソプロピルの２０Ｈ
３゜実施例正 ２−（１−メチルアミノブチリ゛デニル）−ＣＯＲ４０
１７ 製法 蟻酸０．４ｄとエタノール４０１Ｊと１０％のメチルア
ミンのベンゼン溶液５ａとの溶液を９０°Ｇに加熱し、
エタノール中２−プロピオニル−１゜３−インダンジオ
ン２．５ｇの溶液をゆっくりと添加する。反応混合物の
加熱は１日維持する。溶媒を留去し、残留物を塩化メチ
レンを溶出液とするシリカゲルカラムを通し精製する。

収率は５１％。

物理化学的性質 融点＝１３９℃（塩化メチレン） ＩＲスペクトルニジＯ−０１６８５，１６４５偲−１ａ
ＭＲスペクト＃（ＣＤＣＩ、＊中ン：　１　Ｇ、６２　
Ｐ１１多線、１プロトン、ＮＨ；　７．５７ｐＩｍ、多
重線、４プロトン、フタロイル芳香環のＨ；３．１＋１
１１Ｕ、二重線、３プロトン、ＮＣＲ，；　３．０３−
１多重線、２プロトｙ、　ＣＭ２Ｃ−Ｃ；　２．１３〜
１．３　ＢＰ、多重。

線、２プロトン、Ｃ−ＣＨ２−Ｃ；　ｔ、ｘｐｐ、多重
線、３プロトン、ＣＣＨ３゜ 」り覧倒］五吐 ２−（１−（３、４−ジクロロベンジルアミノ）Ｒ３−
Ｈ，Ｒ２−Ｃ，，４ｃｘ　、Ｒ４−ＣＨ，である式（Ｉ
）の化合物；コード名　ＣＯＲ３０１８製法 蟻酸０．３ａとエタノールｉｉｏｍと３．４−ジクロロ
ベンジルアミン２ｄとの溶液を９０℃に加熱し、エタノ
ール２００ｄ中２−アセチル−１゜３−インダンジオン
ｉ、ｚｓｙの溶液をゆっくりと添加する。加熱は１日維
持する。溶媒を留去し、残留物をエタノール中で再結晶
させる。収率は７８％。

物理化学的性質 融点＝１５４℃（エタノール） ＸＲスペクトルニジｃ、、ｏ　　１６８０．１６４０　
ａｍ−”ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｅ、Ｓ中）＝１０．
９７ｐＩＭＢ。

多重線、１プロトン、Ｎａ；ｙ、ｓａｐｐｍ、多重線、
４プロトン、フタロイル芳香環のＨ；　７．３〜６９３
四、多重線、３プロトン、ベンゼン芳香環のＨ；４．５
１１１ｍ、二重線、２プロトン、ＣＨ２；　２．６９％
％−重線、３プロトン、ＣＨ３゜ 実施例ｘｘｔｖ ２−（１−メチルアミンイソブチリゾニル）−１，３−
インダンジオン；Ｒ−ＨｌＲ，−エ ＣＨ，、Ｒ，＃Ｈ％Ｒ４−ａＨ（ｃａ、）、である式Ｃ
Ｉ）の化合物；コード名　Ｃｏｎ　４０１９製法 蟻酸０．５Ｍとエタノール４０ａと３３％メチルアミン
のアルコール溶液８ＩＬｌとの溶液を９０℃に加熱し、
１ｓｏｄエタノール中２−イソブチリル−１，３−イン
ダンジオン５．９Ｊｉｌの溶液なゆつ（つと添加する。

加熱は１８半維持する。溶媒を留去し、残留物をエチル
エーテルを溶出液とするシリカゲルカラムを通し精製す
る。得られた生成物をイソプロピルエーテル中で再結晶
させる。収率は４３％。

物理化学的性質 融点：１１７．５℃（イソプロピルエーテル）ＩＲスペ
クトｊｔ／、ｖｏ−ｏ　　１６７５．１６３６　に１１
−”ＮＭＲスペクトｙ（ｃＤＣＡ！３ａ−中）：　Ｉ　
Ｌａ　７１１１ｍ。

