HU180247B - Process for producing carbasole derivatives - Google Patents

Process for producing carbasole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180247B
HU180247B HU79HO2159A HUHO002159A HU180247B HU 180247 B HU180247 B HU 180247B HU 79HO2159 A HU79HO2159 A HU 79HO2159A HU HO002159 A HUHO002159 A HU HO002159A HU 180247 B HU180247 B HU 180247B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chloro
compound
dihydro
carbon
Prior art date
Application number
HU79HO2159A
Other languages
English (en)
Inventor
Leo Berger
John W Scott
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU180247B publication Critical patent/HU180247B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Találmányunk továbbá az /Id/ általános képletű uj vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az /Id/ általános képletű vegyületek példáiként az alábbi származékokat soroljuk feli
6- ki ór -3,4-d i h 1 dr o- kar b a z o 1-2 -Oí-me til-ecetsav;
6-klór-3,4-dlhidro-karbazol-2-o<-raB tll-ecetsav-etllészter;
6-klór-3,4-dihidro-karbazol-2-0t-metll-eoetsav-metilészter.
A 6-klór-l,2,3,4—tetrahidro-karbazol-2-on és a /Tlf általános képletű vegyület /pl. trletil-0(r-met 11-foszfonoacetát/ reakcióját iners szerves oldószerben /pl. szénhidrogénekben, mint pl. benzolban, tetrahidrofuránban, vagy dlmetilszulfoxidban/ szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőfokon /pl. 25-100 C°-on, előnyösen kb. 25-50 C°-on/ végezhetjük el. A reakciót erős bázis /pl. nátriumnidrid/ jelenlétében hajthatjuk végre. A kapott /la/ általános képletű 3,4—dihidro-karbazol-0(-metil-2-ecetsav-észtert szokásos módszerekkel izolálhatjuk vagy a következő lépésben in sltu reagáltathatjuk tovább.
Az /la/ általános képletű észtereket szokásos módon savval vagy bázissal szappanosithatjuk el.
Az /Ib/ általános képletű savakat vagy észtereket litiilmalumlnium-hidrides vagy nátrium-dihidro-bisz-metoxi-etoxi-aluminátos redukcióval, majd a termék hidrolízisével alakíthatjuk a megfelelő /Ic/ általános képletű alkohollá.
Az /Id/ általános képletű 3,4—dihidro-karbazoloknak a megfelelő karbazoloklioz vezető ar omatizálását pl. p-klór-anillal, o-klór-anillal, 2,3-diklór,5,6-dlciano-benzokinonnal, kénnel vagy ólon-oxiddal iners szerves oldószer /pl. xilol, benzol, toluol, kinolin, dlmetilszulfoxid vagy dimetilformamid/ jelenlétében, előnyösen a reakcióelegy viS9zafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A képződő karbazolt ismert módszerekkel /pl. át kristályosítással/ izolálhatjuk.
A 6-klór-lj2,3,4-tetxahidro-karbazol-2-on kiindulási anyagot oly módon állíthatjuk elő, hogy p-klór-fenll-hldxazint dihldro-rezorcinnal reagáltatunk, majd a kapott /111/ képletű vegyületet ismert módszerekkel deketalozzuk. A reakció körülmények Borch R.F. és tsai cikkében £<J.0rg.Chem. 38, 2729/1973# kerültek ismertetésre.
A pontozott vonal helyén szén-szén kötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek gyulladásgátló, analgetikus éa reumaellenes szerként felhasználható ismert anyagok.
A fenti ismert karbazol-szárinazékok a 3,896.145 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint a megfelelő lj2,3,4-tetrahidro-karbazol-származékok arómatlzálásával állíthatok elő. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint e vegyületeket a megfelelő /Id/ általános képletű
3,4-dlhidro-karbazol-származékok arómatizálásával állítjuk elő, a fentemlitett Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírtnál jobb kitermeléssel.
így a jelen l,2.b/ példában leirt eljárás szerint 1,52 g 6-klór-3,4-dihidro-karbazol-2-il-eC-metil-ecetsav-etilészterbői ar ómat Íz ál ág sál 1,38 g 6-klór-</-metil-karbazol-2-ll-ecet8av-etllésztert állítunk elő. Ezzel szemben a 3,896.145 sz· Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 5. példája szerint
34,9 g 6-klór-(K-niet 11-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-il-ece tsav-etllészter aroma tizálásával mindössze 14,8 g fentemlitett észtert kapnak.
Az /ld/ általános képletű vegyületek gyulladásgátló és reumaellenes hatással rendelkeznek. E vegyületek igen kismértékű uloerogén hatást mutatnak és ezért igen előnyösen alkalmazhatók gyulladásgátló és reumaellenes szerek hatóanyagaként. E vegyületek farmakológia! hatását melegvérű állatokon standard tesztekkel igazoljuk.
A 6-klór-3,4-dlhldro-2-/2-hldroxi-l-metil-etil/-karbazol és a 3,4-dlhidro-6-klór-0(-metil-karbazol-2-ecetsav patkányon 0,03 mg p.o. dózisban gyulladásgátló hatást mutat es az ödémákat 11,7 %-al illetve 37,6 %-al csökkenti.
Az /ld/ általános képletű vegyületek hatása kvalitative a gyógyászatban használatos fenilbutazonéhoz és lndometHeinéhez hasonló.
