JPS6140228B2 - - Google Patents

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JPS6140228B2
JPS6140228B2 JP54013456A JP1345679A JPS6140228B2 JP S6140228 B2 JPS6140228 B2 JP S6140228B2 JP 54013456 A JP54013456 A JP 54013456A JP 1345679 A JP1345679 A JP 1345679A JP S6140228 B2 JPS6140228 B2 JP S6140228B2
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JP
Japan
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methylimidazole
cysteamine
formaldehyde
hydrochloric acid
Prior art date
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JP54013456A
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English (en)
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JPS54132568A (en
Inventor
Harupuritsutaa Kurausu
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
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Publication of JPS6140228B2 publication Critical patent/JPS6140228B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−メチルイミダゾールのチオメチ
ル化による、４―メチル―５―〔（２―アミノエ
チル）―チオメチル〕―イミダゾール―ジヒドロ
クロリドを製造するための一段階法に関する。
４―メチル―５―〔（２―アミノエチル）―チ
オメチル〕―イミダゾール―ジヒドロクロリドを
４―メチル―５―ヒドロキシメチル―イミダゾー
ル―ヒドロクロリドから、沸騰する酢酸又は沸騰
する濃塩酸中でのシステアミンとの反応により製
造することは、たとえばドイツ特許出願公開
2211454号明細書の記載によりすでに知られてい
る。この方法の欠点は４―メチル―５―ヒドロキ
シメチル―イミダゾールから出発することであ
る。なぜならばこの化合物は、水素化リチウムア
ルミニウムを用いる４―メチル―イミダゾール―
５―カルボン酸エステルの還元（ジヤーナル・オ
ブ・メジシナル・ケミストリー19巻923〜928頁
1976年）あるいは液体アンモニア中でのアルカリ
金属又はカルシウムによる還元４ドイツ特許出願
公開2637670号明細書）による比較的煩雑な手段
によらねば製造できないからである。さらに二段
階の製法も提案されており、この方法では４―メ
チル―５―クロルメチルイミダゾール塩酸塩をシ
ステアミン塩酸塩と反応させる。
本発明者は、過剰の濃塩酸中の４―メチルイミ
ダゾールを、110〜170℃の温度における閉鎖され
た系内で、システアミン及びホルムアルデヒドも
しくはホルムアルデヒドのオリゴマーと、あるい
はチアゾリジンもしくはビス―（Ｎ―チアゾリジ
ニル）―メタンと反応させることにより、４―メ
チル―５―〔（２―アミノエチル）―チオメチ
ル〕―イミダゾール―ジヒドロクロリドを一段階
で有利に製造しうることを見出した。
本発明の方法はたとえば下記反応式により示さ
れる。
本発明方法では好ましくは４―メチルイミダゾ
ール、システアミン及びホルムアルデヒド又はそ
のオリゴマーを濃塩酸に溶解し、この場合通常は
出発化合物の重量について20〜40重量％の溶液を
調製する。出発化合物の４―メチルイミダゾー
ル、システアミン及びホルムアルデヒドは、単量
体ホルムアルデヒドに対し好ましくは0.9〜1.1：
0.9〜1.1：0.9〜1.4のモル比で用いられる。この
モル比は、公知のようにシステムアミン及びホル
ムアルデヒドの１：１―又は２：３―縮合生成物
と認められているチアゾリジン又はビス―（Ｎ―
チアゾリジニル）―メタンを用いる場合にも適合
する。
その場合４―メチルイミダゾールは純物質とし
ても、また普通の工業的品位（約92〜98％）の形
でも用いられる。システアミンは塩基のままで又
は塩酸塩として用いられる。
ホルムアルデヒドは、ガス状で又はホルムアル
デヒドを30〜40重量％含有する普通の水溶液で、
あるいはパラホルムアルデヒド又はｓ―トリオキ
サンとして用いられる。
本発明方法の特別な実施態様においては、シス
テアミン及びホルムアルデヒドからの縮合生成
物、すなわちチアゾリジン又はビス―（Ｎ―チア
ゾリジニル）―メタル又はそれらの塩酸塩を、本
発明の条件下で４―メチルイミダゾールと反応さ
せる。チアゾリジンを用いる場合は、チアゾリジ
ンに対し計算してホルムアルデヒド又はそのオリ
ゴマーの約５〜20モル％特に好ましくは約10モル
％の追加量を、反応混合物に添加することが有利
である。
塩化水素は過剰量で、好ましくは塩化水素30〜
40重量％を含有する濃塩酸として用いることが好
ましい。その場合塩化水素のモル濃度は、普通は
４―メチルイミダゾールのそれの３〜８倍であ
る。したがつてホルムアルデヒド水溶液を用いる
