JPS61286354A - ４−ベンジルアスパルテ−トの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−ベンジルＬ−アスパルテー）１ｄ甘味料Ｌ−α−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（「
アスパルテート」）ヲ合成スるための中間生成物として
重要である。４−ベンジルアスパルテートは、米国特許
第４，３９４，３０８号明細書に記載されているように
今まで、多量のエタノール、ジエチルエーテルおよび有
機塩基例えばピリジンまたはトリエチルアミンを使用る
、方法によってアスパラギン酸、ベンジルアルコールお
よび硫酸から直接製造されてきた。

この経路は、溶剤の大きな損失を避けることができず且
つ環境へ悪い影響を与えるので、非常に手の込んだ装置
を使用しなければたどることができない。

Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエステルから出発る、い
ろいろなほかの方法も大きな欠点があり、例えば銅塩ま
たは水酸化リチウムを使用る、必要があり（ジャーナル
・オプ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏ
ｈｅｍ、）、第４０巻、第３２８７頁、１９７５年；シ
ンセシス（８ｙｎｔｈ−θ８１ｓ）、第７４４頁、１９
８２年；ドイツ特許出願公開第２，６０８，１７４号明
細書）、それらによって工業上の利用は非常に困難にな
るかまたは費用がかかるようになる。

従って、環境上受は入れられて工業上問題なく実施る、
ことのできる。４−ベンジルアスパルテートを製造る、
簡単な方法に関心があった。

ベンジルエステル基を水素化分解によって開裂させると
トルエンが生成して遊離のカルボキシル基が生じるとい
うことが知られている。しかし、アスパラギン酸ジベン
ジルエステルおよびその塩の水素添加を主に４−ベンジ
ルアスパルテートの方向に向けることができるというこ
とは予期る、ことができなかった：というのは殊に、１
−ベンジルアスパルテートもアスパラギン酸ジベンジル
エステルのトシレートカラ特別の条件で得られるからで
ある（ホーベン、−ワイ／Ｌ／　（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ、　ｊ５／１　、第３４９頁）。

ところで驚くべきことに、アスパラギン酸ジベンジルエ
ステルまたはそれの塩から出発して精選した条件でベン
ジル基を１個だけ、なかんずく１−ベンジル基を、水素
添加によって選択的ニ除＜、４−ベンジルアスパルテー
トの簡単な製造方法が見いだされた。生成物の混合物が
生じ、この混合物から所望の生成物を、沈殿させること
によって分離る、ことができる。

従って本発明は、一般式■ Ｈ２ （式中２は無機または有機酸の相当る、基（θｑｕｉｖ
ａ１ｅｎｔ）を意味し、ｍは０または１を意味る、） で示される化合物を水性および／または有機媒質中で接
触還元る、ことを特徴とる、式Ｉ（！６Ｈ５−ＣＨ２−
０−Ｃ！−０Ｈ２−ＯＨ−Ｃ−ＯＨ１Ｈ２ で示される化合物およびそれの塩を製造る、方法に関る
、。

以下の記載および特許請求の範囲において本発明の好ま
しい実施態様を挙げる。

アスパラギン酸ジベンジルニステルハ、ホーベン・ワイ
ル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）第１５巻第１号、第３
４８頁と同様に触媒としてベンゼンスルホン酸またはｐ
−１ルエンスルホン酸を使用し且つ水の共沸添加剤とし
てトルエンを使用してアスパラギン酸とベンジルアルコ
ールとかう共沸脱水によって、トシレートの形で簡単に
しかも高収率で製造る、ことができる。このようにして
製造したアスパラギン酸ジベンジルエステルのトシレー
トからアルカリ性化合物によって塩基性ジエステルを分
離る、ことおよびそれを他の塩に変えることができる。

