JPS6139926B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は経口BCGワクチンを高い力価を維
持したままカプセル化する方法及びこの方法によ
り製造された経口BCG剤に関するものである。 従来BCGワクチンにおいては、ほとんどの場
合皮内接種若くは経皮接種されることもあつてカ
プセルは使用されずアンプルに分注して凍結乾燥
され、減圧状態で密封されている。 最近BCGの経口投与による癌の免疫療法が注
目を集めつゝあるが、アンプル入の乾燥BCGワ
クチンしかないため、使用に際してはこのアンプ
ルを開封し、生理食塩水によつて溶解した上で、
シロツプや牛乳に混入して患者に飲ませているの
が現状である。充分な効果を期待できるのは、患
者にのませる直前にアンプルを開封することであ
るが、そうすると患者に癌であることを悟られる
おそれがあり、患者に無用若くは有害な精神的圧
迫を加える。従つて投与薬がなんであるか悟せな
いためにもBCGワクチンを経口し易いようにす
る必要がある。 また、前記のように、一々溶解させ後シロツプ
や牛乳に混入するのでは、不便であるし、特に一
度アンプルを開封したり、或はアンプルでなくと
もびん詰にした場合にも一度蓋を開けると後は著
しく力価が低下し、保存や、使用ができなくな
る。 亦、患者に投与する直前に準備しなければなら
ないし、混入するシロツプの種類によつては
BCGの生菌数が短時間で減少してしまうものも
ありBCGワクチンを経口投与する場合は経皮接
種や、皮内接種の場合よりも遥かに力価（生菌
数）が高くないと効果が期待できなくなるので、
高い力価の維持が何よりも重要である。 力価の維持を目的とした方法としては、経口
BCGワクチンを予め凍結乾燥して粉末状とした
後、計量してびん詰めにしたり、カプセルに詰め
る方法も考えられるが、凍結乾燥後のBCGワク
チンは吸湿性が強く、このような粉末を一回投与
分づゝ計量して、一回投与分づゝカプセルにした
としても、これら計量充填中の全工程を無菌的に
かつ乾燥状態を維持して行わなければならず設備
が大型化するし、包装費用も高く、結局製剤のコ
ストの上昇となり、実用的ではないし、またこの
計量包装工程中において力価の低下は免がれない
もので高い力価を保持することは、困難で所期の
目的を達し得ない。 この発明はこのような方法を根本的に改善し、
凍結乾燥状態の形態を損うことなく、そのまゝカ
プセル剤になるようにするための方法であり、亦
このようにして力価の高いBCGカプセル剤を得
るためのものである。 この発明は、水溶性材よりなるカプセルに液状
BCGワクチンを注入後、該カプセルが溶解する
以前にこれを凍結し液状BCGワクチンを凍結乾
燥させてある経口BCGカプセル剤である。 亦他の特徴とするところは、熱伝導性良好なる
支持板の多数の窪み内に、水溶性材よりなるカプ
セル多数を、これらの開口部を上向にして多数位
置させ、これらを凍結温度以下の状態下におい
て、前記すべてのカプセル中に、液状BCGワク
チンをほゞ同時に所定量分注し、直に凍結させ、
後凍結乾燥させ、カプセル群を支持板より外し、
次にこれを前記カプセルと同材質のカプセル蓋で
閉じ、若くは別のカプセルに封入した後、適宜密
封容器に乾燥状態を維持したまゝ封入することを
特徴とする経口BCGカプセル剤の製造方法であ
る。 更に方法発明（特許請求の範囲３）において
は、多数のカプセルを熱良導体よりなる支持板の
多数の窪みに支持させ、これらを液状経口BCG
ワクチンの凍結温度以下にしておき、前記多数の
カプセル中にほゞ同時に液状BCGワクチンを所
定量ずつ注入する方法を採用したからすべてのカ
プセル中のBCGワクチンは直ちに凍結し、外殻
たるカプセルを溶解することがなく、この外殻は
凍結乾燥後カプセルを支持板から外すときの離型
材の役目をもなす。更にこの方法発明において
は、支持板から外したカプセルはペレツト状を為
しており、カプセル蓋で蓋をするにも、更に別の
カプセルに入れるにも取扱い易すく、かつ乾燥状
態を維持して密封容器に包装する方法を用いたか
ら更に長時間力価を保持する。 殊にこの方法発明により製造された経口BCG
