JPS61254576A - 〔１，４〕ベンゾジオキシンおよび〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents
〔１，４〕ベンゾジオキシンおよび〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体Info
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- JPS61254576A JPS61254576A JP61102235A JP10223586A JPS61254576A JP S61254576 A JPS61254576 A JP S61254576A JP 61102235 A JP61102235 A JP 61102235A JP 10223586 A JP10223586 A JP 10223586A JP S61254576 A JPS61254576 A JP S61254576A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒスタミンＨ−２拮抗体活性を有する（ １
＃ ａ）ベンゾジオキシンおよび（１，４）ベンゾオキ
サジン誘導体に関する。本発明はまたこれら誘導体およ
びそれらの塩の製法、それらを包含する医薬製剤および
それらの使用に関する。
＃ ａ）ベンゾジオキシンおよび（１，４）ベンゾオキ
サジン誘導体に関する。本発明はまたこれら誘導体およ
びそれらの塩の製法、それらを包含する医薬製剤および
それらの使用に関する。
ヒスタミンは特異的な受容体と相互作用をすると考えら
れる天然に存在する多数の生理活性物質の１１１１であ
る。ヒスタミンの場合、少くとも２種類の型が存在する
。１種類はＨ−１受容体と呼ばれ（Ａｓｈ氏他、Ｂｒ１
ｔ＊Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ＊ １９６６ｓ２７．４２７）
、そしてもう一方はＨ−２受容体と呼ばれる（Ｂｌａ
ｃｋ氏他、Ｎａｔｕｒｅ １９７２＊２３６＊３８５）
。
れる天然に存在する多数の生理活性物質の１１１１であ
る。ヒスタミンの場合、少くとも２種類の型が存在する
。１種類はＨ−１受容体と呼ばれ（Ａｓｈ氏他、Ｂｒ１
ｔ＊Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ＊ １９６６ｓ２７．４２７）
、そしてもう一方はＨ−２受容体と呼ばれる（Ｂｌａ
ｃｋ氏他、Ｎａｔｕｒｅ １９７２＊２３６＊３８５）
。
ａ−１受容体でのヒスタミンの作用、例えば気管支およ
び胃腸の平滑筋の刺激は一般Ｋ「抗ヒスタミン剤」とし
て知られた化合物によシ遮断されるが、これらは今やヒ
スタミンＨ−１拮抗体、例えばメピラミン（ｍｅｐｙｒ
ａｍｉｎθ）とも呼ばれる。Ｈ−２受容体でのヒスタミ
ンの作用、例えば胃酸分泌および６搏度数の刺激はメビ
ラミンによっては遮断されないがしかし他の化合物例え
ばブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄｓ）およびシメチジ
ン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）によシ遮断される。
び胃腸の平滑筋の刺激は一般Ｋ「抗ヒスタミン剤」とし
て知られた化合物によシ遮断されるが、これらは今やヒ
スタミンＨ−１拮抗体、例えばメピラミン（ｍｅｐｙｒ
ａｍｉｎθ）とも呼ばれる。Ｈ−２受容体でのヒスタミ
ンの作用、例えば胃酸分泌および６搏度数の刺激はメビ
ラミンによっては遮断されないがしかし他の化合物例え
ばブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄｓ）およびシメチジ
ン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）によシ遮断される。
ヒスタミンＨ−２拮抗体はヒスタミンによるＨ−２受容
体の刺激から生ずるこれらの状態を治療するために、単
独で例えば胃酸分泌の抑制、したがってその続発症例え
ば胃潰瘍および消化性潰瘍の治療に使用されるか、また
はＨ−１拮抗体と一緒に例えばアレルギー性およびある
種の炎症性状態の治療に使用されうる。
体の刺激から生ずるこれらの状態を治療するために、単
独で例えば胃酸分泌の抑制、したがってその続発症例え
ば胃潰瘍および消化性潰瘍の治療に使用されるか、また
はＨ−１拮抗体と一緒に例えばアレルギー性およびある
種の炎症性状態の治療に使用されうる。
を有する化合物を提供するものである。ここで上式中Ｒ
１およびＲ２は同一または相異なることができ、それぞ
れ水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分
枝状アルキル基、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合
している窒素原子と一緒になって酸素原子またはもう一
つの窒素原子（この窒素原子は置換基として１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基を有しうる）を含有しうる
４〜８員環を構成し、Ｘは酸素原子または基ＮＲ４を表
わし、ここでＲ４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分枝状アルキル基、フェニル基またはフ
ェナルキル基（ζこでこのアルキル部分は直鎖または分
校状であ）そして１〜４個の炭素原子を有する）であっ
てこれらアルキル、フェニルまたはフェナルキル基は未
置換であるかまたはノ＼ロゲン原子、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状アルキル基、１〜４個の炭
素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基、ニトロ
およびトリフルオロメチル基から存る群から選択される
同一または相異なりうる１個またはそれ以上の置換基、
例えば１個または２個の置換基、特に１個の置換基で置
換されているものであるか、またはＲ４は窒素保護基を
表わし、ｍは１〜４の整数であシ、ｎは１または２であ
シ、そしてＲ５は式…、■、■、■または■ （ＩＦ） （ＩＩＩ） α）
Ｈ５ （これら式中Ｒ５は水素原子または１〜４個の炭素原子
を有する直鎖または分枝状アルキル基であ夛そしてＲ６
は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分
枝状アルキル基、２〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルケニル基、または３またＦｉ４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状アルキニル基である）を有
する基を表わすものとする。
