JPS6140274A - スパルソマイシン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はあ条種のスパルソマイシン誘導体並びにそれら
の抗細菌及び抗原生動物剤、特に抗トリパノソーム剤と
しての用途に間する。

［先行技術］ 本発明のスパルソマイシン誘導体は先行技術で知られて
いる。アール、ジエー、アッシュ等、Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ　１９８４年４月４４３−４４５頁及びジーニ
ー、フライン（Ｆｌｙｎｎ）及びアール、ジエー、アッ
シュ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉａｔｉ
ｏｎｓ　１１４巻１Ｎｏ、１　１９８３　７月１８日１
９８３、１〜７頁参照。

［発明の構成］ 本発明は一般式■の製薬活性のあるスパルソマイシン誘
導体、または製薬上受は入れられるこれらの酸付加塩に
間するものである。

■ 式中ＸとＹは夫々独立にオキソ又はイミノ基であり、ｎ
は０又は整数ｌ又は２であり、Ｒ１は水素または１〜４
個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ２は水素、１〜４
個の炭素原子のアルキル基、２〜５個の炭素原子のアシ
ル又はベンゾイル基であり、Ｒは１〜６個の炭素原子の
アルキル、３〜８個の炭素原子のアルケニル、シアノメ
チル、カルボキシメチル、カルバルコキシメチルであっ
てアルコキシ部分が１〜４個の炭素原子のアルコキシで
あるもの、ニトロメチル、アルキルカルボニルメチルで
あってアルキル部分が１〜４個の炭素原子のアルキル基
であるもの、ピリジル、フラニル、又はフルフリル基、
又は各々が任意付加的にメチレンジオキシ基又は１又は
２個のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜
４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のア
ルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノ基で置換さ
れることもあり得るフェニル若しくはベンジル基である
。

本発明は更にこれらのスパルソマイシン誘導体の抗細菌
及び抗原生動物剤としての用途に間するものである。

ここで使用する　１〜４個の炭素原子のアルキル基には
直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル
、イソプロピル及びイソブチルが含まれる。

ここで使用する　１〜６個の炭素原子のアルキル基とい
う用語は直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ペンチル、イソペンチル、及びｎ−ヘキシルを含む。

ここで使用する　１〜４個の炭素原子のアルコキシ基と
いう用語は直鎖及び分枝鎖のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔ−ブトキシを
含む。

ここで使用する　１〜４個の炭素原子のアルキルチオ基
という用語は直鎖及び分枝鎖のアルキルチオ基、例えば
メチルチオ、エチルチオ、ｎ−ブチルチオ及びイソブチ
ルチオを含む。

ここで使用する２〜５個の炭素原子のアシル基という用
語は直鎖及び分枝鎖のアシル基、例えばアセチル、プロ
パノイル、ブタノイル、及びイソペンタノイルを含む。

ここで使用する３〜８個の炭素原子のアルケニル基とい
う用語には直鎖及び分枝鎖のアルケニル基であって結合
している炭素原子が不飽和炭素原子でないものを含み、
２−ブテニル、２−プロペニル、２−メチル−３−エチ
ル−２−ペンテニル、５−メチル−２−へキセニル、及
び３−ブテニルを含む。

ここで使用するハロゲンという用語にはフルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨード基を含む。

ここで使用するシアノメチル基とは式−ＣＨ２ＣＮを意
味する。

ここで使用するカルボキシメチル基とは、式−ＣＨ２Ｃ
０２Ｆの基を意味する。

ここで使用のカルバルコキシメチル基とは構造−Ｃ１ｈ
　Ｃ（０）−（アルコキシ）（式中アルコキシ部分は１
〜４個の炭素原子のアルコキシ基である）の基を意味す
る。

ここで使用のニトロメチル基とは式−Ｃ８２ＮＯ２の基
である。

ここで使用するアルキルカルボニルメチル基とは構造−
ＣＨ２Ｃ（０）−（アルキル）であってアルキル部分が
１〜４個炭素原子ののアルキル基であるものである。

本発明の好ましい化合物はＲがフルフリルまたはフラニ
ル基、又は任意付加的に置換されてもよいフェニル又は
ベンジル基である式■の化合物である。他の好ましい化
合物は、Ｒ，がメチル基でＲ２が水素である式Ｉの化合
物である。更に別の好ましい化合物はＸ及びＶがオキソ
基である式Ｉの化合物である。最後に本発明の好ましい
化合物はＲが３〜８個の炭素原子のフルケニルである式
■の化合物を含む。

