JPS6133023B2 - - Google Patents

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JPS6133023B2
JPS6133023B2 JP54072453A JP7245379A JPS6133023B2 JP S6133023 B2 JPS6133023 B2 JP S6133023B2 JP 54072453 A JP54072453 A JP 54072453A JP 7245379 A JP7245379 A JP 7245379A JP S6133023 B2 JPS6133023 B2 JP S6133023B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
chloro
carbazole
dihydrocarbazole
carboxy
Prior art date
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Expired
Application number
JP54072453A
Other languages
English (en)
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JPS54163569A (en
Inventor
Baagaa Reo
Uiriamu Sukotsuto Jon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPS54163569A publication Critical patent/JPS54163569A/ja
Publication of JPS6133023B2 publication Critical patent/JPS6133023B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 式中、Ｘはヒドロキシメチルまたは基COOR1
であり、R1は水素または低級アルキルであり、
そして点線は適宜Ｃ−Ｃ結合を表わす、 のカルバゾール誘導体および、Ｘがカルボキシで
ある場合、塩基とのその塩を製造するにあたり、 (a) ６−クロロ−１・２・３・４−テトラヒドロ
−カルバゾール−２−オンを式 式中、Ｒは低級アルキルである、 のトリアルキル−α−メチルホスホノアセテー
トの強塩基の存在下に反応させ、 (b) 必要に応じて、生ずる式 式中、Ｒは上に定義したとおりである、 のエステルをケン化し、 (c) 必要に応じて、式 式中、R1は上に定義したとおりである、 の工程(a)または(b)の生成物を式 の６−クロロ−３・４−ジヒドロ−２−（２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−カルバゾー
ルに変え、 (d) 必要に応じて、式 式中、Ｘは上に定義したとおりである、 の工程(a)、(b)または(c)の生成物を芳香族化し
て、点線がＣ−Ｃ結合を表わす場合の式の化
合物にし、そしてＸがカルボキシである場合の
得られる式の化合物を、その形であるいは塩
基との塩の形で単離することから成る前記式
（）のカルバゾール誘導体および、Ｘがカル
ボキシである場合の塩基とのその塩の製造方法
に関する。
本発明は、さらに、式ｄの新規な化合物およ
び新規な中間体、すなわち、６−クロロ−１・
２・３・４−テトラヒドロカルバゾール−２−オ
ンに関する。
式ｄの化合物の例は次のとおりである： ６−クロロ−３・４−ジヒドロカルバゾール−
２−α−メチル酢酸； ６−クロロ−３・４−ジヒドロカルバゾール−
２−α−メチル酢酸エチルエステル； ６−クロロ−３・４−ジヒドロカルバゾール−
２−α−メチル酢酸メチルエステル。
６−クロロ−１・２・３・４−テトラヒドロカ
ルバゾール−２−オンと式の化合物、たとえ
ば、トリエチル−α−メチル−ホスホノアセテー
トとの反応は、不活性有機溶媒、たとえば、ベン
ゼン、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホ
キシドの如き炭化水素中で、室温またはそれより
高い温度、たとえば、約25℃〜100℃、好ましく
は約25℃〜50℃の範囲において行なうことができ
る。反応は強塩基、たとえば、水素化ナトリウ
ム、の存在下に行なわれる。式ａの生ずる３・
４−ジヒドロカルバゾール−α−メチル−２−酢
酸エステルは通常の方法で回収することができ、
あるいはこの方法の次の工程においてその場で反
応させることができる。
式ａのエステルは酸または塩基を用い通常の
方法でケン化することができる。
式ｂの酸またはエステルは、水素化リチウム
アルミニウムまたはナトリウムジヒドロビスメト
キシエトキシアルミネートを利用して還元し、そ
して生ずる生成物を加水分解することによつて、
式ｃの対応するアルコールに変えることができ
る。
式ｄの３・４−ジヒドロカルバゾールの対応
するカルバゾールへの芳香族化は、たとえば、ｐ
−クロラニル、ｏ−クロラニル、２・３−ジクロ
ロ−５・６−ジシアノベンゾキノン、イオウまた
は酸化鉛を用いて不活性有機溶媒、たとえば、キ
シレン、ベンゼン、トルエン、キノリン、ジメチ
ルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドの存
在下で、好ましくは反応混合物の還流温度におい
て行なうことができる。生成するカルバゾールは
既知の方法に従つて、たとえば、再結晶化により
回収することができる。
中間体、すなわち、６−クロロ−１・２・３・
４−テトラヒドロカルバゾール−２−オンは、ｐ
−クロロフエニルヒドラジンとジヒドロレゾルシ
ノールとを反応させて、式 の化合物を生ぜしめ、次いでこの化合物を既知の
方法を用いて脱ケタール化することにより製造す
ることができる。この反応条件は、さらにR.F.
Borch et al.、J.Org.Chem.、38、2729（1973）
に記載されている。
点線がＣ−Ｃを表わす場合の式の化合物は、
抗炎症剤、鎮痛剤および抗リウマチ剤として有用
な既知の化合物である。
式ｂの化合物は、R1が水素であるとき、製
薬学的に許容しうる塩基、たとえば、アルカリ金
属の水酸化物またはアルコキシド、たとえば、ナ
トリウムまたはカリウムの水酸化物またはエチレ
ート；アルカリ土類金属の水酸化物、たとえば、
カルシウムまたはバリウムの水酸化物；有機塩
基、たとえば、ピペリジン、ジエタノールアミン
またはＮ−メチルグルカミンと塩を形成する。
式ｄの化合物およびＸがカルボキシであると
きの式ｄの化合物の塩は、抗炎症性および抗リ
ウマチ性を有する。また、それらは、潰瘍発生活
性（ulcerogenic activity）の頻度が有意に低
く、そのため抗炎症剤および抗リウマチ剤として
高度に望ましい。それらの薬理学的に有用な活性
は、標準の手順を用いて温血動物において証明さ
れる。
６−クロロ−３・４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシ−メチルエチル）−カルバゾールおよび
３・４−ジヒドロ−６−クロロ−α−メチルカル
バゾール−２−酢酸を試験物質として0.03mg/Kg
Ｐ．Ｏ．の投与量でラツトにおいて使用するとき、
抗炎症活性が観察され、すなわち、浮腫
（edemas）がそれぞれ11.7％および37.6％だけ減
少する。
式ｄの化合物は、治療上の用途および性質が
知られているフエニルブタゾンおよびインドメタ
シンの効果に定性的に類似した効果を有する。
式ｄの化合物は混合して標準の製薬学上の投
与形態にすることができ、たとえば、経口的また
は非経口的適用に対して、通常の補助材料、たと
えば、有機または無機の不活性担体材料、たとえ
ば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、植物性油、ゴムまたはポ
リアルキレングリコールと混合することができ
る。該製剤は固体の形態、たとえば、錠剤、トロ
ーチ、坐薬またはカプセル剤、あるいは液体の形
態、たとえば、溶液、懸濁液または乳濁液の形態
で使用することができる。製薬学上の補助材料、
たとえば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化
剤、滲透圧を変えるための塩または緩衝剤として
作用する塩を加えることができる。該製剤はまた
他の治療上活性な物質を含有することができる。
実施例 １ (1) 出発物質の製造 (a) 400mlのトルエン中の17.90ｇのｐ−クロロ
フエニルヒドラジン塩酸塩の懸濁液に13.4ｇ
のジヒドロレゾルシノールを加える。その混
合物を還流下に、窒素雰囲気中で水を共沸除
去しながら10分間加熱した。この懸濁液をわ
ずかに冷却し、50mlのエチレングリコールお
よび2.28ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和
物で処理し、４時間加熱した。この混合物を
冷却し、水で処理し、過した。有機相を
水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で
洗い、乾燥する。溶媒を除去すると得られる
物質をエーテル／石油エーテルから再結晶し
て、14.70ｇの６−クロロ−２・２−エチレ
ンジオキシ−１・２・３・４−テトラヒドロ
カルバゾール、融点128〜138℃を得た。
(b) 200mlの１：１酢酸／水中の６−クロロ−
２・２−エチレンジオキシ−１・２・３・４
−テトラヒドロカルバゾールの懸濁液を、窒
素雰囲気中で1.5時間還流加熱した。この混
合物を過し、液を氷浴中で冷却し、再び
過した。固体を塩化メチレン／石油エーテ
ルから結晶化させて、5.74ｇ（26％の収率）
の６−クロロ−１・２・３・４−テトラヒド
ロカルバゾール−２−オン、、融点194〜196
℃を得た。
(2) 方法 (a) 6.12ｇの水素化ナトリウムを125mlのベン
ゼン中に懸濁させた。125mlのベンゼン中の
30.9ｇのトリエチル−α−メチルホスホノア
セテートの溶液を1.0時間かけて、灰緑色の
溶液を得た。6.35ｇの６−クロロ−１・２・
３・４−テトラヒドロカルバゾール−２−オ
ンを一度に加え、そして混合物を40〜45℃に
1.5時間加熱した。反応混合物を0.25Nの塩
酸、水および塩水で洗い、乾燥した。溶媒を
除去すると得られた物質をシリカゲルのクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン／酢酸エチ