カプセル剤つまりこの特許出願における物の発明
においては、カプセルに包装するまでの過程にお
いて、経口BCGワクチンに強度の圧縮力や、衝
撃を加えることなく、また凍結乾燥後、機械的な
圧力、加湿、加熱を受けることがないから、
BCGワクチン生菌のペレツト化には力価を失わ
ない効果を有する。また服用にもカプセル数で量
が正確に定められ、継続的服用剤として特に優れ
ている。 また更に比較的安価な分注器とカプセル支持板
を揃えれば実施できるから、設備費用が嵩まず、
その上アンプル等に入れた場合に比較して、凍結
乾燥機内における単位面積当りの収納個数が本件
発明の方がより多いから１ロツト分の量が多くな
り製造コストが安くなる利益もある。 今この発明の方法を具体的に説明する。 先ず、支持板１としては、アルミニユーム、不
錆加工した真鍮銅、ステンレススチールなどの熱
良導体又は比較的薄肉のプラスチツクスで成形さ
れ、丁度カプセルが挿入し得る窪み２が多数（通
常100個乃至200個）設けてあるものを用いる。 カプセル３としてはゼラチン、ポリビニールピ
ロリドン（PVP）、ソジユームカルボキシルメチ
ルセルローズ（CMC）、メチルセルローズ
（MC）、その他水溶性の皮膜を形成し得る素材を
単独又は混合したものによつて成形したものを用
い、その外径寸法は丁度前記窪み２に容易に挿入
取出しのできるものでその長さは、該窪みの深さ
に符合したものを使用する。 分注器５としては、前記支持板１の窪み２の数
に対応した注射針状の注入嘴を有し、前記多数の
窪み２の位置に対応させて設けてあり、一斉に該
窪み２中のカプセル３に分注できるようにしてあ
る。 凍結乾燥器としては、前記支持板を多数枚収納
して、一時に凍結乾燥できる程度のものを使用す
る。 以上のような各器具及び装置を利用し次のよう
にしてこの発明の方法を実施する。 先ず支持板１の各窪み中にシリコン等の離型材
を塗布し、上記材料よりなるカプセル３を充分に
乾燥（水分５％以下）したものを、前記支持板１
の各窪み２に一個づゝその開口部を上に向けて挿
入し、支持板１を分注器の受台４上に置き、この
支持板１を後に注入する液状BCGワクチン６の
凍結乾燥温度以下即ち約−30℃程度にまで予め冷
却しておき、BCGワクチン６に賦形剤としてグ
ルタミン酸ソーダー、庶糖、等に澱粉アルギン酸
ソーダPVP、CMC、MC、ゼラチン、アラビアゴ
ム、テキストラン等の一種若くは二種以上を添加
したものを分注器５により前記多数のカプセル３
に一斉に所定量づゝ注入する。注入された液状
BCGワクチン６は、直にそれぞれのカプセル内
において凍結する。 而して、この凍結したカプセル入のBCGワク
チンを支持板１と共に凍結乾燥機の槽内に入れ、
通常の凍結乾燥と同様に凍結する。或は、冷却さ
れてない支持板１にカプセルがセツトされて、液
状BCGのワクチンを分注入した場合は、予め冷
却しておいた凍結乾燥機の槽内に直に入れ凍結す
る。 充分凍結した後に槽内を減圧して、支持板１を
若干加熱して水分を昇華させて、乾燥させる。充
分に乾燥した凍結乾燥BCGワクチン入のカプセ
ルは通常原形の10〜15％収縮した大きさとなる。 而して、該槽より支持板ごと凍結乾燥BCGワ
クチン入のカプセル３ａ群を取り出し、カプセル
３ａを支持板１より外して、これら蓋のないそれ
ぞれのカプセル３ａをそれぞれ同材質よりなるカ
プセル蓋によつて閉じ、これをそのまゝ乾燥雰囲
気において、びん、合成樹脂フイルム、プレー
ト、金属箔等の適当な容器７に入れて密封する
か、或は前記凍結乾燥された蓋の閉じてないカプ
セル３ａの外側を更に一対の包装用カプセル８で
被覆し、これを、前記と同様適当な密封容器に入
れ密封する。 実施例 １ グルタミン酸ソーダ15％、テキストラン５％、
アルギン酸ソーダ0.5％からなる分散媒を含む
BCGワクチン６、80mg/mlの菌液をあらかじめ作
つておき、径６mm強、深さ15mmの窪み２が多数個
設けてあるアルミニユーム製の支持板１に、径６
mm、長さ15mmのゼラチンと澱粉の混合物からなる
カプセル（小容器）３を予め、前記各窪み２に挿
入し、上記80mg/mlの菌液を、各カプセル３に同