アスパラギン酸ジベンジルエステルの種々の塩または遊
離塩基は、単一物質の形でも混合物の形でも出発物質と
して使用る、ことができる。

問題なくただちに手に入れることができるのでアスパラ
ギン酸ジベンジルエステルトシレートカ、ソシてベンゼ
ンスルホン酸による塩が、好ましい。

使用る、出発物質の種類に応じて遺幽な希釈剤は、水お
よび／または水と混合しうる溶剤例えば低級アルコール
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンおよびア
セトニトリル並びに水不溶性溶剤例えばエステルである
酢酸メチル、酢酸エチルもしくは酢酸ｎ−ブチル捷たは
炭化水素もしくは塩素化炭化水素例えばトルエン、クロ
ロベンゼン脣たは塩化メチレンである。

水または場合により水と混合した炭素原子数１ないし３
個のｍ個アルコールが、そしてトルエンが、反応でも生
じるので、好ましい。

希釈剤の選択は、使用る、出発物質の溶解度に左右され
、該溶解度はできるだけ高くなくてはいけない。アスパ
ラギン酸ジベンジルエステルの無機塩並びにその酢酸塩
およびギ酸塩は、水および低級アルコールには十分に溶
解る、が、疎水性溶剤には溶解しにくい。ベンゼンスル
ホン酸または１）−）ルエンスルホン酸による塩は、熱
水に溶解しかつまた高温の低級アルコールにも低級アル
コールと水との高温の混合物にも溶解る、。遊離の塩基
性ジエステルは、大抵の有機溶剤に溶解る、が、水には
溶解しない。

出発化合物は最初から、できるだけ完全に溶解していな
ければならない。もしこれが到底あり得ないならば、溶
液の形で少しずつ、連続的に加えることができる。

ジエステルの一層高い変換率と４−ベンジルアスパルテ
ートの高い収率とが得られると同時に、望ましくないア
スパラギン酸および１−ベンジルアスパルテートの生成
が阻止されるように、反応混合物は反応中に、少なくと
も一時的に、均質にならなければ彦らない。

水素添加は０．７モルから１．３モル、特に０．９モル
から１．１モルの量の水素で行なわれる。適当な水素添
加触媒は例えばオルガニクム（Ｏｒｇ−ａｎｉｋｕｍ　
’）　（１９７０年）第３１４頁に記載されている金属
触媒例えばパラジウム、塩化パラジウム、白金、ラネー
ニッケルである。５イがら１０％までのパラジウム含量
を有る、パラジウム炭が好ましい。出発物質に対して０
．１〜２．。

に、特に０．２ないし１．０にのパラジウム炭（５にの
パラジウムを含有る、もの）が必要とされる。実験室、
パイロットプラントおよび生産の規模の通常のどの水素
添加装置でも問題なく水素添加を行なうことができる。

水素のゲージ圧は、約０．０１　ｂａｒから５０ｂａｒ
までの間、特に０．０２ｂａｒから２　ｂａｒまでの間
で変動しうる。反応温度は、−６０℃から１５０℃まで
、特に０℃から８０℃までの間で変動しうる。大抵の場
合に、２０〜６０℃の温度が特に適る、。反応時間は１
０分から４８時間までの間、特に３０分から１６時間ま
での間である。

水が存在る、と、高い温１で一部分加水分解してベンジ
ルアルコールが分離しうる。

生じる反応生成物は、処理方法に応じてさまざ壕な量の
１−エステル、ジエステル、ベンジルアルコールおよび
トルエンで汚染されているので、それらを除かなければ
ならない。精製方法は、出発物質と希釈剤の種類に左右
される。

アスパラギン酸ジベンジルエステルの塩から出発る、場
合には１分子光シ１個のカルボキシル基が遊離して４−
ベンジルアルパルチートノ強酸性の塩が生じる。この塩
は水および／または水混和性溶剤に易溶性である。水素
添加触媒を吸引ν過によって除いた後に、希望した４−
ベンジルアセテートをそのような溶液から中和剤の添加
によって１例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物、メチラート、炭酸塩、重炭酸塩、特に水酸
化ナトＩＪウム溶液によって、非常に難溶性の内部塩の
形で約２〜７１特に３〜６の陣値で選択的に沈殿させ、
ることかできる。沈殿を吸引戸取して乾燥させた後に所
望の純度がまだ得られないときには、場合にょ）まだ存
在る、不純物の１−ベンジル−またはジベンジル−エス
テルを、１０〜２０倍Ｉｎの水で再結晶る、ことによっ
て除くことができる。