本発明のより好ましい化合物はＲがフェニル又はベンジ
ル基であってパラ位置で任意付加的に置換され得るもの
である式■の化合物である。本発明の化合物のより好ま
しい基に含まれるものにはｎが整数１である式Ｉの化合
物が含まれる。

特に好ましいのはＲがピリジル、フラニル、又はフルフ
リル基、又は任意付加的に置換され得るフェニル又はベ
ンジル基であって、ｎが整数１であって、ＣＨ２ＯＲ２
基を有している炭素原子の絶対立体配置がＳであり、硫
黄原子に於ける絶対立体配置がＲである式Ｉの化合物で
ある。また好ましいのはＲがピリジル、フラニル、又は
フルフリル基、又は任意付加的に置換され得るフェニル
又はベンジル基以外のものであって、硫黄原子に於ける
同じ相対的立体配置を有し、硫黄原子置換基の正確な性
質に依存してＲ又はＳと命名され得るものである。

上記の式■の化合物の製薬上受は入れられる酸付加塩に
は非毒性の任意の相応しい無機又は有機塩基と形成され
るカルボン酸塩が含まれる。例示すればこれらの塩はア
ルカリ金属例えばナトリウム、カリウム、アルカリ土類
金属、例えばカルシウム、マグネシウム、アルミニウム
を含むＩ［ＩＡ族の軽金属、及び有１１級、第２級及び
第３級アミン類、例えばトリエチルアミン、プロ力イン
、ジベンジルアミン、１−エテナミン、Ｎ、Ｎ−ジヘン
ジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ
−（低級）アルキルピペリジンを含むトリアルキルアミ
ン類、及びベンジルペニシリンと非毒性塩を形成するの
に使用されて来たそれ以外のアミン類のものである。こ
れらの塩は例えば極性溶媒中のカルボン酸の溶液を化学
量論量の塩基で接触および中和するなどの慣用の方法を
使用して調製できる。一般に製薬上受は入れられる塩は
、結晶物質であって水及び種々の親水溶媒中に易溶であ
ってそれらの遊離酸系と比較して一般により高い融点及
び化学安定性を示すものである。

本発明の化合物は当業者に知られ得る任意の適当な類似
手順による方法で造られ得る。特に出願人は式■の゛化
合物を幾つかの合−成経路の一つを利用して合成した。

構造式■の化合物の多くは任意の合成経路によって造ら
れ得るが、副反応の潜在的可能性及び反応体の人手でき
ないことによりある与えられた望まれる生成物に対し一
つの合成経路が他のものより好ましいが、これは当業者
に容易に分かることである。

方法Ａにおいて構造式■の塩が先ずトリエチルアミンな
どの塩基で処理され対応する遊離塩基を生成する。

式中Ｒは構造式Ｉに於いて上に定義の通りであり、×は
陰イオン、典型的には塩素イオンである。

次に遊離アミンを構造式■のウラシルアクリル酸と結合
させる。

式中×、Ｙ及びＲ，は上に定義した通りである。

最後にベンゾイルエステルの例えば水酸化リチウムとの
塩基加水分解によってｎが整数１で、Ｒ２が水素である
構造式■の化合物を生成する。

方法Ｂに於いては構造式■ ■Ｉ Ｒ ［式中Ｒは上に定義の通りコのヒドロキシメチル化合物
を構造式■のウラシルアクリル酸と結合させてＲ２が水
素でｎが０である構造式■のスパルソマイシン誘導体を
生成する。

方法Ｃに於いては構造式Ｖのアミノエステル［Ｒは上に
定義のとうりであり、Ｒ１は１〜４個の炭素原子のアル
キル基である］を構造式■のウラシルアクリル酸と結合
させる。