１およびＲ２は同一または相異なることができ、それぞ
れ水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分
枝状アルキル基、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合
している窒素原子と一緒になって酸素原子またはもう一
つの窒素原子（この窒素原子は置換基として１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基を有しうる）を含有しうる
４〜８員環を構成し、Ｘは酸素原子または基ＮＲ４を表
わし、ここでＲ４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分枝状アルキル基、フェニル基またはフ
ェナルキル基（ζこでこのアルキル部分は直鎖または分
校状であ）そして１〜４個の炭素原子を有する）であっ
てこれらアルキル、フェニルまたはフェナルキル基は未
置換であるかまたはノ＼ロゲン原子、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状アルキル基、１〜４個の炭
素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基、ニトロ
およびトリフルオロメチル基から存る群から選択される
同一または相異なりうる１個またはそれ以上の置換基、
例えば１個または２個の置換基、特に１個の置換基で置
換されているものであるか、またはＲ４は窒素保護基を
表わし、ｍは１〜４の整数であシ、ｎは１または２であ
シ、そしてＲ５は式…、■、■、■または■ （ＩＦ） （ＩＩＩ） α）
Ｈ５ （これら式中Ｒ５は水素原子または１〜４個の炭素原子
を有する直鎖または分枝状アルキル基であ夛そしてＲ６
は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分
枝状アルキル基、２〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルケニル基、または３またＦｉ４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状アルキニル基である）を有
する基を表わすものとする。
式Ｉの化合物において、Ｘが酸素原子な表わす場合は、
Ｒ３は好ましくは式Ｖまたは式■を有する基を表わし、
そして弐ＷＥおいてＲ６は好ましくは水素原子またはプ
ロ・ぞルギル基を表わす。
Ｒ３は好ましくは式Ｖまたは式■を有する基を表わし、
そして弐ＷＥおいてＲ６は好ましくは水素原子またはプ
ロ・ぞルギル基を表わす。
好ましいｎＯ値は２である。特Ｋｎが２であシそしてＲ
５が好ましくは前記した式Ｖまたは■を有する基を表わ
す場合に基 が７−位にある化合物が特に重要である。
５が好ましくは前記した式Ｖまたは■を有する基を表わ
す場合に基 が７−位にある化合物が特に重要である。
Ｘが基ＮＨである場合、ｎａ好ましくは２であシそして
Ｈ５Ｆ！好ましくは式■（式中Ｒ６は好ましく鉱水素原
子を表わす）を有する基を表わす。
Ｈ５Ｆ！好ましくは式■（式中Ｒ６は好ましく鉱水素原
子を表わす）を有する基を表わす。
ここでもまた、基
は好ましくは７−位に存在する。
Ｒ１およびＲ２が酸素原子またはもう一つの窒素原子（
この窒素原子は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を置換基として有しうる）を含有しうる４〜８員環な形
成する場合、かかる環は例えばピロリジン、ピはリジン
、モルホリンまたはＮ−メチルピベ２ジン環である。
この窒素原子は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を置換基として有しうる）を含有しうる４〜８員環な形
成する場合、かかる環は例えばピロリジン、ピはリジン
、モルホリンまたはＮ−メチルピベ２ジン環である。
Ｒ４は窒素保護基を表わしうる。かかる基は画業上よく
知られてお）そして例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
ＭｃＯｍｉｏ、Ｐ１ａｎｕｍｐｒｅｓｓ出版、ロンドン
１９７３年、第２章第４３〜９３頁１およびＰｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＥｌ
ｙｎｔｈｅａｉａ、Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ ｌｉ 、Ｔ
、Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ工ｎｃ。
知られてお）そして例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
ＭｃＯｍｉｏ、Ｐ１ａｎｕｍｐｒｅｓｓ出版、ロンドン
１９７３年、第２章第４３〜９３頁１およびＰｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＥｌ
ｙｎｔｈｅａｉａ、Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ ｌｉ 、Ｔ
、Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ工ｎｃ。
出版、１９８１年、第２１８゛〜２８７頁に記載されて
いる（Ｒ４それ自体について定義された基のいくつかは
窒素保護基の一般的定義に該当しうろことは認識されよ
う）。
いる（Ｒ４それ自体について定義された基のいくつかは
窒素保護基の一般的定義に該当しうろことは認識されよ
う）。
窒素保脛基の例はアルコキシカルボニルおよびアリール
オキシカルボニル基例えばｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルおよび第三ブチルオキシカルボニル基、アラル
キル基特にベンジルおよび置換ベンジル基例えばｐ−ニ
トロベンジルおよびｐ−メトキシベンジル基、および例
えばハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル
カルボニル基例えばトリフルオロメチルカルボニル基で
ある。かかる基は所望の場合は、例えば前記Ｍｃｏｍｉ
ｅおよびＧｒｅｅｎｅの文献に記載された慣用法によシ
除去されうる。適当な方法の例は例えば塩酸での処理に
よる酸性開裂である。
オキシカルボニル基例えばｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルおよび第三ブチルオキシカルボニル基、アラル
キル基特にベンジルおよび置換ベンジル基例えばｐ−ニ
トロベンジルおよびｐ−メトキシベンジル基、および例
えばハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル
カルボニル基例えばトリフルオロメチルカルボニル基で