多重線、ｌプロトン、冥Ｈ；７．６３ｐｐｅ、多重線、
４プロトン、７タロイル芳香環のＨ；　４．３７１１１
ｍ。

多重線、１プロトン、　ＣＨ；　３．２３ｎ、二重線。

３プロトン、ＮＣＨ３；　１．４　ａｐｐｌ、二重線、
６プロトン、イソプロピルの２　ＣＨ，。

（以下余白） 実施例ＸｘＶ ２−（１−エチ少アミノゾロビリデニル）−１，３−イ
ンダンジオン；Ｒ１”’　Ｈｅ　Ｒ２−Ｃ２Ｒ５＊融−
Ｈ；’＝　、　Ｒ４−０２Ｈ５である式（１１の化合物
； コード名　ＣＯＲ４０２１ 製法 蟻酸０．２ｍＡ！とエタノール　２５ｍＡ’と７０％エ
チルアミン水溶液３ｍＡ！との溶液を８０−９０℃に加
熱し、エタノール中２−プロピオニル−１，３−インダ
ンジオン１．６ｇの溶液をゆっくりと添加する。反応混
合物の加熱は４時間維持し、次いで混合物を室温に一晩
維持する。溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンを溶出
液とするシリカゲルカラムを通し精製する。得られた生
成物をイソゾロビルエーテル−エタノール混合物（５／
１　）中で再結晶させる。収率は９４％。

融点：１０６℃（イソプロピルエーテル−エタノール）
ＩＲ７，ベクトル：　シＣ−０　１６９０，１６４５の
一１ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ象５＋中ン：１０．６２
−１多重線、ｌプロトン、Ｎｕニア、５５１］１ｍ、多
重線。

４プロトン、フタロイル芳香環のＨ：　３．５３隼。

４重線、２プロトン＋　ｃ　Ｒ２：　１．３７ｎ１ｍｌ
三重線。

３プロトン、　Ｎ　−Ｃ−ＣＨｓ　　：　１．２５ｎ戸
、三重線。

３プロトン、ｃ−ｃ−ｃｇ３゜ 実施例　ＸＸＶＩ ２−（１−イソゾロビルアミノプチリデニル）−Ｌａ−
インダンジオン　； Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２−ＣＨ（ＣＨ３）２　、　Ｒ５−Ｈ，Ｒ
４−Ｃ３Ｈ７。

である式（１）の化合物； コード名　ＣＯＲ４０２２ １製法 蟻酸９．３　ｍＡとエタノール４０ゴとイソプロピルア
ミン２．５　ｍｌとの溶液を９０℃に加熱し、エタノー
ル中２−プロピオニル−１，３−インダンジオン２．４
９の溶液をゆっくりと添加する仮名混合物る。生成物を
少量の石油エーテル中でゆっくりと結晶化させる。収率
は３１％。

物理化学的性質 融点ニア０．５℃（石油エーテル） ＩＲスペクトル：　　シｃ−ｏ　　１６８０．１６４５
ｃｍ−’ＮＭＲスペクＩＩ’（ＣＤＣｊｔＢＪ中）：　
１　ｏ、ｓ　２ｐｐ１１％多重線、１プロトン、ＮＨ；
７．６０ｐＰｌ、多重線。

４プロトン、フタロイル芳香環のＨ：　４．４−３．６
ｐｐｍ、多重線、１プロトン、ＣＨ：３．０？ｐＩｍ、
多重線、２プロトン、　Ｃ−ＣＣＨ２：　２．０６−０
．８３兜、多重線、５プロトン、ＣＨ２−１−ＣＲ５：
　１．３７酵、二重線、６プロトン、インプロピルの２
　ＣＢＳ。

実施例ＸＸＶＩＩ ２−（１−イソゾロピルアミノイソプチリデニル）−１
，３−インダンジオン　： Ｒ１四Ｈ山−ＣＨ（ＣＲ５）２　、Ｒ５−Ｈ劃げＣＨ（
Ｃ比）２である式（Ｉ）の化合物； コード名　ＣＯＲ４０２３ 製法 蟻酸０．５　ｍｌとエタノール４０１ｒＬｅとイソゾロ
ビルアミン５ｄとの溶液を１００℃に加熱し、エタノー
ル中２−インブチリル−１，３−インダンジオン２．８
ｇの溶液をゆっくりと添加する。反応混合物の加熱は２
日間維持する。反応混合物を反応器に移し、８０°Ｃで
４時間次いで１００℃で３時間加熱する。溶媒を留去し
、残留物を塩化メチレンを溶出液とするシリカゲルカラ
ムを通し精製する。