生じる結合した生成物に於けるエステル基の還元によっ
てＲ２が水素でｎが０である構造式ｌのスパルソマイシ
ン誘導体を生成する。

このエステル還元はこの技術で一般ζこ知られていて、
化合物の他の官能生に影響を与えない任意の方法で達成
できる。エステル基を還元する適当な手段には金属水素
化物還元、例えば水素化リチラムアルミニウム又は水素
化ホウ素ナトリウム又はリチウムを使用すること、水素
ガス及び金属触媒、例えばラネーニッケル、プラチナ、
パラジウム、ロジウム、ルテニウム及び酸化プラチナを
使用する接触還元、及び液体アンモニア又は低分子量脂
肪族アミン中で、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、亜鉛、マグネシウム、錫、又は鉄を使用する
か、又は水酸化物溶媒中で、又は例えば蟻酸、酢酸、又
は塩化水素酸などの水性鉱酸又は有機酸の存在下に於け
るナトリウム、アルミニウム又は亜鉛アマルガム、亜鉛
、錫、又は鉄を使用する溶解金属還元を含むものである
。

明白な様に方法Ａ、Ｂ、Ｃに於ける結合反応は単純なア
ミド化反応であり当業者に良く知られている、例えばジ
クロロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ、Ｎ“−
カルポニロジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）
、及びジエチルシアノホスホネ−１・なとの種々の試薬
によって促進される。本出願人はこれらの結合反応に於
いてＯＣＣを使用し、好ましくは例えば、収率を増加さ
せ、ＤＣＣて促進されるペプチドカップリングのラセミ
化を減少させることが知られているヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢＴ）又はＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミド化合物などの化合物と一緒に使用する。

結合は凡そ等モル量の適当な構造式■、■又は■のアミ
ンを構造式■のウラシルアクリル酸と反応体にもよるが
約１〜４日間反応させ、溶媒及び温度は、−２０”〜６
０℃、好ましくは約Ｏ℃から２０℃、又は室温である。

適当な溶媒は任意の非反応性溶媒であって、反応体及び
結合したスパルソマイシン生成物が可溶であるものであ
る。結合した生成物の溶解度が多くの有機溶媒中で過度
に低いので、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好まし
い。

方法Ａの構造式Ｈの塩は構造式■のオキサゾリンスルホ
キシドの酸加水分解によって調製される。

「 式中Ｒは上に定義の通りである。この加水分解は典型的
にはスルホキシドを室温に於いて希塩酸の溶液中で反応
させることによってなされる。構造式■のスルホキシド
は対応するスルフィト′から良く知られた酸化手順、例
えばメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）　、又は３０
χ過酸化水素溶液での処理によって調製される。スルフ
ィドは次にチオールＲ−５Ｈ（Ｒは上に定義の通り）の
２−フェニル−４−ヒドロキシメチルオキサゾリン又は
好ましくはより反応性のヒドロキシメチルオキサゾリン
の誘導体、例えばそのメシレートとの反応によって製造
される。

方法Ｂで使用した構造式■のヒドロキシメチル化合物は
対応するカルボン酸の還元によって調製される。この還
元は典型的には水素化リチウムアルミニウム、ジボラン
又は水素化ホウ素ナトリウム及びリューイス酸触媒、例
えば塩化アルミニウム又は三弗化ホウ素の使用によって
なされる。このカルボン酸は好ましくは塩基触媒された
反応に於いてシスティン、好ましくはＤ−システィン及
び（Ｒが上に定義の通りであって、Ｘがクロロ、ブロモ
、ヨード及び任意の他の良好な離脱基である）化合物Ｒ
Ｘの反応によって調製される。明白なようにＲ基は飽和
された炭素原子てなくてはならず、好ましくは親核置換
を容易ならしめる為に第１級炭素原子であることが好ま
しい。ある種の構造式■で、Ｒ基はこの必要な親核反応
、即ちＲ×＋システィンを受けることが出来ない。従っ
て式■の化合物はＲがフェニル、フラニル又はピリジル
である式■の化合物は方法Ｂでは調製できない。

方法Ｃの構造式■のアミノエステル類は対応するｔ−ブ
チルオキシカルボニル（ＢＯ’Ｃ）アミン誘導体から温
和な酸加水分解によって造られ得る。これらのＢＯＣ誘
導体類は好ましくは塩基触媒されたスルフィドＲ５Ｈ（
Ｒは上に定義の通り）の構造式■のアクリル酸との反応
により造られ得る。

式中Ｒ′は１〜４個の炭素原子のアルキル基である。別
の方法としては構造式■でＲがフラニルである化合物が
望まれる時には２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ
フランをシスティンの１〜４個の炭素原子のアルキルエ
ステルをＰ−）ルエンスルホン酸と共に反応させろこと
が出来る。その後の温和な塩基、例えば重炭酸ナトリウ
ムでのワークアップによってＲがフラニルである構造式
■のアミノエステルが製造される。