ある。かかる基は所望の場合は、例えば前記Ｍｃｏｍｉ
ｅおよびＧｒｅｅｎｅの文献に記載された慣用法によシ
除去されうる。適当な方法の例は例えば塩酸での処理に
よる酸性開裂である。
本発明はまた式■の化合物の塩、特に生理学的に受容さ
れうる塩、例えば塩酸、硫酸、臭化１：：１１ 水素酸、コハク酸、酒石酸またはマレイン酸との塩およ
びまた蓚酸塩をも提供するものである。
れうる塩、例えば塩酸、硫酸、臭化１：：１１ 水素酸、コハク酸、酒石酸またはマレイン酸との塩およ
びまた蓚酸塩をも提供するものである。
本発明はさらに式■の水和物、および溶媒和物も提供す
るものである。
るものである。
式ＩＫついて先にあげられた構造は幾通勺かのありうる
互変異性および異性表示の１徨類のみであることは理解
されよう。本発明は一般式■を有する化合物のすべての
互変異性形態物および異性形態物を包含するものである
。
互変異性および異性表示の１徨類のみであることは理解
されよう。本発明は一般式■を有する化合物のすべての
互変異性形態物および異性形態物を包含するものである
。
「低級」なる用語は本明細書では４個までの炭素原子を
有する基、または分子を示すために用いられる。本明細
書くおける任意のアルキル基は直鎖または分子状である
ことができる。
有する基、または分子を示すために用いられる。本明細
書くおける任意のアルキル基は直鎖または分子状である
ことができる。
本発明はまた式Ｉを有する化合物を製造するに当シ、
中 式■
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、 ｍおよびｎは前記定義のとお
シである）を有する化合物を弐１ａまたはｌｌａ〔式中
りは離脱基例えばノ・ロゲン原子または基−ＹＲ７（こ
こでＹは酸素または硫黄原子、基−５Ｏ−または基−５
ｏ２−であシそしてＲ７は１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状アルキル基、未置換のまたは置換され
たフェニル基、また社アルキル部分中に１〜４個の炭素
原子を有する未置換のまたは置換されたフェナルキル基
であル、ここでフェニルまたは７エナルキル基はアルキ
ル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェノキシ、ハロ
ゲン、ジアルキルアミノアルキル（特にジメチルアミノ
メチル）、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、スル
ホン酸、スルホンアミド、アミノおよびモノ−およびジ
−アルキルアミノ基（こむでこれらアルキル部分は直鎖
または分枝であって１〜４個の炭素原子を有するものと
する）からなる群から選択される１個または２個、そし
て特に１個の置換基により置換されていることができる
）であフ、そしてＲ５は前記定義のとおシである〕を有
する化合物と反応させて式■（式中Ｒ３はそれぞれ式■
または■を有する基である）を有する化合物となす）ま
たは （１１）前記定義された式■を有する化合物を式■ａＨ
。
シである）を有する化合物を弐１ａまたはｌｌａ〔式中
りは離脱基例えばノ・ロゲン原子または基−ＹＲ７（こ
こでＹは酸素または硫黄原子、基−５Ｏ−または基−５
ｏ２−であシそしてＲ７は１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状アルキル基、未置換のまたは置換され
たフェニル基、また社アルキル部分中に１〜４個の炭素
原子を有する未置換のまたは置換されたフェナルキル基
であル、ここでフェニルまたは７エナルキル基はアルキ
ル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェノキシ、ハロ
ゲン、ジアルキルアミノアルキル（特にジメチルアミノ
メチル）、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、スル
ホン酸、スルホンアミド、アミノおよびモノ−およびジ
−アルキルアミノ基（こむでこれらアルキル部分は直鎖
または分枝であって１〜４個の炭素原子を有するものと
する）からなる群から選択される１個または２個、そし
て特に１個の置換基により置換されていることができる
）であフ、そしてＲ５は前記定義のとおシである〕を有
する化合物と反応させて式■（式中Ｒ３はそれぞれ式■
または■を有する基である）を有する化合物となす）ま
たは （１１）前記定義された式■を有する化合物を式■ａＨ
。
（式中りは前記定義のとおシである）を有する化合物と
反応させ、そして得られる式■を有する化合物を環化さ
せて式Ｉ（式中Ｈ５Ｆｉ式Ｖを有する基であるンを有す
る化合物となす、または （ｌｉｉ）前記定義の式■を有する化合物を式■ａまた
（式中２個のＬ基はそれぞれ前記定義の離脱基を表わし
この２個の基りは同じかまたは相異なるが、但し２個の
離脱基−ＹＢ２である場合には２個の基Ｒ７は同じかま
たは相異な〕うるが、しかし２個の基Ｙは同一であらね
ばならないものとする）を有する化合物と反応させてそ
れぞれ式■ｂまたはｗｂを有する化合物となし Ｉ そして得られる式■ｂまたはｗｂを有する化合物をそれ
ぞれ式Ｘａまたはｘｂ （Ｘａ） Ｈ２ＮＲ１１ （Ｘｂ） Ｈ２ＮＲ６ （ここでＲ５およびＲ６は前記定義のとおりである）を
有する化合物と反応させて式Ｉ（式中Ｒ３はそれぞれ基
■筐たは■を表わす）を有する化合物となす、 ことからなる方法をも提供するものである。
反応させ、そして得られる式■を有する化合物を環化さ
せて式Ｉ（式中Ｈ５Ｆｉ式Ｖを有する基であるンを有す
る化合物となす、または （ｌｉｉ）前記定義の式■を有する化合物を式■ａまた
（式中２個のＬ基はそれぞれ前記定義の離脱基を表わし
この２個の基りは同じかまたは相異なるが、但し２個の
離脱基−ＹＢ２である場合には２個の基Ｒ７は同じかま
たは相異な〕うるが、しかし２個の基Ｙは同一であらね
ばならないものとする）を有する化合物と反応させてそ
れぞれ式■ｂまたはｗｂを有する化合物となし Ｉ そして得られる式■ｂまたはｗｂを有する化合物をそれ
ぞれ式Ｘａまたはｘｂ （Ｘａ） Ｈ２ＮＲ１１ （Ｘｂ） Ｈ２ＮＲ６ （ここでＲ５およびＲ６は前記定義のとおりである）を
有する化合物と反応させて式Ｉ（式中Ｒ３はそれぞれ基
■筐たは■を表わす）を有する化合物となす、 ことからなる方法をも提供するものである。
離脱基りの中のフェニルまたは７エナルキルＲ７は１〜
４個の炭素原子を有する直鎖および分枝状アルキル特に
メチル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖および分枝状アルコキシ基特にメトキシ基、および
ニトロ基から選択される１個またはそれ以上の置換基特
に１個の置換基によ多置換されていることができる。
４個の炭素原子を有する直鎖および分枝状アルキル特に
メチル基、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖および分枝状アルコキシ基特にメトキシ基、および