生成物をイソゾロビルエーテル（１／３１−石油エーテ
ル（２／３　）混合物中で再結晶させる。収率は２０．
３１０ 融点：１００℃（イソプロピルエーテル−石油エーテル
） ｘｎｘ−＜クトル：　　ＷＣ＝０　１６９０，１６４５
ｃｍＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ）３矢＠：　　１１．４
７ｐＧＩｌ、　　　　多重線、１プロトン、　ＮＨ；　
７６３碧、多重線、４プロトン、フタロイル芳香環のＨ
；　４．５　ｓ　−３，８３解、多重線、２プロトン、
２ＣＨ；１．５ｐｐｍ、二重線、６プロトン、イソゾロ
ビルの２ＣＨ５−Ｎ；１．３５ｐＨｍｌ、二重線、６プ
ロトン、イソプロピルの２０　Ｈ５−Ｃ。

実施例ＸＸＶＩＩＩ ２−（１−イソプロピルア偵ノゾロピリデニル）−１，
３−インダンジオン　； Ｒ１＝Ｈ９Ｒ２＝ＣＨ（ＣＨ３）２　、ＲＦＨ９Ｒ４＝
Ｃ２Ｈ５である式（Ｉ）の化合物； コード名　ＣＯＲ４０２５ 製法 蟻酸０．３　ｍｊｌとエタノール４０ｍノとイソプロピ
ルアミン５ｍＡとの溶液を１００℃に加熱し、２００ｍ
Ａエタノール中２−プロピオニル−１，３−インダンジ
オン１．７ｇの溶液をゆっくりと添加する。

反応混合物の加熱は２日間維持する。溶媒を留去し、残
留物を塩化メチレンを溶出液とするシリカゲルカラムを
通し精製する。得られた生成物を石油エーテル中でゆっ
くりと再結晶させる。収率は８５％。

融　点＝６９℃（石油エーテル） ＩＲスペクトル：　シｃ−ｏ　　　１６８５．１６４０
ｃｍ−’ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１５（蝦：１０．８
３隼。

多重線、１プロトン、ＮＨニア、６７ｐ声、多重線。

４プロトン、フタロイル芳香環のＨ：４．３３−３．７
７ｐＩＸＮ、多重線、１プロトン、ＣＨ：３．１１１４
゜４重線、２プロトン、　ＣＲ２；　１．３　ｓｐｐｍ
　ｌ二重線。

６プロトン、イソプロピルの２　ＣＲ５：　１．３２ｐ
ｆＤ。

三重線、３プロトン、ＣＲ５゜ ２−（１−アミノエチリデニル）−１，３−インダンジ
オン　　； Ｒ１−Ｒ２−Ｔｔ５　＝Ｈ，Ｒ４−ＣＨ３である式（１
）の化合物　　： コード名　ＣＯＲ４０２６ 製法 アンモニアで飽和したエタノール１ＯＯＷＬｌと２−ア
セチル−１，３−インダンジオン１．４８ｇとの混合物
を密封したチューブの中で８０℃で４時間加熱する。

溶媒を留去し、残留物をエチルエーテルを溶出液とする
シリカゲルカラムを通し精製する。収率は７１％。

融点＝２２６℃（エチルエーテル） ＩＲスペクトルニジｃ−ｏ１６９０，１６４０α′″１
、肩１６５０ｃｍす；νＮＨ２３２００，３３１５ｃｍ
−’ＮＭＲスペクトル（ＤＭｓｏｐ６＋中）：９．８１
−８．８８解、多重線、２プロトン、　Ｎ　Ｒ２：　７
．５８１’戸。

多重線、４プロトン、フタロイル芳香環のＨ；２．４６
１１１ＸＩ、−重線、３プロトン、ＣＨ５゜実施例　Ｘ
ＸＸ ２−（１−シクロプロピルメチルアミノプロビリテニル
）−１，３−インダンジオン　　；Ｒ１−Ｒ５＝Ｈ，Ｒ
２＝Ｃ）ｆ２ｃＨ（ＣＨ２）２　、Ｒ４−Ｃ２Ｈ５であ
る式（１）の化合物　　； コード名　ＣＯＲ４０２７ 製法 蟻酸０．３ｒｎｌとエタノール４０−とアミノメチルシ
クロプロ／Ｑン２ｍＪとの溶液を８０℃に加熱し、１０
０プエタノール中２−プロピオニル−１，３−インダン
ジオン１，５ｇの溶液をゆっくりと添加する。加熱は８
０−９０℃で２日間維持する。溶媒を留去し、残留物を
エチルエーテルを溶出液とするシリカゲルカラムを通し
精製する。生成物をインゾロピルエーテル−エタノール
混介物中で再結晶させる。収率は５０憾。