更に当業者に容易に理解されるように、上に記載された
反応に於ける望まれない生成物の生成を防止する為の保
護基の使用が多くの場合望まれる。

例えばＮ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−［（４−
ヒドロキシフェニル）チオゴーエチル］−３−［６−メ
チルウラシル］−２−プロペンアミドのフェノールは好
ましくはＮａ１０４での処理に先だってシリル化され、
チオ基をスルフィニルに酸化する。

ここで望まれる化合物類は動物に於ける有用な抗原生動
物剤である。動物という用語は中でもは乳類、例えばマ
ウス、ラット、モルモット、兎、白いたち、犬、猫、牛
、馬、及び人を含む霊長類を含むことを意図する。又動
物という用語内に包含されるものには魚及び家禽がある
。家禽とはオーム及びカナリアを含む任意の種類の雄お
よび雌の鳥を含むことを意図するが主として卵及び肉の
為に商業的に育成された家禽を包含することを意図する
。従って、家禽（ｆｏｗｌ）という用語は鶏、七面鳥、
家鴨の雌鳥及び雄鳥を包含するものと意図される。

原生動物という用語は、原生動物（Ｐｒｏｔｏｚｏａ）
門の有毛根足虫類（Ｓａｒｃｏｗ＋ａｓｔｉｇｏｐｈｏ
ｒａ）及び胞子虫類（Ｓｐｏｒｏｚｏａ）亜目のメンバ
ーのものを含む。より詳しくは原生動物という用語はこ
こでは人の病気又は家畜動物中で病気を生じるため人に
とって重大な寄生原生動物の属のものを含む意図である
。

これらの属は大部分は有毛根足虫類亜目の鞭毛虫類（Ｍ
ａｓｔｉｇ、ｏｐｈｏｒａ）のスーパクラス及び胞子虫
類亜目の晩生胞子虫類（Ｔｅｌｏｓρｏｒｅａ）の類中
に、バーカー（＋９６９＞による分類に於いて分類され
見いだされる。これらの寄生原生動物の属の例はヒスト
モマス（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）、トリバノソマ（Ｔ　
ｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）　＋ギアルディア　　（Ｇｉａ
ｒｄｉａ）、　　トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａ
ｓ）　、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）　、イソボラ（
Ｉｓｏｐｏｒａ）　、）キソブラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａ
ｓＩＩｌａ）及びプラスモディウム（ＰＩａｓ＋ｗｏｄ
ｉｕｍ、）が含まれる。

実際好ましい本発明の具体例はこれらの化合物を商業的
家禽に於ける腸内胞子虫類（ｃｏｃｃｉｄｉａ；線虫類
）の治療に於ける抗原生動物剤としてこれらの化合物を
使用することである。腸内胞子虫類の経済的な重要性は
非常な意味を持つ。１９７２年に於いて胞子虫類の感染
による米国内の家禽産業に対する評価される損失はおよ
そ４７００万ドルであった。胞子虫類の薬剤耐性の急速
な発達のために及び胞子虫症の治療に使用される薬剤の
成るものが比較的に青性であるために、無毒性であり腸
内胞子虫類が急速な薬剤耐性を発達させないような効果
的な胞子虫類を止める薬剤の必要がある。

しかも本発明の生成物は抗細菌剤であって、スタフィロ
コツ力スオーレウス、大腸菌、クレブシェラニューモニ
ア、ストレブトコッ力スファエ力リス、及びストレブト
コッカスビョゲネスなどのグラム陽性及びグラム陰性細
菌に対し、活性を有する。

本明細書に記載された化合物は細菌及び原生動物に対し
効果的な量で使用される。これらの量は勿論、例えば原
生動物又は細菌感染の種類及び性質、個々の化合物の活
性、治療される動物の年齢、性別、種、及び処置が予防
的か治療的なものかどうかなどの種々の因子に依存する
。一般に本明細書に記載された化合物は径口又は非径口
投与され好ましくは非径口的に毎日の投与ｉｔ　Ｏ，１
から１００Ｂ／患者体重Ｋｇの範囲、好ましくは１〜５
０ｍｇ／にｇで投与される。