ニトロ基から選択される１個またはそれ以上の置換基特
に１個の置換基によ多置換されていることができる。
離脱基りにおいて、Ｙが硫黄原子を表わす場合は、Ｒ７
は好ましくは低級アルキル基特にメチル基であ）、セし
てＹが酸素原子である場合にはＲ７は好ましくはメチル
またはフェニル基＃に置換フェニル基例えばモノ置換フ
ェニル基特にトリル基またはニトロ−フェニル基例えば
〇−二トロフェニル基”ｔ’アル。
は好ましくは低級アルキル基特にメチル基であ）、セし
てＹが酸素原子である場合にはＲ７は好ましくはメチル
またはフェニル基＃に置換フェニル基例えばモノ置換フ
ェニル基特にトリル基またはニトロ−フェニル基例えば
〇−二トロフェニル基”ｔ’アル。
化合物■と化合物１１Ｌ％ ｍａ％ ■ａｓ Ｍａｌま
たは■との反応そしてまた生成する化合物■ｂまたはｗ
ｂとそれぞれ化合物ｘａまたはｘｂとの反応は一般に溶
媒、例えば有機溶媒例えばメタノール、エタノールまた
はインプロパツールのような低級アルカノール、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニト
リル中で、またはかかる溶媒の２稲類またはそれ以上の
混合物中で実施される。反応は一般Ｊｌｃ５〜７５℃の
範囲の温度で実施される。
たは■との反応そしてまた生成する化合物■ｂまたはｗ
ｂとそれぞれ化合物ｘａまたはｘｂとの反応は一般に溶
媒、例えば有機溶媒例えばメタノール、エタノールまた
はインプロパツールのような低級アルカノール、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニト
リル中で、またはかかる溶媒の２稲類またはそれ以上の
混合物中で実施される。反応は一般Ｊｌｃ５〜７５℃の
範囲の温度で実施される。
化合物■の環化は酸性媒体、例えば水性塩酸および有機
溶媒例えばアルコールまたはケトン特にアセトンを用い
、１０〜５０℃特に室温で実施されうる。
溶媒例えばアルコールまたはケトン特にアセトンを用い
、１０〜５０℃特に室温で実施されうる。
式■の化合物は弐Ｍ、ＭまたはＸ■
（上式中Ｒ’、Ｒ２，Ｑ、 Ｘおよびｎは前記定義のと
お）であシ、そしてＲ８はカルボン酸保護基例えば前出
のＭａＯｍ１６の文献第５章第１８３〜２１６頁および
前出のＧｒｅａｎｅ氏の文献第５章第１５２〜１９２頁
記載の基、例えば低級アルキル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルおよび特に第三ブチル基を表わす）を有する化
合物から製造されうる。
お）であシ、そしてＲ８はカルボン酸保護基例えば前出
のＭａＯｍ１６の文献第５章第１８３〜２１６頁および
前出のＧｒｅａｎｅ氏の文献第５章第１５２〜１９２頁
記載の基、例えば低級アルキル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルおよび特に第三ブチル基を表わす）を有する化
合物から製造されうる。
化合物Ｘは、例えばリチウムアルミニウム水素化物、ナ
トリウム硼水素化物、また鉱水素化触媒例えは木炭上の
１０％パラジウムの存在下における水素を用いて還元す
ることによ〕化合物■に変換される。
トリウム硼水素化物、また鉱水素化触媒例えは木炭上の
１０％パラジウムの存在下における水素を用いて還元す
ることによ〕化合物■に変換される。
化合物刈は塩基例えばアンモニアの存在下に還元するこ
とによシ化合物■に変換されうる。
とによシ化合物■に変換されうる。
水素および適当な水素化触媒、例えば炭素上のロジウム
、例えば５％Ｒｈ１０が一般に用いられ、そして反応は
好ましくは溶ａｔたは希釈剤、例えにアルコール、例え
ばアンモニアを飽和したメタノールまたはエタノール中
で実施される。
、例えば５％Ｒｈ１０が一般に用いられ、そして反応は
好ましくは溶ａｔたは希釈剤、例えにアルコール、例え
ばアンモニアを飽和したメタノールまたはエタノール中
で実施される。
化合物ｘＴ１は酸例えば塩酸の存在下に加水分解する仁
とＫよシ式■の化合物に変換されうる。
とＫよシ式■の化合物に変換されうる。
式Ｘの化合物は以下の反応工程図式ＩＫ従い製造されう
る。
る。
反応工程図式１
（上式中Ｒ９は活性化基、例えばスルホニル基例、ｔｔ
ｆ）ルエンスルホニル、メタンスルホニルまタハトリフ
ルオロメタンスルホニル基、またはトリフルオロアセチ
ル基であＪ）、！’は−ＮＨ−基を除く前記ＸＦＣつい
てあげられた意味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ，およびｎは
前記定義のとおシである）化合物層（式中（ｍ−１）＝
０であ勺そしてｘｌは酸素原子を表わす）の全４種の異
性体は相当する弐罰の異性体へのそれらの変換と同様知
られている（Ａ、Ｆｕｎｋｅ氏他、Ｇａｚｚ、Ｏｈｉｍ
、工ｔａｌ１９６１゜９１．１２６８〜１２８１）。大
川およびｘ■を有する他の化合物も同様に製造されうる
（ヒドロキシ基を置換するための例えばスルホネートエ
ステルへの変換によるアルコールの活性化法はよく知ら
れている）。
ｆ）ルエンスルホニル、メタンスルホニルまタハトリフ
ルオロメタンスルホニル基、またはトリフルオロアセチ
ル基であＪ）、！’は−ＮＨ−基を除く前記ＸＦＣつい
てあげられた意味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｈ，およびｎは
前記定義のとおシである）化合物層（式中（ｍ−１）＝
０であ勺そしてｘｌは酸素原子を表わす）の全４種の異
性体は相当する弐罰の異性体へのそれらの変換と同様知
られている（Ａ、Ｆｕｎｋｅ氏他、Ｇａｚｚ、Ｏｈｉｍ
、工ｔａｌ１９６１゜９１．１２６８〜１２８１）。大
川およびｘ■を有する他の化合物も同様に製造されうる
（ヒドロキシ基を置換するための例えばスルホネートエ
ステルへの変換によるアルコールの活性化法はよく知ら
れている）。
次に化合物■はアジド例えばナトリウムアジドとの反応
によル化合物ＸＩＶＫ変換される。この反応は一般に溶
媒または希釈剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドまたはアセトン中で一般に２０〜１００
℃特に８０℃で実施される。
によル化合物ＸＩＶＫ変換される。この反応は一般に溶
媒または希釈剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドまたはアセトン中で一般に２０〜１００
℃特に８０℃で実施される。
化合物ｘｆｖは還元的アミン化により化合物ＭａＫ変換
されつる。かかる方法により、化合物ＸＩＶは還元剤の
存在下洗式Ｘｖ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおシである）を有
する化合物と反応される。この反応は、例えば、酸性条
件下にボラン−ピリジン酸位化合物またはナトリウムシ
アノ硼水素化物を用いて 行われることができ、