Az /ld/ általános képletű vegyületeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készíthetjük ki orális vagy parenterális adagolásra alkalmas szokásos formákban. A gyógyászati készítmények szokásos adjuvánsokat pl. szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat /pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat vagy polialkilénglikolokat stb./ tartalmazhatnak. A készítmények szilárd /pl. tabletta, drazsé, kúp, vagy kapszula/ vagy folyékony /pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió/ alakban formulázhatók. A készítmények egyéb adalékokat /pl. tartósító-, stabilizáló-. nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózis-nyomás változását előidéző sókat vagy puffereket/ is tartalmazhatnak. A készítményekben ezenkívül további gyógyászati hatóanyagok ia jelen lehetnek.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
1/ A kiindulási anyag előállítása a/ 17,90 g p-klór-fenil-hidrazin-hidroklorid és 400 ml toluol szuszpenziojahoz 13,4 g dlhidro-rezorcint adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában a víz azeotrop alakban történő eltávolítása közben 10 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A szuszpenziót enyhén lehűtjük, 50 ml etiléngllkolt és 2.28 g p-toluol-gzulfonsav-monohidrátot adunk hozzá és 4 órán át melegítjük.Az elegyet lehűtjük, vizzel kezeljük és leszűrjük. A szerves réteget vizzel, telített nátriumhidrogénkarbonat-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. 14,70 g 6-klór-2,2-etiléndioxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazolt kapunk. Op.: 128-138 C°.
b/ 6-klór-2,2-etlléndicxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol és 200 ml lxl arányú ecetsav-viz elegy szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában 1,5 órán át visszafolyató hüto alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet jégfür180247 dőn lehűtjük és ismét leszűrjük. A szilárd anyag metllénklorld-petroléter elegyből történő kristályosítása után 5,74 g /26 %/
6-klór-l,2,3,4-tetrahidxo-karbazol-2-ont kapunk. Op.:194-196 C°.
2/ Az eljárás a/ 6,12 g nátriumhidridet 125 ml benzolban szuszpendálunk. Ezután 1 óra alatt 30,9 g trietll-Ot-metll-£oszfonoacetát és 125 ml benzol oldatát adjuk hozzá; szűxkészöld oldat keletkezik. Ezután egyszerre 6,35 β 6-klór-l,2,3,4-tetrahldro-karbazol-2-ont adunk hozzá és a reakcióelegyet 40-45 C°-on 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 0,25 n sósavval, vízzel és náttrlumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyert anyagod szilikagélen kromatografáljuk benzol— -etllacetát eleggyel. Eter-petroléter elegyből történő kristályosítás után 6,35 g racém 6-klór-3,4-dihidro-karbazol-2-.-metil-ecetsav-etiíésztert kapunk. Op.: 101-102 0°, b/ 1,52 g racém 6-klór-3,4-dihldro-karbazol-2-\-metil-ecetsav-etil-észter, 1,84 g klór-anil és 50 ml toluol elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hütő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, szűrjük, 0,5 n nátrlumhidroxid-oldattal, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A féligszilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk benzol-etilaoetát eleggyel. Benzol-hexán elegyből történő kristályosítás után .1,38 g racém 6-klór-^metil-karbazol-2-ecetsav-etllésztert kapunk. Op.: 113-114 C°.
2. példa
3,03 g G-klór-3,4-dihidro-karbazol-2-0(-metil-ecetsav-etilészter és 50 ml etanol oldatához 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 20 C°-on keverjük és 2 n sósavval megsavanyitjuk. A kiváló terméket szűrjük es éter-petroléter elegyből kristályosltjuk. 2.55 g 6-klór-3,4-dihidro-karbazol-2-Qt-metil-ecetsavat kapunk. A fehér szilárd anyag 140-141 C°-on bomlás közben olvad.
3· példa
303 mg 6-klór-3,4-dihidro-karbazol-2-K-metil-ecetsav-etilészter és 10 ml tetrahidroíurán jéghideg oldatához 15 perc alatt 2 ml 70 %-os benzolos nátrlum-dihldro-bisz-/2-metoxi-etoxi/-aluminát oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 C°-on 90 percen át keverjük, majd 5 ml metanollal, 15 ml vízzel és 5θ ml éterrel kezeljük. A szerves fázist 0,5 n sósavval, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat eter-=petrol-éter elegyből * kétszer kristályosítjuk. 153 mg 6-klór-3,4-dlhldro-2-/2-hidroxi-l-metil-etil/-karbazolt kapunk. Op.: 126-127 C°.
4. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kúpokat készítünk:
6-ki ór-3,4-di hi dr 0-kar b az 0 l-ot-me t i 1-2-ecetsav 0,025g
Hidrogénezett kókuszdióolaj 1,230g
Karnaubaviasz 0,045g
-4180247
5· példa
Λ gyógyszergyártás önmagukban Ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
5-kiór-3,4- d i h i d r o- kar b a z o l-o4-m e t i 1-2-ecetsav
La kt óz
Kukox i cakem ény 11 ö
Magnéziumsztearát
25,00 mg
64,50 mg
10,00 mg
0,50 mg
6. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
6-klór-3,4-dihidxo-kar bazol-C^-met 11-2-ecetsav
Laktóz
Kukorloakeményltő
Talkum
7· példa
Parenterális adagolásra alkalmas ml-es ampulla összetétele a következő: 6-klór-3,4-dihldr o-karbazol-té-met11-2-ecetsav
4—hidroxi-benzoesav-metilészter A-hidroxi-benzoesav-propllészter Mátri umhidxoxid q.s. pH
Viz q.s. ad
50 mg
124 mg
30 mg
5 mg
kész ítmény előállítása
10,2 mg /2 % felesleg/
1,8 mg
0,2 mg
9,0
1 ml
Szabadalmi igénypontok