本明細書に記載された化合物の低い毒性の為に、化合物
は家禽の胞子虫症の治療りこ於いて試験動物の飲料水か
ら自由に与えて安全に投与することが出来る。一般的に
いえば活性成分の濃度は約０．１〜２χが適当であり、
治療されるべき原生動物感染の性質、予防的か治療的か
どうか、感染のひどさ及び治療期間に主として依存する
。

径口投与の為には化合物はカプセル、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、粉剤、溶液、懸濁液、又は乳化液などの固体又は
液体製剤中に処方できる。固体単位投与形は普通のゼラ
チン型のものでありうるカプセルであり得、例えば潤滑
剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及びコーンス
ターチを含むものでありうる。別の具体例では一般式■
の化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコー
ンスターチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスタ
ーチ、又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アル
ギン酸及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン
酸マグネシウムと組み合わせて錠剤化することが出来る
。

非径口投与には化合物は生理学的に受は入れられる希釈
剤と製薬的な担体（これは水および油などの無菌液体で
あって、表面活性剤及び他の製薬上受は入れられる助剤
を加えたもの又は加えないものでありうる）中の化合物
の溶液又は！！！濁液の注射可能な投与物として投与で
きる。これらの製剤中に使用できる例示的な油は石油、
動物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大
豆油、鉱油のものであり得る。一般に水、塩水、水性デ
キストロース及び関連糖溶液、エタノール及びグリコー
ル類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレング
リコールが好ましい液体担体であり、特に注射溶液に好
ましい。

化合物は活性成分の持続放出を可能とする方法で処方さ
れ得るデボ−注射剤又は移植製剤の形式で投与できる。

活性成分はベレット又は小円筒形に圧縮され皮下又は筋
肉内にデボ−注射又は移植片として移植される。移植片
は負活性物質、例えば生物分解可能な重合体又は合成シ
リコン類、例えばダウコーニングコーポレーションから
人手可能なシラスティック、シリコーンゴムを使用でき
る。

次の実施例は構造式■の誘導体の調製を説明するもので
ある。

実施例１ １５０１の塩化メチレン中の１１．１　ｇ（６７ｍモル
）の２−フェニル−２−オキサゾリン−４−イルメチル
アルコールの溶液に０℃で５．２５　ｍｌ（６７ｔａモ
ル）のメシルクロライドを加える。この攪はん溶液にア
ルゴン下で９．４　ｍｌ（６７ｍモル）のトリエチルア
ミンを３０分間かけて加えた。塩化メチレンを真空で除
いた。残留物を１０　ｍｌのＤＭＦで希釈し、高真空で
ポンプで送った。５１のＤＭＦ中の８．５　ｓ＋Ｉ（６
７ｍモル）の４−メルカプトフェノールを加え次に９．
４ｔ＊Ｉ＜８？　ｍモル）のトリエチルアミンを加えた
。１日問攪はんの後０．５ｇの水素化ホウ素ナトリウム
を加えた。更に全部で３日間の後、別の０．５の水素化
ホウ素ナトリウムを加え、続いて１時間遅らせた。反応
混合物を３００１の酢酸エチル中に注ぎ３ｘ１５０ｍｌ
の水、１５０１の０．１　Ｎ　ＨＣＩそして塩水で洗い
、Ｎａ２　Ｓ０４上で乾燥し、黄色の油に濃縮した。５
０１の酢酸エチルで希釈し、シーディング（種を植える
）して４．２３　ｇのろ過によフて単離された白色の結
晶固体、融点１１４．５−１６５．５℃を得た。

実施例２ 実施例１で調製された２、８５　ｇ（１０，０ｍｍ）の
スルフィドの５０１の塩化メチレン中の２５℃の溶液に
２．１　ｇ（１２ｍｍ）の９０　ＸのＭＣＰＢＡを加え
た。少量のＭＣＰＢＡを薄層クロマトグラフフィーで示
される変換の完了まで加えた。溶液を５０１の塩化メチ
レンに注ぎ１００１のＮａ１（ＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ
２　ＳＯ２で乾燥しろ過し濃縮し、表題粗生成物を得た
。