そして好ましくは溶媒またけ希釈剤、例えばメタノール
のよりなアルコール中で実施される。この反応は一１０
〜＋２５℃の範囲、例えば室温で実施されうる。
されつる。かかる方法により、化合物ＸＩＶは還元剤の
存在下洗式Ｘｖ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおシである）を有
する化合物と反応される。この反応は、例えば、酸性条
件下にボラン−ピリジン酸位化合物またはナトリウムシ
アノ硼水素化物を用いて 行われることができ、
そして好ましくは溶媒またけ希釈剤、例えばメタノール
のよりなアルコール中で実施される。この反応は一１０
〜＋２５℃の範囲、例えば室温で実施されうる。
式ＸＩＣ式中ＸはＮＵを表わす）を有する化合物を得る
Ｋは、保護基Ｒ４は保護された一Ｎｌｌｌ−基を有する
生成する式）（ａの化合物から除去されうる。
Ｋは、保護基Ｒ４は保護された一Ｎｌｌｌ−基を有する
生成する式）（ａの化合物から除去されうる。
窒素保護基Ｒ４の除去は知られた方法、例えば前出のＭ
ｃＯｍｉ８氏およびＧｒｅｅｎｅ氏の方法で実施される
（「知られた」なる用語はここでは画業上実際に使用さ
れることを意味するか、または画業上の文献中に記載さ
れることを意味するために用いられる）。
ｃＯｍｉ８氏およびＧｒｅｅｎｅ氏の方法で実施される
（「知られた」なる用語はここでは画業上実際に使用さ
れることを意味するか、または画業上の文献中に記載さ
れることを意味するために用いられる）。
あるいはまた、式Ｘ（式中ｎは整数２であシそしてＸは
酸素原子を表わす）を有する化合物は以下の反応工程図
式２に従い製造されうる。
酸素原子を表わす）を有する化合物は以下の反応工程図
式２に従い製造されうる。
反応工程図式２
（上式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、ｍおよびｎは前記定義のと
お夛であシそしてＲ１０はＲＢＫ関連して前記されたカ
ルボン酸保護基を表わす） 式ｘＸ■の化合物は商業的に入手しうる。
お夛であシそしてＲ１０はＲＢＫ関連して前記されたカ
ルボン酸保護基を表わす） 式ｘＸ■の化合物は商業的に入手しうる。
化合物ＸＸ■を式ｘｘｍ
Ｚ（！Ｈ２０Ｈ＝ＯＨ−０００Ｒ１’ ＣＸＸｍ
）（式中Ｒ１０は前記定義のとおシであシそして２はハ
ロゲン原子特に臭素原子である）を有する化合物と反応
させる。この反応は好ましくは塩基、例えば炭酸す）
ＩＪウムのような無機塩基の存在下に実施される。この
反応は一般に溶媒または希釈剤、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、またはケトン％にアセ
トン中で実施される。
）（式中Ｒ１０は前記定義のとおシであシそして２はハ
ロゲン原子特に臭素原子である）を有する化合物と反応
させる。この反応は好ましくは塩基、例えば炭酸す）
ＩＪウムのような無機塩基の存在下に実施される。この
反応は一般に溶媒または希釈剤、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、またはケトン％にアセ
トン中で実施される。
生成する環状化合物ＸＸＩを次に反応工程図式１記載の
式ｘｖの化合物と反応させて式ＸＸの化合物となす。こ
の反応は好ましくは化合物ＸＩＶとＸｖとの反応につい
て反応工程図式１に記載されたようにして実施される。
式ｘｖの化合物と反応させて式ＸＸの化合物となす。こ
の反応は好ましくは化合物ＸＩＶとＸｖとの反応につい
て反応工程図式１に記載されたようにして実施される。
次に式ＸＸのエステルを還元して化合物ＸＩＸとなす。
この還元は種々の還元剤の任意の一つ、例えばリチウム
アルミニウム水素化物のような金属水素化物を用いて実
施されうる。この反応は一般に溶媒または希釈剤、例え
ばテトラヒドロフラン、エーテルまたはアルコール例、
ｔｔｆエタノール中で実施される。
アルミニウム水素化物のような金属水素化物を用いて実
施されうる。この反応は一般に溶媒または希釈剤、例え
ばテトラヒドロフラン、エーテルまたはアルコール例、
ｔｔｆエタノール中で実施される。
次に化合物ＸＩＸのヒドロキシ基を例えば前記反応工程
図式１に記載されるような活性化基Ｒ９を導入すること
により活性化する。
図式１に記載されるような活性化基Ｒ９を導入すること
により活性化する。
次に活性化された化合物ｘｖｍを反応工程図式１に記載
されるようにして対応するアジドに変換する。
されるようにして対応するアジドに変換する。
式Ｘ１ｌ（式中基Ｘは酸素原子を表わす）を有する化合
物は下記反応工程図式３によシ製造されうる。
物は下記反応工程図式３によシ製造されうる。
反応工程図式３
（式中Ｒ１、Ｒ２およびｍは前記定義のとおりである）
商業的に入手しうる化合物ＸＸｖを化合物ＸＸ■ＺＯ）
！２０Ｈ＝Ｏ）！ＯＮ （ＸＸＭ）し・ （式中２は前記定義のとおシである）を有する化合物と
反応させて化合物ＸＸ■となす。化合物Ｘｌ （シス−
トランス混合物の形態）はｗ、Ｊ。
！２０Ｈ＝Ｏ）！ＯＮ （ＸＸＭ）し・ （式中２は前記定義のとおシである）を有する化合物と
反応させて化合物ＸＸ■となす。化合物Ｘｌ （シス−
トランス混合物の形態）はｗ、Ｊ。
Ｂａ１１１ｉ１７氏他、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、（１９
５５）、２０．５２５に記載されている。この反応は化
合物ｘＸ■およびｘｘ■の反応について前記されたよう
にして実施される。次に得られた化合物Ｘｘ■を化合物
ＸＩＶとＸｖとの反応について反応工程図式１に関し記
載された条件下に反応工程図式１に記載された式ｘｖの
化合物と反応させる。
５５）、２０．５２５に記載されている。この反応は化
合物ｘＸ■およびｘｘ■の反応について前記されたよう
にして実施される。次に得られた化合物Ｘｘ■を化合物
ＸＩＶとＸｖとの反応について反応工程図式１に関し記
載された条件下に反応工程図式１に記載された式ｘｖの
化合物と反応させる。
弐刈（式中ＸはＮＲ４である）を有する化合物は下記反
応工程図式４に従い製造されうる。
応工程図式４に従い製造されうる。
反応工程図式４
（上式中Ｒ１、Ｒ２およびｍは前記定義のとおシであシ
、Ｒ１１はアルキル基特にメチル基であル、そしてＲ１
２は前記定義されたような窒素保護基例えばカルボキシ
ルアシル基特にホルミル基を表わす） 式ＸＸＸ［の化合物を反応工程図式３に記載のようＫし
て式ＸＸＭの化合物と反応させて式ＸＸＸを有する化合
物となす。次にこの化合物をアシル化して窒素原子を保
護する。例えばホルミル保護基を導入するには蟻酸を使
用する。活性化剤例えば無水酢酸の存在下にアシル化反
応を実施するのが好ましい。反応温度は例えば２０〜６
０℃の範囲、例えば室温である。
、Ｒ１１はアルキル基特にメチル基であル、そしてＲ１
２は前記定義されたような窒素保護基例えばカルボキシ
ルアシル基特にホルミル基を表わす） 式ＸＸＸ［の化合物を反応工程図式３に記載のようＫし