物理化学的性質 融点＝９４℃（イソプロピルエーテル−エタノール） ＩＲスペクト／Ｌ／：　Ｉ／Ｃ−０１６９０，１６４５
ｃｍ−ＩＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　＋　　１）：
　１０．６８１１１１１゜多重線、１プロトン、ＮＨ；
７．４８＋１ｆｆ、多重線。

フタロイル芳香環のＨ：　３．２６１１％　、多重線、
２プロトン、　ＮＣＨ２：　　３．０１酵、４重線、２
プロト碧、多重線、４プロトン、環状の２ＣＨ２゜実施
例　ＸＸＸｌ ２−（１−アミノゾロビリデニル）−１，３−インダン
ジオン　　； Ｒ１−Ｒ２−Ｒ５−Ｈ＋　Ｒ４−Ｃ２Ｈ５である式（１
）の化合物　　； コード名　ＣＯＲ４０２８ 製法 アン七ニアで飽和したエタノール１５０１ｊと２−フロ
ピオニル−１，３−インダンジオン１．７２との混合物
を密封したチューブ中で８０℃で４時間加熱する。

溶媒を留去し、残留物をイソプロピルエーテルを溶出液
とするシリカゲルカラムを通し精製する。

収率は６２．７％。

融点：１３９℃（イソプロピルエーテル）ＩＲスペクト
ｈ：　νｃ＝ｏ　　１６９０，１５４Ｑｃｍ−”　ｓν
ＮＨｓ　　３２１５，３３６５ＣＩＩＬ−”ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣＡＳ中）：　１０ｐｐｍ、多重線。

１プロトン、ＮＨ；７．７ｐｐｍ、多重線、４プロトン
、フタロイル芳香環のＨ；　６．４０　ｐｐｍ、多重線
、１プロトン。

ＮＨ；　３．０７　ｐｐｍ、　５重線、２プロトｙ、Ｃ
Ｈ２；１．３２　ｐｐｍ、　３重線、３プロトン、ＣＨ
Ｉ。

２−（１−ブチルアミノプロビリデニル）−１゜３−イ
ンダンジオン Ｒ１＝Ｒｓ　＝　ＭＩ　Ｒ２＝（ＣＨ２）３ＣＨ３１Ｒ
４＝　Ｃ２Ｈ５である式（Ｉｌの化合物　　； コード名　ＣＯＲ４０２９ 製法 蟻酸０．３ｍ）とエタノール４０ｍＪとブチルアミン　
。

４ｍノとの溶液を９０℃に加熱し、１５０　ｍＡエタノ
ール中２−プロピオニル−１，３−インダンジオン１．
６ｇの溶液をゆっくりと添加する。加熱は１日維持する
。

溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンを溶出液とするシ
リカゲルカラムを通し精製する。生成物をイソゾロビル
エーテル−石油エーテル混合物中で再結晶させる。収率
は５２％。

物理化学的性質 融点＝７２℃（イソプロピルエーテル−石油エーテル）
ＩＲＸペクト／Ｌ／：　　νＣ＝Ｑ　　１６８５，１６
４５ｃ１ｒＬ″ＮＭＲスはクトル（ＣＤＣＪ５　　＋中
）：　１０．８３ｐＩｍ。

多重線、１プロトン、ＮＨ；７．６７隼、多重線。

４プロトン、フタロイル芳香環のＨ；３゜４７酵。

４重線、２プロトンｔ　Ｎ”ＣＨ２；３．１−１４重線
、２プロトン、　Ｃ＝　Ｃ−ＣＲ２：　２．０３−ｏ、
７ｓｐＩｎ、多重線、１０プロトン、Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２
−Ｃ及び２Ｃ）Ｉ３゜ ２−（１−（２−メトキシエチル）アミノプロビリデニ
ル）−１，３−インダンジオン　　　。

Ｒ１−Ｒ５−）Ｉ　、　Ｒ２ぞＣ２Ｈ４０ＣＨ５、Ｒ４
−Ｃ２）Ｉ５である式（Ｉ）の化合物　　； コード名　ＣＯＲ４０３０ 製法 崗酸０．３ｗＬｌとエタノール４０Ｔｎｌと２−メトキ
シエチルアミン４ｍｌとの溶液を９０℃に加熱し、１５
０　ｍ、ｌエタノール中２−プロピオニル−１，３−イ
ンダンジオン１．６１の溶液を非常にゆっくりと添加す
る。加熱は１日中維持する。溶媒を留去し、残留物を塩
化メチレンを溶出液とするシリカゲルカラムを通し精製
する。生成物を石油エーテル中冷所で再結晶させる。収
率は８４チ。