実施例３ −ぺ゛ジルＣ−ゝ ３１．５　ｇ（２００ｍモル）のシスティンを７５０１
の脱気した無水エタノールに溶解した。８４　ｍｌ（６
００ｍモル）のトリエチルアミンを加え、続いて２４１
の臭化ヘンシルを加え、混合物を２５℃で１８時間攪は
んした。混合物を３立の水に注いだ。生じる透明な溶液
を２００　ｍｌのＩＮ　ＨＣＩを加えながら攪はんした
。冷却した後に結晶をろ過して吸引乾燥し、２６．０　
ｇ（１２３ｍモル）の６２χの白色固体の表題化合物を
得た。

実施例４ ２−　ミ　−３−べ゛ぐル　　　ロバゝ−−−しアルゴ
ン下（７）５００ｍｌ（７）乾燥ＴｔＩＦ中（ＤＩＯ，
Ｏｇ（７）水素化リチウムアルミニウムの攪はんスラリ
ーに、２６．０　ｇ　　（１２３ｍモル）の５−ヘンシ
ルシスティン塩酸塩を３０分かけて冷却しながら注意深
く加えた。

スラリーを１８時間還流した。冷却後１０．０　ｍｌの
水、１０．０　ｍｌの１５χのＮａＯＨ溶液、及び３０
．０　ｍｌの水を注意深く加えた。ろ過、酢酸エチル洗
浄、モしてろ液の濃縮によって１９．９　ｇの表題化合
物を粘性の油として得た。

実施例５ クロロホルム中の２０　ｇ（１００ｍモル；１２ｏ…１
）のメチル２−（ブトキシカルボニルアミン）プロペノ
エートを１８０１のメタノール中に溶解した。

１３．８８　ｇ（１１０ｍモル）の４−メルカプトフェ
ノールを加え、混合物を次に室温で窒素下で２４時間攪
はんした。溶媒を発泡が起きるまで真空除去し、混合物
を７００１の乾燥エーテル中に取り上げた。

ＨＣＩガスを溶液に泡立て、素早く沈殿が生じた。

泡立てを冷却しながら１時間続け、５℃に冷却し、１８
．８　％の収率で表題化合物を生成した。

実施例６ １００　ｍｌの乾燥アセトニトリル中の１６．２５　ｇ
（１２５ｍモル）の２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒ
ドロフラン及び２３．２０　ｇ（１２５ｍモル）のエチ
ル２−アミノ−３−メルカブトブロバノエートにおよそ
０．１５　ｇのトシルクロライドを加えた。混合物を１
時間室温で窒素下で攪はんし、その間に完全な溶液を達
成し、これは非常に暗い色になった。混合物を真空中で
濃縮し、酢酸エチル中に取り上げ、次にＮａＨＣＯａ水
溶液で抽出し、続いて飽和ＮａＣ１溶液で抽出した。

有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次に５０　ｍ
ｌに濃縮した。濃縮物を次にクロマトグラフィにかけて
８．．３５　ｇ（３１，０りの表題化合物を暗い油とし
て得た。

実施例７ ５１の乾燥ＤＭＦ中の７３０　ｍｌ（３，１５ｍモル）
の実施例５のアミノエステルを０．２４　ｍｌ（３，＋
５．ｎ＋モル）のトリエチルアミンで処理した。生じる
沈殿をろ過し、０．６１　ｇ（３，１５ミリモル）の６
−メチルウラシルアクリル酸を０．４７　ｇ（３，４７
ｖａモア１．）ノＨＯＢＴとともに加えた。フラスコを
僅かに温め混合物をより均一にした。次に〜−１５℃に
冷却したのちに０．６５ｇ（３，１５ｍ　％ル＞　（７
）ＤＣＣを加えた。混合物を２４時間室温で攪はんした
。エタノールを加え、混合物をろ過した。ＤＭＦをクー
ゲルロアを通じて７０℃で除去した。残留する固体をエ
タノールにとりあげてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、
次にメタノールで希釈し、−１５℃に冷却し次にろ過し
た。全ての部分を一緒にし、濃縮し、シリカゲル上でク
ロマトグラフィにかけ表題化合物を得た。

実施例８ ９．９　ｇ（５０ｍモル）の実施例４からのアミン及び
１０．０　ｇ（５０ｍモル）の６−メチルウラシルアク
リル酸を１２５１の脱気ＤＭＦに溶解した。攪はんした
溶液を０℃に冷却し、９．０８の１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール及び１１．５　ｇのｏｃｃを加えた（５６
ｍモル）。反応を３日間室温で進行させ、次にろ過して
酢酸エチルで洗った。−緒にしたろ液を個の酢酸エチル
で希釈し、希ＨＣＩ　、飽和Ｎａ）ＩＣＯ３溶液、そし
て塩水で洗った。Ｎａ２　Ｓ０４で乾燥し、真空濃縮す
ると１０．６　ｇの表題化合物を褐色の固体として得た
。