ルで溶離し、そしてエーテル／石油エーテル
から結晶化して、6.35ｇのラセミ体の６−ク
ロロ−３・４−ジヒドロカルバゾール−２−
α−メチル酢酸メチルエステル、融点101〜
102℃を得た。
(b) 50mlのトルエン中の1.52ｇのラセミ体６−
クロロ−３・４−ジヒドロカルバゾール−２
−α−メチル酢酸エチルエステルおよび1.84
ｇのクロラニルの混合物を、窒素雰囲気中で
4.0時間加熱した。懸濁液を冷却し、過
し、0.5Nの水酸化ナトリウム、水および塩
水で洗い、乾燥し、そして溶媒を除去した。
残留半固体をシリカゲルのクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン／酢酸エチルで溶離し、
ベンゼン／ヘキサンから結晶化して、1.38ｇ
のラセミ体の６−クロロ−α−メチルカルバ
ゾール−２−酢酸エチルエステル、融点113
〜114℃を得た。
参考例 １ 50mlのエタノール中の3.03ｇの６−クロロ−
３・４−ジヒドロカルバゾール−２−α−メチル
酢酸エチルエステルの溶液に、50mlの2Nの水酸
化ナトリウム溶液を加えた。この混合物を20℃で
18時間かきまぜ、2Nの塩酸で酸性にした。生ず
る生成物を過により集め、エーテル／石油エー
テルから結晶化して、2.55ｇの６−クロロ−３・
４−ジヒドロカルバゾール−２−α−メチル酢酸
を白色固体、融点140〜141℃（分解）を得た。
参考例 ２ 10mlのテトラヒドロフラン中の303mgの６−ク
ロロ−３・４−ジヒドロカルバゾール−２−α−
メチル酢酸エチルエステルの氷冷溶液に、ベンゼ
ン中のナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミネートの70％溶液の12mlを15分
間かけて加えた。この混合物を３℃で90分間かき
まぜ、15mlのメタノール、15mlの水および50mlの
エーテルで処理した。有機相を0.5Nの塩酸、水
および塩水で洗い、乾燥し、溶媒を除去して油を
得た。この物質をエーテル／石油エーテルから２
回結晶化して153mgの６−クロロ−３・４−ジヒ
ドロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）カルバゾール、融点126〜127℃を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｘはヒドロキシメチルまたは基COOR1
    であり、R1は水素または低級アルキルである、 の化合物を芳香族化し、そしてＸがカルボキシで
    ある場合の得られる式の化合物を、その形であ
    るいは塩基との塩の形で単離することを特徴とす
    る式 式中、Ｘは上記の意味を有する、 のカルバゾール誘導体および、Ｘがカルボキシで
    ある場合の塩基とのその塩の製造方法。
JP7245379A 1978-06-12 1979-06-11 Carbazole derivative Granted JPS54163569A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/914,465 US4146542A (en) 1978-06-12 1978-06-12 Dihydrocarbazole acetic acid and esters thereof

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JPS54163569A JPS54163569A (en) 1979-12-26
JPS6133023B2 true JPS6133023B2 (ja) 1986-07-31

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JP7245379A Granted JPS54163569A (en) 1978-06-12 1979-06-11 Carbazole derivative

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US3671544A (en) * 1970-07-13 1972-06-20 Warner Lambert Co 3,4,4a,9a-tetrahydro-2-(1h)carbazolones
ZA715217B (en) * 1970-08-20 1972-04-26 Org Nv Anti-inflammatory preparations
US3868387A (en) * 1971-04-15 1975-02-25 Hoffmann La Roche 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-carboxylic acids and their derivatives
AR205331A1 (es) * 1972-07-24 1976-04-30 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparacion de carbazoles

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