時に、分注器５で0.35mlづゝ分注する。 而して分注し終つた支持板は直に予め−30℃以
下に冷却しておいた凍結乾燥機の槽内に入れて凍
結する。 凍結が終つたならば、常法の凍結乾燥方法によ
り、水分を昇華して乾燥させる。 凍結乾燥終了時には、カプセル３ａは径が約５
mm、長さが15mm程度に収縮し、円柱状のペレツト
となる。 凍結乾燥機の槽より支持板を取り出し、ペレツ
ト状のカプセルを支持板１より取外し次にカプセ
ル蓋でそれぞれ閉じる。或は前記蓋のないカプセ
ル３ａを別の一対の包装用カプセルにそれぞれ封
入する。これら作業は機械的若くは手作業で行
う。 次にこれら蓋をされた各カプセルを真空中若し
くは乾燥空気、窒素ガス中において、びん詰め若
くは合成樹脂フイルム、箔等の包装材７で気密包
装する。 尚この発明の方法により製造したものゝ保存成
績は下記の表の通りであつた。

【表】 前記表はそれぞれ0.5mg/mlをスタートとして、
１×10ⁿで希釈し、その0.1mlずゝを小川培地で培
養。37℃で４週間培養後の培地５本のコロニー数
の平均値をコロニー数とした。 表中Ａは本発明の凍結乾燥カプセルBCGの
バイヤルで真空保存した場合。 Ｂは本発明の凍結乾燥カプセルBCGをアル
ミ箔で常圧包装した場合。 亦サンプル１は凍結乾燥前のBCGにグルタミ
ン酸ソーダと殿粉を加えたものでありサンプル２
は凍結乾燥前のBCGにサツカローズを加えたも
のである。 前述の表においても判るように、従来最も保存
性がよいとされていた凍結乾燥アンプル保存と比
較して、低温保存では優れ、ほゞ一カ年経過する
も生菌数の減少は殆んどなく、高温保存では、従
来のものとほゞ同程度の保存性を有することが実
証され、従つて直に服用できるため、従来の溶解
操作、飲料液への浮遊等による生菌数の減少等を
伴ず、そのまゝ服用できる本件発明の物は、実際
の服用時における生菌数は従来のものと大差の生
菌数となるものと推測される。

【図面の簡単な説明】

図面はこの発明に係るものを示すものであつ
て、第１図は支持板中の窪みにカプセルを挿入
し、液状BCGワクチンを分注している状態の一
部縦断側面図、第２図は液状BCG注入完了時の
一部拡大断面図、第３図は凍結乾燥完了後の一部
拡大断面図、第４図は凍結乾燥後のカプセルに蓋
をした状態の拡大断面図、第５図は更に包装用カ
プセルに包装した状態の拡大断面図、第６図は気
密性包装材で包装された状態の斜視図である。 図中、１……支持板、２……窪み、３……カプ
セル、４……受台、５……分注機、７……包装
材、８……包装用カプセル。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水溶性材よりなるカプセルに液状BCGワク
   チンを注入後、該カプセルが溶解する以前にこれ
   を凍結して液状BCGワクチンを凍結乾燥させて
   ある経口BCGカプセル剤。 ２ 水溶性材がゼラチン、ポリビニールピロリド
   ン、ソジユームカルボキシルメチルセルローズ、
   若くメチルセルローズその他水溶性皮膜を形成し
   得る物質の群からなるうちの１種よりなることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の経口
   BCGカプセル剤。 ３ 熱伝導性良好なる支持板に設けてある多数の
   窪み内に水溶性材よりなるカプセルをそれぞれ開
   口部を上向きにして挿入し、これらカプセル中に
   ほゞ同時に液状BCGワクチンを所定量ずつ分注
   し、直ちに凍結させ後凍結乾燥させ、カプセルを
   支持板より外し、次に、これを前記カプセルと同
   質材質よりなるカプセル蓋で閉じ、若くは更に水
   溶性材よりなる別の包装用カプセルに封入した後
   適宜密封容器に乾燥状態を維持したまゝ封入する
   ことを特徴とする経口BCGカプセル剤の製造方
   法。 ４ 水溶性材としてゼラチン、ボリビニールピロ
   リドン、ソジユームカルボキシルメチルセルロー
   ズ、メチルセルローズのうちの一種又は二種以上
   の混合物を使用することを特徴とする特許請求の
   範囲第３項記載の経口BCGカプセル剤を製造す
   る方法。