実施例９ 実施例２からの１．３　ｇ　（４，３ｍモル）のオキサ
ゾリンを３０１のエタノールに溶解し、８１の　ＩＮ）
ＨＣＩで３時間処理した。溶媒を減圧で除き、生しる泡
を高真空下で１８時間５０℃で乾燥し、表題化合物を得
た。

実施例１０ 実施例９からのＨＣＩ塩を１５　ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に
溶解し、２５℃で９００　ｍｇ（４，５ｍｍ）の６−メ
チルウラシルアクリル酸、１．０ｇのＨＯＢＴ、　６０
０μｌ　（０，４３ｍモル）のトリエチルアミンおよび
１．２８のＤＣＣで処理した。生じる混合物を３日間攪
はんし、次に１０滴の）１２０で処理し、１時間攪はん
し、ろ過し、ＤＭＦを高真空（５０℃０．１　ｍｍ）下
で除去した。残留物をジメチルスルホキシド中に取り上
げ、シリカゲル上でクロマトグラフィにｂけ、褐色固体
として表題化合物を得た。

実施例１１ ２５℃の３０　ｍｌのエタノール中の１５００　ｍｇ　
＜３．０ｕモル）の実施例１０からのヘンシェードの混
合物に１５　ｍｌのＩＮ　ＬｉＯＨを加えた。１時間後
２．５　ｍｌの６ＮＨＣＩを加え、溶媒を真空下で除去
した。固体を５１のＨ２０及び１０　ｍｌのエタノール
中に溶解し、加熱し、放冷した。固体をろ過し　１１２
０で洗浄し、高真空下で乾燥して６４０　ｍｇの表題化
合物を灰白色の粉末とし・て得た。

実施例１２ Ｌｌ−ヒ゛口　パ　　ルー　　　ニし　ルレ　　　　　
　　ニ　　ト　　　　エ　　　　　ｍ−□−２（□ヲー
ー刀≧−と７’之−ゴ２−ノシ！ΣＬ二２−　ロペゝ　
ミ′ 実施例８からのスルフィド４．７　ｇ（１１，６ｍモル
）を９０１のオキシラン及び４５１の８２０中に溶解し
、３．０　ｇ　（１４，０ｍモル）の粉末化Ｎａ１０４
で処理した。２５℃で１８時間攪はん後、混合物を２５
０　ｍｌのイソプロパツールで希釈し、ろ過した。ろ液
を油状残留物に濃縮しクロマトグラフィにかけたのち表
題化合物を生成した。

実施例１３ ２．０　ｇ（４，９４ｍモル）の実施例７からのスルフ
ィト及び０．８４　ｇ（１２，４ｍモル）のイミダゾー
ルを２５ｍ１のＤＭＦ中に溶解した。１．１１　ｇ（７
，４１ｍモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
を次に加え、混合物を２０時間室温て撹はんした。混合
物をろ過しＤＭＦを高真空で回転蒸発器により除去した
。残留物を１０１の２０　Ｘ　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中
に取り上げ、０　＋１０　％　　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
を使用してクロマトグラフィにかけ、０−シリル化生成
物を得た。

３０１の乾燥ＤＭＦ中の０．１４５　ｇ（６，５８ｍモ
ル）のＬｉＢＨａに１．１４　ｇ（２，１９ミリモル）
のシリル誘導体を加えた。０．０２２８　ｇ（０，２２
ｒｅモル）のトリメトキシボランを次に加え、混合物を
室温で２０時間攪はんした。１００　ｍｇ（４，５５ｍ
モル）の１ｉＢＨ４を次に加え、混合物を更に４４時間
攪はんしたう次に２０１の８２０を加え、１８　ＨＣＩ
を明るい黄色の反応混合物が無色になるまで加えた。溶
液を１００　ｍｌの酢酸エチル中に注ぎ、全ての残留す
る沈殿をＩＮ　ＨＣＩ中に溶解し、酢酸エチル溶液中に
注いだ。水性部分を３回１００　ｍｌの酢酸エチルで抽
出し、次に塩水で洗い、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥した
。混合物をろ過し、真空下で濃縮乾固し、１．０２　ｇ
（９４，７％）のヒドロキシメチル−〇−シリル化スル
フィド生成物を白色粉末として得た。