少量の不純物は、約２〜４倍に’ｌの水でもつと難溶性
の４−エステルから冷時または熱時抽出して除くことも
できる。２以下そして７Ｆ！？に６またけ７以上のｐＨ
値は、長時間の場合には特に高温テペンジルエステルの
加水分解を起こしうるので避けるべきである。

遊離の塩基性ジエステルを出発物質として使用る、と、
水素添加によって直ちに４−ベンジルアスパルテートが
、場合にニジ少量の１−ベンジル−およびジベンジル−
アスパラギン酸エステルと一緒に、大抵の溶剤に離溶性
の内部塩の形で得られる。この塩は１例えば同様に不溶
性の水素添加触媒と一緒に吸引Ｐ取る、ことができる。

Ｆ液中にほんの少量のベンジルアルコールが、８釈剤お
よび反応で生じたトルエンと一緒に残る。灰色の濾過ケ
ークは、水から再結晶る、かまたは例えばモル茄の塩酸
で４−ベンジルアスパルテート地酸塩として溶解させ、
不溶性水素添加触媒を吸引濾過によって除いた後にｐＨ
値を２〜７、特に３〜乙に調節して再び沈殿させて吸引
炉取る、ことができる。

まだ湿っている精製した４−ベンジルアスパルテートは
、通常の方法で例えばデシケータ−でまたは減圧乾燥用
オーブンで５０〜４００　ｍｂａｒの減圧で、４０へ１
００℃特に５０〜９０℃の温度で乾燥させることができ
る。

生じた４−ベンジルアスパルテートの純度は、ＨＩＮＭ
Ｒ分光検査法および／またはＨＰＬＯ分析によって調べ
ることができる。

本発明による方法は、環境を汚染せずに工業上問題な〈
実施る、ことができる。このようにして製造した十分な
純度の４−ベンジルＬ−アスパルテートは、例えばアス
パルテートの製造にじかに使用る、ことができる。

以下、例を挙げて本発明を更に詳細に説明る、が、本発
明は以下の例だけに限らない。多くの例においてＬ−形
の出発化合物を使用る、。

もちろんＤ−またはり、Ｌ−形を使用る、こともできる
。立体異性形とラセミ化合物は、任意に交換る、ことが
できる。

例 全部の例でＨＰＬＯ分析は、炭素原子数８個のアルキル
基によってシリル化された逆相シリカゲル（ＲＰ８）で
、メタノール／水（１：　１．ｖ：ｖ）の移動相を使用
して２．８のｐＨ値で行なわれる。

例１： 実験室用水素添加装置で、９７．１ｇ（０，２モル）の
し−アスパラギン酸ジベンジルートシレ−）、２００ｇ
のメタノール、１００ｇの水および０．８ｇのパラジウ
ム炭（５にのパラジウム）から成る混合物を窒素の下で
４５℃に加熱る、。

その際に塩が溶解る、。装置を減圧にし、水素で減圧を
除き、同じ処置を繰シ返す。次に４６００ｍ１の水素を
４０℃で１００分間で導入る、。水素添加触媒を吸引濾
過によって除いた後に、ガラス電極を使用して３３％の
水酸化ナトリウム溶液２５．５９を加えることによって
ｐｌ（値を５．５に調節る、。無色の沈殿が生じる。こ
の沈殿を吸引涙取し、５０７ＨＱ、ずつの水で２回洗う
。減圧乾燥用オーブンで７０℃で乾燥させた後に３１Ｊ
５ｇの粗製４−ベンジルＬ−アスパラテートが得られ、
これを２００ｍ１の水と一緒にすシつぶして更に精製る
、。不溶性の残渣を吸引濾過によって除き、減圧乾燥用
オーブンで７０’Ｃで乾燥させた後に、Ｈ−ＮＭＲおよ
びＨＰＬＯから明らかなように、純粋な２６．４ｊ９（
理論量の５９．１％）の４−ベンジルＬ−アスパラテー
トが得られる。