ときは、場合により追加のHClガスを希望の濃度
になるまで反応溶液に導入してもよい。
本発明によるチオメチル化反応は、閉鎖された
系内、たとえばほうろう釜又はタンタル製オート
クレーブ中で、110〜170℃好ましくは115〜145℃
の温度において行われる。適用温度に従い閉鎖系
内に対応する圧力が生じ、通常それは約0.5〜12
バールであつて、好ましい温度範囲に対応する圧
力は3.5〜5.5バールである。
反応は一般に５〜30時間以内に終了する。反応
の経過は、たとえば試料をD2Oで処理してNMR
―スペクトル分析をを行うことにより容易に追跡
できる。
反応生成物の仕上げ処理は自体普通の手段、た
とえば溶剤の留去及びたとえば１〜４個の炭素原
子を有する低級アルコールたとえばエタノール又
はｎ―プロパノール中で、あるいは低級カルボン
酸たとえば酢酸中で再結晶することにより行われ
る。場合によつては再結晶の代わりにこれらの溶
剤を用いて浸出してもよい。希望ならば常法によ
り直ちに遊離塩基を製造することもできる。
本発明による一段階法は、その予想外の簡易性
において優れている。その反応が本発明のように
経過することは予期できなかつたことである。ま
たチオールとしてシステアミンを用いるアルキル
チオメチル化は文献上未知である。一般にアルキ
ルチオメチル化の例はわずかに文献に記載されて
おり、たとえばゲオルク・チーメ出版社シユツツ
トガルト1973年発行のマチユー及びワイル−ライ
ナル著「フオーメイシヨン・オブ・Ｃ−Ｃ−ボン
ズ」１巻に記載の方法が知られているが、これは
反応性の炭素環状芳香族化合物に限られている。
複素環化合物たとえばイミダゾールについてこの
反応の適用はこれまで文献に記載されていない。
したがつて専門家は、メルカプトエチルアミン
（システアミン）による４―メチルイミダゾール
のチオメチル化を予測できなかつた。むしろシス
テアミン塩酸塩とホルムアルデヒドが反応してチ
アゾリジン塩酸塩を生ずる下記の既知反応が期待
された。
このチアゾリジンの生成は公知のように、室温
におけるきわめて緩和な条件下で行われる（ジヤ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ59巻200〜206頁1937年参照）。このチアゾリ
ジンは比較例６から明らかなように、４―メチル
イミダゾールの存在下に沸騰する濃塩酸中でシス
テアミンをパラホルムアルデヒドと反応させるこ
とにより、高収率で生ずる。
４―メチルイミダゾールに関しては、チオメチ
ル化が５―位における高度の選択性を有していて
２―位では起こらず、また副反応として可能なア
ミノメチル化反応が観察されないことが特に強調
される。本発明の方法において、理論上可能なビ
ス―クロルメチルエーテルの生成がみられないと
いう事実は、実際上特に意義がある。
本発明は、他のイミダゾール誘導体のための重
要な中間体である４―メチル―５―〔（２―アミ
ノエチル）―チオメチル〕―イミダゾール―ジヒ
ドロクロリドを、従来法よりも工業的に容易に提
供することができる。
４―メチル―５―〔（２―アミノエチル）―チ
オメチル〕―イミダゾールは、たとえば医薬であ
るシメチジンすなわちＮ―シアン―N′―メチル
―N″―〔２―（（４―メチル―５―イミダゾー
ル）―メチルメルカプト）―エチル〕―グアニジ
ン（ドイツ特許出願公開2344779号及び同2649059
号各明細書参照）を製造するための重要な中間体
である。
実施例 １ 97.5％４―メチルイミダゾール42.0部、システ
アミン塩酸塩56.8部及びパラホルムアルデヒド
18.0部を、温度が30℃を越えないように冷却しな
がら37％塩酸207部に溶解する。この混合物を、
閉鎖されたほうろう釜の中で110〜120℃に５時
間、そしてさらに120℃に10時間加熱する。次い
で水流ポンプにる減圧下に最高80℃でほとんど乾
固するまで塩酸を留去し、残査を沸騰エタノール
237部に溶解する。20℃に冷却し、生ずる沈殿を
を吸引過すると、融点179〜180℃の４―メチル
―５―〔（２―アミノエチル）―チオメチル〕―
イミダゾール―ジヒドロクロリド81.9部（第１画
分）が得られる。液をその容量のほぼ半分に濃
縮して20℃に冷却し、沈殿を吸引過して乾燥す
ると、融点149〜154℃で生成物12.7部（第２画
分）が得られる。
第１画分及び第２画分を１緒にし、氷酢酸315
部から再結晶し、10mmHg及び90℃で乾燥する
と、融点190〜191℃の４―メチル―５―〔（２―
アミノエチル）―チオメチル〕―イミダゾール―
ジヒドロクロリド82.4部（67.5％）が得られる。
実施例 ２ 92.5％４―メチルイミダゾール44.3部、システ
アミン38.6部及びパラホルムアルデヒド17.7部を
37％塩酸260部に溶解し、これを閉鎖されたほう
ろう釜内で140℃に20時間加熱する。次いで水流
ポンプによる減圧下に最高80℃でほとんど乾固す
るまで塩酸を留去し、残査を沸騰エタノール356
部に溶解する。20℃に冷却し、沈殿を吸引過し
て乾燥すると、融点188〜190℃を生成物74部（61
％）が得られる。液を約半量に濃縮して５℃に
冷却し、吸引過して乾燥すると、融点181〜185
℃の生成物12.3部（10％）が得られる。
両画分での結晶化の代わりに、ほとんど乾燥す
るまで蒸留した反応混合物をｎ―プロパノール
472部（容量部は重量部に対し対Kgの関係にあ
る）を用いて沸騰温度で１時間浸出し、次いで熱
時に吸引過し、残査を乾燥すると、融点191.4
〜193.6℃のほとんど無色の結晶89.6部（収率73.5
％）が得られる。
実施例 ３ 97％４―メチルイミダゾール27部、システアミ
ン塩酸塩37.5部及びパラホルムアルデヒド10.8部
を、37％塩酸124部に溶解し、この混合物を閉鎖