物理化学的性質 融点＝６４℃（石油エーテル） ＩＲスペクトルニジＣ−０１７００，１６５０儂−ＩＮ
ＭＢスペクトル（ＣＤＣｌ！５Ｊ’　　Ｉ）：１０．９
３−１多重線、１プロトン、Ｎｕニア、ｓａｐＩｍ、多
重線、４プロトン、フタロイル芳香環のＨ：　３．６３
ｐｐ　、多重線、４プロトン、ＮＣＲ２及びＱＣ）Ｉ２
　：３．４５辞、−重線、３プロトン＊　ＯＣＲ５；　
　３−　Ｉ　ＰＧ”　、　４重線、２プロトン、　ＣＲ
２：　１−２５　ｐ障、三重線。

３プロトン、ＣＣＨ３゜ 本発明生成物に関して行った毒性薬理学的試験の結果を
以下に示す。

毒性 ＣＯＲ３７６０、ＣＯＲ３７７３、ＣＯＲ３７７４゜Ｃ
ＯＲ３７８９、ＣＯＲ３７９２、ＣＯＲ４００３。

ＣＯＲ４００４、ＣＯＲ４００６、ＣＯＲ４００７。

ＣＯＲ４０１５，ＣＯＲ４０１６を経口で３００■４又
は腹腔内投与で２００〜／卒マウスに投与しても致死す
るものは認められない。ＣＯＲ３７８８ＣＯＲ４００１
及びｃｏＲ４００２は上記経路の上記用量では死亡率１
００チであるが、１００％を腹腔内投与しても致死のも
のは認められない。

ＣＯＲ４００１及びＣＯＲ４００２は１００１Ｗ／ｌ＆
経口投与でも致死のものは認められない。　ＣＯＲ３７
６０をツウイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０％の溶液としてマ
ウスに経口投与した時のＬＤ５Ｑ　　は７３６（５９４
〜９１１）ダ／ルである。

薬理学 種々の実験モデルで利尿活性を検討した。ＣＯＲ３７６
０、ＣＯＲ３７８９，ＣＯＲ３７９２，ＣＯＲ４００２
、ＣＯＲ４００３、ＣＯＲ４００９、ＣＯＲ４０１０、
ＣＯＲ４０１２及びＣＯＲ４０１４を２ｏｍｔｉ／’Ｋ
ｐ経口投与した水負荷マウスではナトリウムの尿中排泄
が各々２．９−３．１−５．９−２．６　、−７．２−
３．５−３．８−２．９−２．４倍となる。同じ条件で
ＣＯＲ３７６０、ＣＧ、Ｒ３７８９、ＣＯＲ３７９２、
ＣＯＲ４００３及びＣＯＲ４０１０を１０１１１９／Ｉ
ｌＦ投与すると、ナトリウムの尿中排泄は各々２．３−
２．９−２．８−２．４−２．５倍となる。スピロノラ
クトンを２０叩／Ｉ＆投与するとナトリウム排泄は３．
６倍となる。同じ条件でＣＯＲ３７９２を５　タ／Ｉ＆
投与するとナトリウム排泄は３．３倍となる。食塩水負
荷ラット又はマウスに１０．２０及び４０１ｎ９／卒の
ＣＯＲ３７６０を経口投与スルと、６時間後の排尿量は
マウスで各々４９，１１９及び１３４％、ラットで各々
２８．８４及び１１６チ増加する。水負荷ラットにＣＯ
Ｒ３７６０を経口投与して、６時間後に排尿量、ナトリ
ウム排泄量及びカリウム排泄量を測定した。１０／Ｖ／
Ｉ＆投与では各々＋１７％、＋１０２％、＋１６５チ：
２０Ｉｖ／Ｉ＆投与テハ各々＋１９％、　＋　１４７　
％　＋＋ｘｓｏ％：４ｏｍｐ／１＆投与テハ各々＋３６
％。

＋４１５％、＋２３９％の値を示す。Ｎα／に比は、対
照動物の０．５６が１０１ｎ９／１＆投与では０．４．
２０９／νでは０．４９．４０ダ／ｌでは０．８となる
。２回目の実験では、ＣＯＲ３７６０は、４０ｍ９／ｂ
投与では各々＋１９％、＋１５７％、＋７０％　；　６
０　ｍ１ｉＩ／Ｉ＆では各々＋１９％、＋３１９％。