例２： ３００ｇのイソプロパツールと１２０．９の水とから成
る混合物を希釈剤として使用る、こと以外は例１におけ
ると同様に行なう。４５℃で。

４６００ｍ９の水素を５０分間で入れる。２９．８ｇの
粗製生成物そして２４．４　、！ｉ’　（理論量の５４
．７に）の純粋な４−ベンジルＬ−アスパルテートが得
られる。

例３： ２００ｇのテトラヒドロフランと２００ｇの水とから成
、る混合物を希釈剤として使用る、こと以外は例１にお
けると同様に行なう、、２８℃で１２０分間水素添加を
行なう。３３％の氷酸化ナトリウム溶液２８．４９を使
用してｐＨ値を６に調節る、。乾燥後に２’１．２ｇの
粗製生成物そして１９．２　、！９　（理論量の４３．
０％）の純粋な４−ベンジルシーアスパルテートが得ら
れる。

例４： ６００ｇのメタノールを希釈剤として使用る、こと以外
は例１におけると同様に行なう。

４６００ｍ９の水素で４０℃で４０分間水素添加る、。

水素添加触媒を吸引濾過によって除いた後に室温で６０
％のび度のメタノール中ナトリウムメチラートの溶液３
６．０９を滴加る、。生じる無色の沈殿を吸引炉取し、
６０９ずつのメタノールで２回洗う。乾燥後に２９．１
　ｇ（理論量の６５．７に）の純粋な４−ベンジルシー
アスパルテートが得られる。

例５： 実験室用水素飽加装置で、４８．６ｇ’　（’　ｏ’、
１モル）のＬ−アスパラギン酸ジベンジルートシレ一ト
、１５０ｇのアセトン、１００．ｆ７の水およびａ、４
ｇのパラジウム炭（５％のパラジウム）から成る混合物
を窒素の下で３０℃に加熱る、。

トシレートが溶解した後に装置を減圧にし、水素で減Ｅ
Ｅを除き、この処置を繰シ返す。２６００１、の水素の
吸収が１２０分後に終った後に、水素添加触媒を吸引ヂ
過によって除き、Ｆ液のｐＨ値を３３％の濃度の水酸化
す）　ＩＪウム溶液１４．０ｇで５．６に調節る、。吸
引戸数して減圧乾燥用オープンで７０℃で乾燥させた後
に９．１　ｇ（理論量の４０．７に）の４−ベンジルシ
ーアスパルテートが得られる。

例６： １００ｇのジオキサンと１００ｇの水とから成る混合物
を希釈剤として使用る、こと以外は例５におけると同様
に行なう。２３００ｍの水素で４５℃で１５０分間水素
添加る、。水素添加触媒を吸引濾過によって除いた後に
３３にの濃度の水酸化す）ＩＪウム溶液１４−７ｇを加
える。

この結果ｐＨ値が５．６になる。５０憾の水と一緒にす
シつぶした沈殿を吸引戸数し、減圧乾燥用オープンで７
０℃で乾燥させる。１０．７．９’（理論量の４７．９
％）の純粋な４−ベンジルシーアスパルテートが得られ
る。

例７： ６０℃の水！ｉ　ｏ０９を希釈剤として使用る、こと以
外は例５におけ為と同様に行なう。トシレートは、水素
添加の初めには一部分だけが溶解し、２５００　ｍＱ、
の水素が合計６時間で吸′収される間に溶解る、。反応
生成物は３相から成る。

中央の主な水相を分離し、３３％（Ｄ水酸化ナトリウム
溶液１２．０’９で揮値を５．５に調節る、。

無色の沈殿を吸引戸数し、６０７ｎｌ！、の水と一諸に
すシつぶし、再び吸引戸数し、減圧乾燥用オープンで７
０℃で乾燥させる。１１．０ｇ（理論量の４９．３に）
の純粋な４−ベンジル−Ｌ−アスパルテートが得られる
。