されたタンタル製オートクレーブ内で150℃に10
時間加熱する。次いで水流ポンプによる減圧下に
最高80℃でほとんど乾固するまで塩酸を留去し、
残査を沸騰エタノール237部に溶解する。20℃に
冷却したのち沈殿を吸引過し、氷冷エタノール
50部で洗浄して乾燥すると、融点186〜188℃の生
成物53部（68％）が得られる。
実施例 ４ 93％４―メチルイミダゾール18.8部、チアゾリ
ジン塩酸塩25.1部及びパラホルムアルデヒド0.9
部を、閉鎖されたほうろう釜の中で、37％塩酸95
部中で130℃に10時間加熱する。次いで塩酸を最
高80℃でほとんど乾固するまで留去し、残査を沸
騰エタノール237部に溶解する。20℃に冷却した
のち沈殿を吸引過し、冷エタノール40部で洗浄
して乾燥すると、融点188〜189℃の生成物26部
（53％）が得られる。母液を仕上げ処理し、次い
で氷酢酸から再結晶すると、融点189〜186℃の生
成物８部（16％）が得られる。
実施例 ５ ビスー（Ｎ―チアゾリジニル）―メタン28.5部
及び93％４―メチルイミダゾール26.5部を、37％
塩酸124部に溶解し、閉鎖されたほうろう釜の中
で130℃に10時間加熱する。次いで塩酸を最高80
℃でほとんど乾固するまで留去し、残査を沸騰エ
タノール237部に溶解する。20℃に冷却したのち
沈殿を吸引過し、エタノール40部で洗浄して乾
燥すると、融点183〜185℃の生成物41.2部（56
％）が得られる。
液を最初の容量の約2/5に濃縮し、吸引過
して乾燥すると、さらに融点181〜184℃の生成物
７部（10％）が得られる。
比較例 常圧下の反応： 93％４―メチルイミダゾール8.8部、システア
ミン7.7部及びパラホルムアルデヒド3.0部の37％
塩酸47.5部中の溶液を、１時間沸騰加熱する
（106℃）。次いに水流ポンプの減圧下に高度に蒸
発濃縮し、エタノール16部を混合して沸騰加熱す
る。５℃に冷却したのち沈殿した結晶を吸引過
し、冷エタノール40部で洗浄して乾燥すると、融
点169〜171℃のチアゾリジン塩酸塩8.2部（65
％）が得られる。エタノールから再結晶した分析
上純粋な化合物は、180℃の融点を有する。
NMR―スペクトル分析の結果、この粗生成物
は４―メチル―５―〔（２―アミノエチル）―チ
オメチル〕―イミダゾール―ジヒドロクロリド約
３重量％を含有することが知られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 過剰の濃塩酸中の４―メチルイミダゾール
    を、110〜170℃の温度における閉鎖された系内
    で、システアミン及びホルムアルデヒドもしくは
    ホルムアルデヒドのオリゴマーと、あるいはチア
    ゾリジンもしくはビス―（Ｎ―チアゾリジニル）
    ―メタンと反応させることを特徴とする、４―メ
    チル―５―〔（２―アミノエチル）―チオメチ
    ル〕―イミダゾール―ジヒドロクロリドの製法。 ２ ４―メチルイミダゾール、システアミン及び
    ホルムアルデヒドを0.9〜1.1：0.9〜1.1：0.9〜1.4
    のモル比で反応させることを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項に記載の方法。
JP1345679A 1978-04-03 1979-02-09 Manufacture of 44methyll55**22aminoethyl** thiomethyl**imidazoleedihydrochloride Granted JPS54132568A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2814355A DE2814355C3 (de) 1978-04-03 1978-04-03 Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol-dihydrochlorid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS54132568A JPS54132568A (en) 1979-10-15
JPS6140228B2 true JPS6140228B2 (ja) 1986-09-08

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ID=6036064

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JP1345679A Granted JPS54132568A (en) 1978-04-03 1979-02-09 Manufacture of 44methyll55**22aminoethyl** thiomethyl**imidazoleedihydrochloride

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US (1) US4189592A (ja)
EP (1) EP0004535B1 (ja)
JP (1) JPS54132568A (ja)
CA (1) CA1127162A (ja)
DE (2) DE2814355C3 (ja)
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CA1127162A (en) 1982-07-06
DE2814355C3 (de) 1982-01-21
EP0004535B1 (de) 1981-04-29
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