＋９０％、８０ダ／ｌでは各々＋２９％、　＋４７２１
＋７７％の値を示し、Ｎ　ｏ、　／　Ｋ比は対照群での
０．５９から、４ｏＩｎ９／ｂでは０．８ｇ、６０号〜
では１．１５　、８０ｍ９／Ｋｐでは１．８８となる。

本発明生成物の利尿活性は、ビイ−ベルハウス（Ｗｉｅ
ｂｅｌｈａｕｓ）　　ら、　フエデ、ブロック（Ｆｅｄ
。

Ｐｒｏｃ、　）、　１９６０年、１９巻、３６４頁に記
載の試験の変法により、適当な動物を選択し、食塩水負
荷したウィスター系ラットでも測定した。

ＣＯＲ４００３、ＣＯＲ４００８、ＣＯＲ４００９。

ＣＯＲ４０１０，ＣＯＲ４０１１，ＣＯＲ４０１２゜Ｃ
ＯＲ４０１４，ＣＯＲ４０１６，ＣＯＲ４０２１゜ＣＯ
Ｒ４０２５は２０ダ／ＩＩＰ　　で、６時間後の排尿量
を各々５６，５４，６５，９５，７３，５４゜３３．４
０．９９及び９２％上昇させる。

ＣＯＲ４００３、ＣＯＲ４００８、ＣＯＲ４００９。

ＣＯＲ４０１０，ＣＯＲ４０１１，ＣＯＲ４０１２゜Ｃ
ＯＲ４０１４，ＣＯＲ４０１６，ＣＯＲ４０１７゜ＣＯ
Ｒ４０２１，ＣＯＲ４０２３，ＣＯＲ４０２５゜及びＣ
ＯＲ４０２６は同じ用量で、ナトリウムの尿中排泄を常
に各々５６　、２４　、４２　、５９．４３゜３３．２
９，４３，３１，８３，２６．９９及び４０％上昇させ
る。Ｎ　ａ　／　Ｋはほとんどの時間変化しない。同じ
条件下で、フロセミド２０〜／Ｋｆを投与すると、排尿
量は６３％、ナトリウムの尿中排泄量は５３％増加する
。

抗高血圧活性は自然発症高血圧覚醒ラットで評価した。

被験化学物質を経口投与した２、４及び６時間後に動脈
圧を間接的に測定する。　ＣＯＲ４００９を１００〜／
ｌ＆投与すると、各時間において圧力は各々８，１３．
ＩＬ％減少する。

抗けいれん作用は、３２℃の酸素添加クレブス（Ｋｒｅ
ｂｓ）溶液中で貫壁性刺激により誘発されたてんじくね
ずみの廻腸の収縮に対する被験化学物質の作用を測定す
ることによりインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）で測定した
。ＣＯＲ４０１０及びＣＯＲ３７７３を２μｇ／ＴｒＬ
ｌ　で用いると収縮を５０％抑制する。パパベリンも同
じ濃度で同じ活性を示す。

抗炎症活性は、ラットに１％力ラうニン懸濁液０．１−
を眼内に注射することにより誘発される浮腫の抑制を測
ることによりラットで測定した。カラゲニン注射の１時
間前に被験化学物質を経口投与し、注射の３時間后に測
定を行った。　ＣＯＲ３７８９、ＣＯＲ３７９２，ＣＯ
Ｒ４００３，ＣＯＲ４００８、及びＣＯＲ４０１０を１
００を／を投与すると、抑制率は各々４３，４２，４１
．３８及び３９％である。ＣＯＲ３７７３を２００１１
１９／ＫＰ投与すると５３％抑制する。同じ条件下でア
スピリンをｘ５ｏｔｖ／ｂ投与すると、浮腫の抑制率は
・４０チである。

じ（ねずみ肺を通過するチロード（ｒｙｒｏｄｅ）　溶
液の流量を測ることによりインビトロで測定した。

ＣＯＲ３７６０、ＣＯＲ３７８９、ＣＯＲ３７９２。

ＣＯＲ４００３，ＣＯＲ４００８，ＣＯＲ４０１０゜及
び　ＣＯＲ４０１４は各々５０．５０．１００　。

１０．５０．５０及び１０μｙｄで使用すると、流量を
５０％増加させる。アミノフィリンは１００μｇ／ｍｅ
で同じ活性を示す。

抗コリン作用は、アセチルコリン０．１μｇ／ｍ／で誘
発される単離したてんじくねずみ廻腸の断片の収縮を測
定することにより評価した。　ＣＯＲ３７６０、ＣＯＲ
３７８９、ＣＯＲ３７９２、Ｃｏ匙４００３　、ＣＯＲ
４００８、ＣＯＲ４０１０及び、ＣＯＲ４０１４は各々
５０，２５，２５，５０゜２５　、１０　、２５ｔｔＥ
ｌ　／ｍｌノ濃度で収縮を８０％抑制する。