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1/ Eljárás /1/ általános képletű karbazol-származékok /mely képletben X jelentése hidroximetil-csoport vagy egy -C00R1 általános kepletü csoport, ahol R1 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámu alkilcsoportot képvisel, és a pontozott vonal adott esetben jelenlevő szén-szén kötést jelent/ előállítására azzal jellemezve, hogy i/ 6-klór-l,2x3,4-tetrahidro-karbazol-2-ont valamely ITLI általános képletű tr lalkil-c^-metil-f oszt onoacetáttal /ahol R jelentése kis szénatomszámu alkilcsport/ reagáltatunk erős bázis jelenlétében, előnyösen iners szerves oldószerben és előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten; majd
    11/ kívánt esetben a kapott /la/ általános képletű észtert /ahol R jelentése a fent megadott/ valamely savval vagy bázissal elszappanositjuk; majd ili/ kívánt esetben valamely, az 1/ vagy 11/ lépés szerint kapott /Ib/ általános képletű vegyületet /ahol R1 a fenti jelentésű/ az /Ic/ képletű 6-klór-3,4-dihidro-2-/2-hicLroxi-l-metil-etil/-karbazolla alakítjuk, előnyösen litium-aluminium-hidrid vagy nátrlum-aihidro-blsz-/2-metoxi-etoxi/-alumlnát segítségével; majd
    -5180247
    Ív/ kívánt esetben egy, az 1/ vagy 11/ vagy 111/ lépés szerint kapott /Id/ általános képletű vegyületet /ahol X a fenti jelentésű/ előnyösen klóranillal iners szerves oldószerben végrehajtott arómatízálássál a pontozott vohal helyén szén-szén kötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk.
  2. 2/ Az 1. igénypont szerinti 1/ eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy /11/ általános képletű kiindulási anyagként trietil-oG-metil-foszfonoacetátot alkalmazunk.
  3. 3/ Eljárás gyógyászati készítmények, különösen gyulladásgátló és reumaellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított /Id/ általános képletű vegyületet /ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti/ iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU79HO2159A 1978-06-12 1979-06-08 Process for producing carbasole derivatives HU180247B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/914,465 US4146542A (en) 1978-06-12 1978-06-12 Dihydrocarbazole acetic acid and esters thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180247B true HU180247B (en) 1983-02-28