例８： ”１５０．ｉｌ？のアセトニトリルと５０ｇの水とを希
釈剤として使用る、こと以外は例５におけると同様に行
なう。２３００ｍＱの水素で３０℃で８０分間水素添加
る、。触媒を吸引涙過によつ溶液１４．６ｇで−値を５
．５に調節る、。沈殿を５０ｍ１の水と一緒にすシつぶ
し、再び吸引戸数し、乾燥させる。５．８９　（理論量
の２６に）の純粋１４−ベンジルシーアスパルテートが
得られる。

溶剤混合物中での４−ベンジルシーアスパルテートあ溶
解度は比較的に高Ｂので、Ｐ液を水゛流ポンプの減圧で
７２ｇまで濃縮る、。５０ｍ＋；の水を加えた後に、沈
殿を吸引戸数し、　　５０ｒｎＱ。

の水と一緒にすシつぶし、再び吸引読取る、。

同じ処置を繰り返す。その際フィルター上に得られる残
渣を乾燥させる。更に３．５９　（理論量の１６．１に
）の純粋な４−ベンジルシーアスパルテートが得られる
。、′ 例９： １００ｇのトルエンと１００ｇの水とから成る混合物を
希釈剤として使用る、こと以′外は例５におけると同様
に行なう。２３００ｄの水素で５０℃で９０分間水素添
加る、。触媒を吸引済過によって除いた後にトルエン相
を分離る、。

水性下相を３６％の濃度の水酸化ナトリウム溶液１４．
８．９でｐＨ５，７に調部ｉる、。析出した沈殿を５ｏ
ｇσの水と一緒にすシつぶし、１吸引Ｐ取し、減圧乾燥
用オープンで７０℃で乾燥させる。

１２．６　ｇ（理論量の５６．５９（ｒ）の純粋な４−
ベンジルシーアスパルテートが得られる。

例１０： ９７．１　ｇ（０，２モル）のＬ−アスパラギン酸ジベ
ンジル−トシレート、２５０ｇのトルエン、２００ｇの
水および８９．７９　（０，２５モル）の４Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液を分液漏斗で激しく混合る、。相が分離し
た彼に、下の水相をもう１度１００ｇのトルエンで抽出
し、トルエン抽出物を最初のトルエン上相に加える。

塩基性ジエステルを含有る、合わせたトルエン相へ０．
４ｇのパラジウム炭（５にのＰｄ）を加える。次に５０
℃に加熱し、例１に記載したように窒素を水素で置換し
た後にフラスコの中味を４５００１９の水素で２１時間
水素添加る、。

８時間稜と１６時間後に更に０．２ｇの水素添加触媒を
加える。析出した粗製の４−ベンジルシーアスパルテー
トを触媒と一緒に吸引戸数る、。

トルエンを完全に除いて濾過ケークを６００ｍ１の熱水
の中に入れる。不溶性の触媒を除いた後に、純粋な４−
ベンジルし一アスパルテートが晶出る、。これを吸引戸
数し、減圧乾燥用オープンで７０℃で乾燥させる。２２
，５　ｊｉ　（理論量１７）５０．４％）の純粋な４−
ベンジルシーアスパルテートが得られる。

１シ１１１１： １００ｇの水をトルエン相へ水素添加前に加えること以
外は例１０におけると同様に行なう。

４５００ｍの水素で２５℃で１２０分間水素添加る、。

粗製の４−ベンジルシーアスパルテートを触媒と一緒に
吸引戸数し、生成物を９０℃の熱水６００空λから再結
晶る、。吸引戸数して乾燥させた後に２０．４Ｎ（理論
量の４５．７に）の純粋な４−ベンジルシーアスパルテ
ートが得られる。

例１２： ８０域の水および１５．３９　（０，０５モル）の４Ｍ
塩酸をトルエン相へ水素際加前に加えること以外は例１
０におけると同様に行なう。水素添加は３０℃で行なわ
れ、１１０分後に於る。