抗うつ作用は、ヨヒンビンの毒性の増強試験及びレセル
ピンによる上眼瞼下垂の抑制試験で測定した。被験化学
物質を経口投与する１時間前に非致死量又は１１１５？
／４のヨヒンビンをマウスに皮下注射する。１００Ｉｎ
９／１１のＣＯＲ３７６０はこの条件で８０−の致死率
を示す。

溶解したレセルピン５即／今を腹腔内注射する９０分前
に被験化学物質をマウスに経口投与する。

上眼喧下垂にＯ〜６の指数をつげる。０は最大の上眼口
斂下垂に、６は上眼瞼下垂を示さないことに対応する。

この実験の条件下で、ＣＯＲ３７６０及びＣＯＲ４０１
１は各々２００及び５０　ｍ９／　Ｋｐで指数４の上眼
瞼下垂を示す。

抗力ルシウム活性は２つの実験モデルでインビゝトロで
測定した。少量のカルシウムを有する（０．６ｍＭ　）
チロード溶液中で拍動数１５０回／分となるように電気
的に刺激を与えたてんじくねずみの左心耳において各に
２５．．１００．５０．１０及び２５μｇ／ｍ１（１）
ＣＯＲ３７８９、ＣＯＲ３７９２゜ＣＯＲ４００９，Ｃ
ＯＲ４０１０及びＣＯＲ４０１１は０．６ｍＭのカルシ
ウム添加による収縮力増強を５０％抑制する。

１０ｔｄ！　／ＩＩＬｌのｃＯＲ３７８９、ＣＯＲ４０
１０及びＣＯＲ４０１１は正常血圧ラットの腸間膜動脈
のストリップで自然に起こる収縮のカルシウムによる増
強を抑制する。

抗Ｈ２活性は、非刺激てんじ（ねずみ右廻腸の５μＩ／
−ヒスタミ・ンで誘発した変時作用抑制試験によりイン
ビトロで評価した。各々１００及び５０ｆｉｌ！　／ｍ
＃）ＣＯＲ４００３及びＣＯＲ４０１１はこの変時作用
を５０％抑制し、全体では固有の１の変時作用は示さな
い。

抗ヒスタミン活性は、てんじくねずみ廻動断片の０．５
μＩｌ／ｍｌｌヒスタミンによる収縮反応に対する抑制
によりインビゝトロで評価した。Ｃ０Ｒ４００３は５０
μｍ７７ｍ１の濃度でこの反応を抑制する。

抗けいれん作用は、最大電撃ショックによるけいれんの
予防試験で評価した。マウスに１０θ〜のＣＯＲ４００
９又はメゾロバメートを経口投与した１時間後には、電
撃ショック後のけいれんは認められない。

抗けいれん作用は、ビククリンによるけいれんの抑制試
験でも測定した。被験化学物質を腹腔内投与したマウス
に、３０分後及び５時間後の２回０．５〜のビククリン
を注射した。１００ｍ９／ＫｇのＣＯＲ４００９又はパ
ルゾロ酸ナトリウムは１回目の注射によるけいれんは抑
制するが、２回目のものは抑制しない。この試験の結果
は直接的ギヤＡ用件用（ａｃｔｉＶｉ　ｔ　＝７　ｇａ
ｂ（１０）ｒｇｉｑｕｅ）　ヲ反映している。

弱い毒性とその薬理学的活性とを考慮すると、本発明の
目的である化学物質はヒト又は動物の治療に使用できる
であろう。

通常の賦形剤と共に、その利尿作用及び抗浮腫作用から
心、腎、肝の浮腫や動脈性高血圧症の治療に使用しうる
であろう。抗けいれん作用、気管支拡張作用及び抗コリ
ン作用を考慮すると、特に消化管及び呼吸器のけいれん
の治療や喘息状態の治療に使用しうるであろう。向精神
作用から、抑うつ状態やてんかんの治療に使用できるで
あろう。