Family

ID=25434411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79HO2159A HU180247B (en) 1978-06-12 1979-06-08 Process for producing carbasole derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4146542A (hu)
EP (1) EP0006208B1 (hu)
JP (1) JPS54163569A (hu)
AT (1) ATE455T1 (hu)
CA (1) CA1107288A (hu)
DK (1) DK220079A (hu)
ES (1) ES481437A1 (hu)
FI (1) FI791865A (hu)
GR (1) GR74058B (hu)
HU (1) HU180247B (hu)
NO (1) NO152132C (hu)
PT (1) PT69755A (hu)
YU (1) YU135279A (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK12785A (da) * 1984-02-07 1985-08-08 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af carbazolderivater

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3671544A (en) * 1970-07-13 1972-06-20 Warner Lambert Co 3,4,4a,9a-tetrahydro-2-(1h)carbazolones
ZA715217B (en) * 1970-08-20 1972-04-26 Org Nv Anti-inflammatory preparations
US3868387A (en) * 1971-04-15 1975-02-25 Hoffmann La Roche 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-carboxylic acids and their derivatives
AR205331A1 (es) * 1972-07-24 1976-04-30 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparacion de carbazoles

Also Published As

Publication number Publication date
ES481437A1 (es) 1980-08-16
NO791949L (no) 1979-12-13
EP0006208B1 (en) 1981-12-02
PT69755A (en) 1979-07-01
EP0006208A1 (en) 1980-01-09
YU135279A (en) 1982-10-31
GR74058B (hu) 1984-06-06
NO152132B (no) 1985-04-29
FI791865A (fi) 1979-12-13
ATE455T1 (de) 1981-12-15
NO152132C (no) 1985-08-14
CA1107288A (en) 1981-08-18
JPS54163569A (en) 1979-12-26
DK220079A (da) 1979-12-13
JPS6133023B2 (hu) 1986-07-31
US4146542A (en) 1979-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0428437B1 (fr) Dérivés du 1,2-benzisoxazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU196376B (en) Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
JP2846042B2 (ja) インドールカルボン酸誘導体の製造法
HU191850B (en) Process for preparing 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/ pyrrole-1-carboxylic acid nitriles
SU479290A3 (ru) Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
FR2480284A1 (fr) Amines antihypertensives, leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant.
US3309370A (en) Bicycloalkyl piperazine derivatives and process
EP0099303B1 (fr) Nouvelles benzothiopyranopyridinones et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
HU196210B (en) Process for producing 1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/ indole-1-acetic acid derivatives and pharmaceutics comprising such compounds
US3004983A (en) 4-aminopyrazolo [3, 4-a] indene derivatives
HU180247B (en) Process for producing carbasole derivatives
US4189596A (en) Preparing 2-arylalkanoic acid derivatives
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
US4129658A (en) 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols
HU187471B (en) Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US3211744A (en) D-(+)-beta-(6-methoxy-3-indolyl)-butyric acid and methyl ester
US4179443A (en) 6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-2-one
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
Natelson et al. Synthesis of Derivatives of Symmetrical Diphenylethane Related to Materials Occuring Naturally. III. The Relationship between Benzalphthalide and the Benzylisoquinoline Alkaloids
US2570286A (en) Tertiary-amino-2-aryl-2-(4-quinolyl) alkane-nitriles and their preparation
HU192136B (en) Process for producing a 2-thiophfene-acetic acid derivative
HU180589B (en) Process for producing dihydronicotinic acid derivatives
US2789111A (en) Process for the manufacture of octahy-