て式ＸＸＭの化合物と反応させて式ＸＸＸを有する化合
物となす。次にこの化合物をアシル化して窒素原子を保
護する。例えばホルミル保護基を導入するには蟻酸を使
用する。活性化剤例えば無水酢酸の存在下にアシル化反
応を実施するのが好ましい。反応温度は例えば２０〜６
０℃の範囲、例えば室温である。
生成する化合物ｘＸ■を次Ｋ例えば基Ｒ１１でフリーラ
ジカルハロゲン化を行いうる試薬によりハロゲン化する
。例えは光線および／またはイルオキシド例えばベンゾ
イルイルオキシドの存在下にＮ−ブロモ−スクシンイミ
ドまたはその誘導体が使用されうる。ハロゲン化は加熱
、および一般に溶媒または希釈剤、例えばベンゼンまた
は塩素化膨化水素例えば四塩化炭素中で実施されて化合
物ＸＸ％Ｉを生ずる。この化合物は所望の場合は単離さ
れうるが、しかし一般にその場で化合物Ｘｖと反応され
て化合物ｘｘＶｌを生ずる。
ジカルハロゲン化を行いうる試薬によりハロゲン化する
。例えは光線および／またはイルオキシド例えばベンゾ
イルイルオキシドの存在下にＮ−ブロモ−スクシンイミ
ドまたはその誘導体が使用されうる。ハロゲン化は加熱
、および一般に溶媒または希釈剤、例えばベンゼンまた
は塩素化膨化水素例えば四塩化炭素中で実施されて化合
物ＸＸ％Ｉを生ずる。この化合物は所望の場合は単離さ
れうるが、しかし一般にその場で化合物Ｘｖと反応され
て化合物ｘｘＶｌを生ずる。
Ｒ１２がＲ’について定義された保護基である場合は、
化合物ｘｘ’ＶＷはそれ自身式用の化合物である。所望
の場合は、保護基Ｒ１２は化合物Ｘ潤から除去されて対
応する式Ｘ［ｂの−Ｎｕ−化合物を生する。この反応は
知られた方法（前出）、例えば塩酸のような鉱酸を用い
て実施される。この１１・ 反応は一般に溶媒または希釈剤、例えばメタノールのよ
うなアルコール中で実施される。
化合物ｘｘ’ＶＷはそれ自身式用の化合物である。所望
の場合は、保護基Ｒ１２は化合物Ｘ潤から除去されて対
応する式Ｘ［ｂの−Ｎｕ−化合物を生する。この反応は
知られた方法（前出）、例えば塩酸のような鉱酸を用い
て実施される。この１１・ 反応は一般に溶媒または希釈剤、例えばメタノールのよ
うなアルコール中で実施される。
式Ｘ■の化合物鉱下記反応工程図式５に従い製造されう
る。
る。
反応工程図式５
（上式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０およびｍは前記定義
のとおシである） 反応工程図式２忙記載される化合物ＸＸＩを酸性または
塩基性条件下、好ましくは例えば塩酸を用いるｒＲ性条
件下に加水分解して化合物へ■となする。次に化合物ｘ
ｘｘｍを標準的方法、例えばＣ，ＡａＢｕｅｈ１ｅｒ氏
他著ｓ ５ｕｒｖｅｙ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ 、第４９４〜５０５員、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎａｅ出版、ニューヨーク（１９７０年
）、記載の方法を用いてカルバメー）ＸＸＸＩＩＩＣ変
換しうる。本発明の場合、この変換には第三ブタノール
中のジフェニルホスホリルアジドを使用するのが好都合
である（Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｏｈｅｍ、Ｂｏａ ＊ ９
４．６２０５ （１９７２）参膨。
のとおシである） 反応工程図式２忙記載される化合物ＸＸＩを酸性または
塩基性条件下、好ましくは例えば塩酸を用いるｒＲ性条
件下に加水分解して化合物へ■となする。次に化合物ｘ
ｘｘｍを標準的方法、例えばＣ，ＡａＢｕｅｈ１ｅｒ氏
他著ｓ ５ｕｒｖｅｙ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ 、第４９４〜５０５員、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎａｅ出版、ニューヨーク（１９７０年
）、記載の方法を用いてカルバメー）ＸＸＸＩＩＩＣ変
換しうる。本発明の場合、この変換には第三ブタノール
中のジフェニルホスホリルアジドを使用するのが好都合
である（Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｏｈｅｍ、Ｂｏａ ＊ ９
４．６２０５ （１９７２）参膨。
次に化合物Ｘ）０１を前記反応工程図式１の記載のよ５
Ｋして化合物ｘｖと反応させて化合物ＸＩとなす。前記
したように１化合物Ｘ■を加水分解して化合物■（式中
基Ｘは酸素原子を表わす）となす。この加水分解は一般
に鉱酸例えば塩酸を用いて実施される。この反応は一般
に溶媒または希釈剤、例えばメタノールのようなアルコ
ール中で２０〜１００℃の範囲好ましくは還流温度で実
施される。
Ｋして化合物ｘｖと反応させて化合物ＸＩとなす。前記
したように１化合物Ｘ■を加水分解して化合物■（式中
基Ｘは酸素原子を表わす）となす。この加水分解は一般
に鉱酸例えば塩酸を用いて実施される。この反応は一般
に溶媒または希釈剤、例えばメタノールのようなアルコ
ール中で２０〜１００℃の範囲好ましくは還流温度で実
施される。
前記したように、本発明の化合物はヒスタミンＨ−２拮
抗体活性を有する。従って、本発明は製剤上適当な担体
と混合してまたは一緒に活性成分としての一般式■を有
する化合物またはその生理学的に受容しうる塩を包含す
る医薬製剤をも提供するものである。その製剤は経腸ま
たは非経口投与例えば経口または静脈投与に適する形態
であ夛うる。製剤は単位薬量形態、例えば錠剤またはカ
プセルとして、または単位量または多数回用アンプルま
たはバイアル瓶中にて提供されうる。体重１１ｑ、当）
α１〜１０ｑの活性物質が投与されうる。本発明の製剤
はまた１糧類またはそれ以上の医薬的に活性な物質、例
えばヒスタミンＨ−１拮抗体をも包含しうる。
抗体活性を有する。従って、本発明は製剤上適当な担体
と混合してまたは一緒に活性成分としての一般式■を有
する化合物またはその生理学的に受容しうる塩を包含す
る医薬製剤をも提供するものである。その製剤は経腸ま
たは非経口投与例えば経口または静脈投与に適する形態
であ夛うる。製剤は単位薬量形態、例えば錠剤またはカ
プセルとして、または単位量または多数回用アンプルま
たはバイアル瓶中にて提供されうる。体重１１ｑ、当）
α１〜１０ｑの活性物質が投与されうる。本発明の製剤
はまた１糧類またはそれ以上の医薬的に活性な物質、例
えばヒスタミンＨ−１拮抗体をも包含しうる。
本発明はまた医薬の製造への一般式■の化合物の使用、
特にヒスタミンＨ−２拮抗体とじての使用をも提供する
ものであ夛、そして特にヒスタミンによるＨ−２受容体
の刺激から生ずる状態を治療するために１式■の化合物
は単独で例えば胃酸分泌の抑制、したがってその続発症
例えば胃潰瘍および消化性潰瘍の治療に使用されるか、
またはＨ−１拮抗体と一緒Ｋ例えばアレルギー性および