抗力ルシウム作用からアンギアの治療に使用できるであ
ろう。抗Ｈ２活性から十二指腸シｔ４の治療に使用でき
るであろう。

通常の賦形剤と共に、適応症により例えば糖衣錠、錠剤
、シロップ、アンプルの形で経口で、生薬の形で経直腸
で、又は筋肉内あるいは静脈内投与する。又必要に応じ
て、アエゾールとしても投与できる。適応症により又患
者により投与量は変化し、経口では１−１　ｏｏ＊／Ｉ
Ｉ（１〜６ｏｏ”ｃ−）経直腸では１〜ｌｏｏダ（１〜
２回で）、非経口では注射１回当り０．５〜５０ｑ投与
する。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子又はメチルのような低級アル
   キル基を示し、 Ｒ＿２は水素原子、又はメチル、エチル、プロピル、イ
   ソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルからな
   る群から選択される直鎖状もしくは分枝状のＣ＿１〜Ｃ
   ＿４の低級アルキル基、又はアルコキシエチル基好まし
   くはメトキシエチル基、又はシクロプロピル、シクロブ
   チル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘブ
   チルからなる群から選択されるシクロアルキル基、又は
   シクロアルキルメチル基好ましくはシクロプロピルメチ
   ル基、又はクロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   の低級アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルコキシ及び
   トリフルオロメチルの如き１つ又は複数の置換基で芳香
   環上を置換された又は置換されていないベンジル基であ
   り、 Ｒ＿３は水素原子又は芳香環上のいずれかの位置にある
   クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ及びＳＯ＿２ＮＨＣ
   ＯＣＨ＿３からなる群から選択される１つ又は複数の置
   換基であり、 Ｒ＿４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
   チルからなる群から選択される直鎖状もしくは分枝状の
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基又はフェニル置換基で
   ある〕を有する新規な化学物質。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は水素原子又は芳香環上のいずれかの位
   置にある、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ及びＳＯ
   ＿２ＮＨＣＯＣＨ＿３からなる群から選択される同じで
   も異つていてもよい１つ又は複数の置換基であり、 Ｒ＿４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及び
   ブチルからなる群から選択される直鎖状もしくは分枝状
   のＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基又はフェニル置換基
   である〕の１，３−インダンジオンと、 一般式ＨＮＲ＿１Ｒ＿２ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子又はメチルのような低級アル
   キル基であり、 Ｒ＿２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
   チル、イソブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択さ
   れる直鎖状もしくは分枝状のＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アル
   キル基、又はアルコキシエチル基好ましくはメトキシエ
   チル基、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
   ンチル、シクロヘキシル及びシクロヘブチルからなる群
   から選択されるシクロアルキル基、又はシクロアルキル
   メチル基好ましくはシクロプロピルメチル基、又はクロ
   ロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルコキシ及びトリフルオロメ
   チルのような１つ又は複数の置換基で芳香環上を置換さ
   れたもしくは置換されていないベンジル基である〕のア
   ミンとをエタノールの如き溶媒中で蟻酸溶液の存在下に
   反応させることを特徴とする ＮＲ＿１Ｒ＿２がＮＨ＿２とは異なる特許請求の範囲第
   １項に記載の化学物質の製法。
3. （３）溶媒好ましくはエタノールとアンモニアと一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は水素原子又は芳香環上のいずれかの位
   置にあるクロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ及びＳＯ＿
   ２ＮＨＣＯＣＨ＿３からなる群から選択される同じでも
   異つていてもよい１つ又は複数の置換基であり、 Ｒ＿４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及び
   ブチルからなる群から選択される直鎖状又は分枝状のＣ
   ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基又はフェニル置換基であ
   る〕の１，３−インダンジオンとの混合物を加熱するこ
   とを特徴とするＮＲ＿１Ｒ＿２がＮＨ＿２に等しい特許
   請求の範囲第１項に記載の化学物質の製法。
4. （４）活性成分が少なくとも１つの特許請求の範囲第１
   項に記載の化学物質からなることを特徴とする新規な医
   薬品。
5. （５）浮腫及び動脈性高血圧症の治療に使用する特許請
   求の範囲第４項に記載の新規な医薬品。
6. （６）けいれん状態の治療に使用する特許請求の範囲第
   ４項に記載の新規な医薬品。
7. （７）向精神薬として使用する特許請求の範囲第４項に
   記載の新規な医薬品。
8. （８）喘息状態の治療に使用する特許請求の範囲第４項
   に記載の新規な医薬品。
9. （９）アンギアの治療に使用する特許請求の範囲第４項
   に記載の新規な医薬品。
10. （１０）適当な製剤ベヒクル又は賦形剤と共に活性成分
    として少なくとも１つの特許請求の範囲第１項に記載の
    化学物質を含有する医薬又は動物薬組成物。