析出した粗製生成物を６００７．の水から再結晶る、。

２１．０９　（理論量の４７．０％）の純粋な４−ベン
ジルシーアスパルテートが得られる。

例１３： ５３．１９　（０，２モル）の塩酸をトルエン相へ水素
添加前に加えること以外は例１ｏにおけると同様に行な
う。水素添加は２８℃で行なわれ。

１００分後に終る。１．ＯＯ＆、の水を加えた後に触媒
を吸引戸数し、６３．．１　ｇの４Ｍ水酸化ナトリウム
溶液を使用してろ液のｐＨ値を４．０に調節る、。析出
した沈殿を吸引戸数し、減圧乾燥用オープンで７０℃で
乾燥させる。２２．３９　（理論Ｊ１０４９．９％）の
純粋な４−ベンジルＬ−アスパルテートが得られる。

例１４： ３．５ｇ（１ｏミリモル）のＬ−アスパラギン酸ジベン
ジル塩酸塩、２０ｍ９．（２０ミリモル）の１Ｍ塩酸お
よび０．１ｇのパラジウム炭（５％のパラジウム含量）
を２３０四〇の水素で２５℃で１６０分間水素添加る、
。水素添加触媒を吸引濾過によって除いた後に７．６ｇ
の４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加える。その際、沈殿が
析出る、。これを吸引戸数して乾燥させる。１．０４Ｉ
（理論量の４６．６に）の純粋な４−ベンジルシーアス
パルテートが得られる。

例１５： １７．５９　（５０ミリモル）のり、Ｌ−アスパラギン
酸ジベンジル塩酸塩、１３０ｇの水、２．５ｍ（１０ミ
リモル）の４Ｍ塩酸および０．２ｇのパラジウム炭（５
にのＰａ）を１１６０ｙｄの水素で３５℃で１７０分間
水素添加る、。水素添加触媒を吸引濾過によって除いた
後に、１７．２ｇの４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用し
てｐ液のｐ）Ｉ値を５．８に調節る、。沈殿を吸引戸数
して乾燥させる。６．５ｇ（理論量の５８．２に）の純
粋な４−ベンジルＤ、Ｌ−アスパルテートが得られる。

例１６： Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸ジベンジル−トシレートを使用
し且つまた１００ｇのメタノールと１００ｇの水とを希
釈剤として使用る、こと以外は例５におけると同様に行
なう。２６００ηＬＱ。

の水素で４０℃で１１０分間水素添加る、。水素添刀口
触媒を吸引濾過によって除き、１３．２ｇの３３にの濃
度の水酸化ナトリウム溶液を使用してろ液のｐＨ値を５
．６に調節る、。無色の沈殿を吸引渥取る、。減圧乾燥
用オーブンで７０℃で乾燥させた後に、１１．０ｇ（理
論量の４９．３に）の純粋な４−ベンジルＤ、Ｌ−アス
パルテートが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは無機または有機酸の相当する基を意味し、ｍ
   は０または１を意味する） で示される化合物を液状水性および／または有機媒質中
   で接触還元することを特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される化合物およびそれの塩を製造する方法。 ２、Ｚが塩化物またはベンゼンスルホン酸もしくはｐ−
   トルエンスルホン酸の基を意味する一般式IIの化合物を
   使用する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、液状媒質として水および／または１ないし３個の炭
   素原子をもつアルコールを使用する、特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の方法。 ４、０．７ないし１．３モルの水素で０．０１ないし５
   ０ｂａｒのゲージ圧で−３０℃ないし１５０℃の反応温
   度で水素添加を行なう、特許請求の範囲第１項から第３
   項までのいずれかに記載の方法。 ５、０．９ないし１．１モルの水素で０．０２ないし２
   ｂａｒのゲージ圧で０ないし８０℃の反応温度で水素添
   加を行なう、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、２０ないし６０℃の反応温度で水素添加を行なう、
   特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、２から７までのｐＨ値で沈殿させることによつて式
   I の化合物を単離する、特許請求の範囲第１項から第
   ６項までのいずれかに記載の方法。 ８、３から６までのｐＨ値で沈殿させることによつて式
   I の化合物を単離する、特許請求の範囲第７項記載の
   方法。