ある撫の炎症性状態の治療に使用されうる。
特にヒスタミンＨ−２拮抗体とじての使用をも提供する
ものであ夛、そして特にヒスタミンによるＨ−２受容体
の刺激から生ずる状態を治療するために１式■の化合物
は単独で例えば胃酸分泌の抑制、したがってその続発症
例えば胃潰瘍および消化性潰瘍の治療に使用されるか、
またはＨ−１拮抗体と一緒Ｋ例えばアレルギー性および
ある撫の炎症性状態の治療に使用されうる。
好ましい式■の化合物の例は下記式ＸＸｙＫよシ定義さ
れる以下に列記される化合物である。
れる以下に列記される化合物である。
５−アミノ−１−メチル−５−［２−（７−（Ｎ−ヒハ
リジニルメチル） −２，３−ジヒドロ（１，４）ベン
ゾジオキシン−２−イル）エチルアミノ〕−１，２，４
−）リアゾール（化合物ＸＸｘＰ／において３−アミノ
−４−メチル−５−（２−（７−（Ｎ−ヒヘリジニルメ
チル） −２，５−ジヒドロ（１，４）ベンゾジオキシ
ン−２−イル）エチルアミノ〕晶３ ４−メチル−３−（２−（７−（ｉ−ピはリジニルメチ
ル） −２，３−ジヒドロ（１、４）−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）エチルアミン〕−５−プロパルギルアミ
ノ−１，２，４，６−チアトリアジンａ３ ３−アミノ−４−メチル−５−［２−（７−０１−ヒヘ
リジニルメチル） −２，３−ジヒドロ〔４Ｈ〕（１，
４）ベンゾオキサジン−２−イル）エチルアＯＢ３ 前記化合物および本明細書全体を通して、［２，５−：
）ヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン」および［２，３
−ジヒドロＣ４Ｂ）（１，４）ベンゾオキサジン」なる
用語はそれぞれ下記の環構造Ａおよ式■、■、Ｘ１店、
Ｘ■、Ｘ■、罰ＬＸ）（、ＸＸ、ＸＸＩ。
リジニルメチル） −２，３−ジヒドロ（１，４）ベン
ゾジオキシン−２−イル）エチルアミノ〕−１，２，４
−）リアゾール（化合物ＸＸｘＰ／において３−アミノ
−４−メチル−５−（２−（７−（Ｎ−ヒヘリジニルメ
チル） −２，５−ジヒドロ（１，４）ベンゾジオキシ
ン−２−イル）エチルアミノ〕晶３ ４−メチル−３−（２−（７−（ｉ−ピはリジニルメチ
ル） −２，３−ジヒドロ（１、４）−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）エチルアミン〕−５−プロパルギルアミ
ノ−１，２，４，６−チアトリアジンａ３ ３−アミノ−４−メチル−５−［２−（７−０１−ヒヘ
リジニルメチル） −２，３−ジヒドロ〔４Ｈ〕（１，
４）ベンゾオキサジン−２−イル）エチルアＯＢ３ 前記化合物および本明細書全体を通して、［２，５−：
）ヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン」および［２，３
−ジヒドロＣ４Ｂ）（１，４）ベンゾオキサジン」なる
用語はそれぞれ下記の環構造Ａおよ式■、■、Ｘ１店、
Ｘ■、Ｘ■、罰ＬＸ）（、ＸＸ、ＸＸＩ。
居、ｘｘｔｖ、ｘｘｖ、ｘｘｘ、ｘｘｘ、渕オヨヒｘｘ
ｘｍ ヲｖする化合物は本発明の一部分を構成するもの
である。これらの化合物は種々の異性体形および／また
は互変異性形態で存在でき、そして本発明にはすべての
かかる形態が包含されるものとする。
ｘｍ ヲｖする化合物は本発明の一部分を構成するもの
である。これらの化合物は種々の異性体形および／また
は互変異性形態で存在でき、そして本発明にはすべての
かかる形態が包含されるものとする。
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
融点はＲｅ１ａｈｅｒｔホツトステージ装置で測定した
。温度は摂氏℃で示されそして別に断わ夛なければＮＭ
Ｒ、Ｘペクト／’ （２５０ＭＨ２） ｔｉｔ ＣＤｃ
ｚ５中で測定された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＯ
）は文中記載の溶媒を用いてシリカ上で行われた。
。温度は摂氏℃で示されそして別に断わ夛なければＮＭ
Ｒ、Ｘペクト／’ （２５０ＭＨ２） ｔｉｔ ＣＤｃ
ｚ５中で測定された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＯ
）は文中記載の溶媒を用いてシリカ上で行われた。
実施例 １
２．３−ジヒドロ−２−（）ルエンスルホニルオキシメ
チル）ＣＬ４］ベンゾジオキシシー８−カルボキシアル
デヒド 氷冷され念ピリジン（２ＯＮｔ）中の２．３−ジヒドロ
−２−（ヒドロキシメチル） ［１，４）ベンゾジオキ
シン−８−カルボキシアルデヒド（５，Ｏｆ ）の溶液
中にｐ−）ルエンスルホニルクロライド（４，８？）を
分けて加えた。添加完了後（５分）、この混合物を室温
まで加温し、３時間攪拌しそして次に１Ｎ塩酸および酢
酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、ＩＮＨＣＬ
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させ
て無１１ｊ１・ 色固形物を得、これをインプロパツールから再結晶して
標記化合物４，９ｆを得た。
チル）ＣＬ４］ベンゾジオキシシー８−カルボキシアル
デヒド 氷冷され念ピリジン（２ＯＮｔ）中の２．３−ジヒドロ
−２−（ヒドロキシメチル） ［１，４）ベンゾジオキ
シン−８−カルボキシアルデヒド（５，Ｏｆ ）の溶液
中にｐ−）ルエンスルホニルクロライド（４，８？）を
分けて加えた。添加完了後（５分）、この混合物を室温
まで加温し、３時間攪拌しそして次に１Ｎ塩酸および酢
酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、ＩＮＨＣＬ
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させ
て無１１ｊ１・ 色固形物を得、これをインプロパツールから再結晶して
標記化合物４，９ｆを得た。
νｍａＸ（ヌジョール（Ｎｕｊｏｌ”））１６７５．１
６００５１−’８２．４５（３Ｈ，ｓ）、４．１ＥＳ〜
４．２５ （ＩＨ，ｍ）、４．３５〜４．４５（ＩＨ，
ｍ）、４．３８ （２Ｈ，５）、４．５５〜４．６５
（ｊＨ，ｍ）、６．９５〜″７．９０ （７Ｈ，
ｍ）、 ＩＱ、１５ （ＩＨ，ｓ）。
６００５１−’８２．４５（３Ｈ，ｓ）、４．１ＥＳ〜
４．２５ （ＩＨ，ｍ）、４．３５〜４．４５（ＩＨ，
ｍ）、４．３８ （２Ｈ，５）、４．５５〜４．６５
（ｊＨ，ｍ）、６．９５〜″７．９０ （７Ｈ，
ｍ）、 ＩＱ、１５ （ＩＨ，ｓ）。
” ｒＮｕｊ ｏｌ Ｊは商標である
実施例 ２
２−（アジドメチル） −２，３−ジヒドロｌ：Ｌ４）
ベンゾジオキシン−８−カルボキシアルデヒドジメチル
ホルムアミドＢｏｂ）中の２，３−ジヒドロ−２−（ｐ
−）ルエンスルホニルオキシメチル） （Ｌ４）ベンゾ
ジオキシン−８−カルボキシアルデヒド（４，（１）の