このスルフィト１．００　ｇ（２，０３ｍモル）を５０
　ｉｆのメタノール中に溶解し、次に２５ｍ１のＨ２Ｏ
及び０．４３５　ｇ（２，０３ｍモル）のＮａ　ｌ　０
４を加えた。この混合物を室温で１６時間攪はんし、次
に５０１０イツブロバノール中に注ぎ、ろ過し、固体生
成物を得た。続いてクロマトグラフィにかけると０−シ
リル化誘導体が４９％収率で単離された。

最後に２８　ｍｇのこの白色粉末を還流しているアセト
ニトリル中で過剰のＣｓＦで処理した。溶媒を真空除去
し、５％　８２０　／アセトンを使用するシリカゲル上
のクロマトグラフィに物質をかけ表題化合物を７９％収
率で得た。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中ＸとＹは夫々独立にオキソ又はイミノ基
   でありｎは０又は整数１又は２であり、Ｒ＿１は水素ま
   たは１〜４個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ＿２は
   水素１〜４個の炭素原子のアルキル基、２〜５個の炭素
   原子のアシル又はベンゾイル基であり、Ｒは１〜６個の
   炭素原子のアルキル、３〜８個の炭素原子のアルケニル
   、ピリジル、フラニル、又はフルフリル、又は各々が任
   意付加的にメチレンジオキシ基又は１又は２個のハロゲ
   ン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
   子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルチオ、
   ヒドロキシ、ニトロ又はシアノ基で置換されることもあ
   り得るフエニル若しくはベンジル基である］又はこれら
   の製薬上受け入れられる酸付加塩。 ２、ＸとＹが各々オキソ基である特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ３、Ｒが各々任意付加的にメチレンジオキシ基又は１又
   は２個のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１
   〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子の
   アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノ基で置換
   されることもあり得るフエニル若しくはベンジル基であ
   る特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、フエニル又はベンジル基がパラ位置で置換されてい
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒがピリジル、フラニル又はフルフリル基である特
   許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６、Ｒ＿１がメチル基、Ｒ＿２が水素である特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ７、Ｒが３〜８個の炭素原子のアルケニル基である特許
   請求の範囲第２項に記載の化合物。 ８、ｎが整数１である特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中ＸとＹは夫々独立にオキソ又はイミノ基
   でありｎは０又は整数１又は２であり、Ｒ＿１は水素ま
   たは１〜４個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ＿２は
   水素１〜４個の炭素原子のアルキル基、２〜５個の炭素
   原子のアシル又はベンゾイル基であり、Ｒは１〜６個の
   炭素原子のアルキル、３〜８個の炭素原子のアルケニル
   、ピリジル、フラニル、又はフルフリル、又は各々が任
   意付加的にメチレンジオキシ基又は１又は２個のハロゲ
   ン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
   子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルチオ、
   ヒドロキシ、ニトロ又はシアノ基で置換されることもあ
   り得るフエニル若しくはベンジル基である］又はこれら
   の製薬上受け入れられる酸付加塩の抗原生動物量を含む
   、原生動物が生育することを阻止する必要のある動物中
   で、原生動物の生育を阻止する為の薬剤。 １０、ＸとＹが各々オキソ基である特許請求の範囲第９
   項に記載の化合物。 １１、Ｒがフエニル又はベンジル基であつて、その各々
   が任意付加的にメチレンジオキシ基又は１又は２個のハ
   ロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭
   素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルチ
   オ、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノ基で置換されること
   もあり得る特許請求の範囲第１０項に記載の薬剤。 １２、フエニル又はベンジル基がパラ位置で置換されて
   いる特許請求の範囲１１項に記載の薬剤。 １３、Ｒがピリジル、フラニル又はフルフリル基である
   特許請求の範囲第１１項に記載の薬剤。 １４、Ｒ＿１がメチル基、Ｒ＿２が水素である特許請求
   の範囲第１０項に記載の薬剤。 １５、Ｒが３〜８個の炭素原子のアルケニル基である特
   許請求の範囲１０項に記載の薬剤。 １６、ｎが整数１である特許請求の範囲第１０項に記載
   の薬剤。