溶液中におけるナトリウムアジド（１，３Ｆ）の懸濁液
を８０Ｃで１６時間加熱攪拌した。次にこの混合物を蒸
発乾固させそして残留物を酢酸エチルと水の閾に分配し
た。有機相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗い
乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌそして蒸発させて無色固形物を
得、これをイソプロパツールから再結晶して標記化合物
ｔ９ｊ’を得九。
ベンゾジオキシン−８−カルボキシアルデヒドジメチル
ホルムアミドＢｏｂ）中の２，３−ジヒドロ−２−（ｐ
−）ルエンスルホニルオキシメチル） （Ｌ４）ベンゾ
ジオキシン−８−カルボキシアルデヒド（４，（１）の
溶液中におけるナトリウムアジド（１，３Ｆ）の懸濁液
を８０Ｃで１６時間加熱攪拌した。次にこの混合物を蒸
発乾固させそして残留物を酢酸エチルと水の閾に分配し
た。有機相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗い
乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌそして蒸発させて無色固形物を
得、これをイソプロパツールから再結晶して標記化合物
ｔ９ｊ’を得九。
νｍａｉｍ （ヌジョール） ２０８０．１６７５．１
６００．１５９０５１−’δ３．６−ｉ７５ （２Ｈ，
ｍ）、４．１１〜４．１８ （ＩＨ，ｍ）、４３０〜４
３６ （ＩＨ，ｍ）、４．５０〜４．６０ （ＩＨ
，ｍ）、６．９５（ＩＨ。
６００．１５９０５１−’δ３．６−ｉ７５ （２Ｈ，
ｍ）、４．１１〜４．１８ （ＩＨ，ｍ）、４３０〜４
３６ （ＩＨ，ｍ）、４．５０〜４．６０ （ＩＨ
，ｍ）、６．９５（ＩＨ。
ｔ、 Ｊ ９Ｈｚ）、７．１６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
９Ｈｚ）、７．４６ （ＩＨ。
９Ｈｚ）、７．４６ （ＩＨ。
ｄ、Ｊ ９Ｈｚ）、 １０．４１ （ＩＨ，ｓ）。
実施例 ３
２−（アジドメチル） −２，３−ジヒドロ［１，４］
ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒド２．３−
ジヒドロ−ｚ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル
） Ｃ１，４］ベンゾジオキシン−６−カルボキシアル
デヒドから実施例２の記載と同様の操作により標記化合
物が油状物として得られ念。
ベンゾジオキシン−６−カルボキシアルデヒド２．３−
ジヒドロ−ｚ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル
） Ｃ１，４］ベンゾジオキシン−６−カルボキシアル
デヒドから実施例２の記載と同様の操作により標記化合
物が油状物として得られ念。
νｍａｘ（膜） ２１００．１６８５．１６００．１
５８５５１−１−δｉ５５〜３．６５ （２Ｈ，ｍ）、
４．０６〜４．１６ （ＩＨ，ｍ）、４，１５０−４３
５（ＩＨ，ｍ）、４．３５〜４．５０ （ＩＨ，ｍ）、
７．０５および７．４５（２Ｈ，・ＡＢｑ、 Ｊ ９Ｈ
２）、７．４２ （ＩＨ，ｓ）、９．８９（ＩＨ，ｓ）
。
５８５５１−１−δｉ５５〜３．６５ （２Ｈ，ｍ）、
４．０６〜４．１６ （ＩＨ，ｍ）、４，１５０−４３
５（ＩＨ，ｍ）、４．３５〜４．５０ （ＩＨ，ｍ）、
７．０５および７．４５（２Ｈ，・ＡＢｑ、 Ｊ ９Ｈ
２）、７．４２ （ＩＨ，ｓ）、９．８９（ＩＨ，ｓ）
。
実施例 ４
２−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−８−（Ｎ−ピペ
リジニルメチル） （１，４］ベンゾジオキシン氷冷さ
れたメタノール（３０＋ｄ）中の２−アジドメチル−２
，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−８−カル
ボキシアルデヒド（ｔｓｒ）の溶液中にピペリジン（３
，５？ ）を一度に加えた。次にメタノール中の塩化水
素の溶液（り、４４Ｍ、４．１ｓ１ｔ）、続いてナトリ
ウムシアノ硼水素化物（０，８８ｔ）を加え、そして得
られる混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せそして残留物を２Ｎ ＨＣＬ （３０ｍ）で処理した
。この溶液を酢酸エチルで抽出しそして水酸化ナトリウ
ムペレットを用いてｐ！（１４に調整した。生成する溶
液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥（Ｍｇ
８０４） Ｌそして蒸発させて標記化合物を黄色油状物
として得た。シリカ上溶媒としてクロロホルム／メタノ
ール（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーす
ることにより純粋な物質（１，７４ｆ）が得られた。
リジニルメチル） （１，４］ベンゾジオキシン氷冷さ
れたメタノール（３０＋ｄ）中の２−アジドメチル−２
，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−８−カル
ボキシアルデヒド（ｔｓｒ）の溶液中にピペリジン（３
，５？ ）を一度に加えた。次にメタノール中の塩化水
素の溶液（り、４４Ｍ、４．１ｓ１ｔ）、続いてナトリ
ウムシアノ硼水素化物（０，８８ｔ）を加え、そして得
られる混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せそして残留物を２Ｎ ＨＣＬ （３０ｍ）で処理した
。この溶液を酢酸エチルで抽出しそして水酸化ナトリウ
ムペレットを用いてｐ！（１４に調整した。生成する溶
液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥（Ｍｇ
８０４） Ｌそして蒸発させて標記化合物を黄色油状物
として得た。シリカ上溶媒としてクロロホルム／メタノ
ール（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィーす
ることにより純粋な物質（１，７４ｆ）が得られた。
δ１．！１５〜１．５０ （２Ｌ ｍ）、１５０〜１．
６５ （４Ｈ，ｍ）、２．４２〜２５２ （４Ｈ，ｍ
）、 ３．４５〜５．６４ （２Ｈ，ｍ）、
４．０２〜４．１２（ＩＨ，ｍ）、４２２〜４．！１０
（ＩＨ，ｍ）、４．３０〜４．４５ （ＩＨ。
６５ （４Ｈ，ｍ）、２．４２〜２５２ （４Ｈ，ｍ
）、 ３．４５〜５．６４ （２Ｈ，ｍ）、
４．０２〜４．１２（ＩＨ，ｍ）、４２２〜４．！１０
（ＩＨ，ｍ）、４．３０〜４．４５ （ＩＨ。
ｍ）、６．８０〜７．０５ （３Ｈ，ｍ）。
実施例 ５
２−アジドメチル−２，３−ジヒドロ−６−（Ｎ−ピペ
リジニルメチル） Ｃ１，４）ベンゾジオキサン２−ア
ジドメチル−２，３−ジヒドロ（１，４）ベンゾジオキ
シン−６−カルボキシアルデヒドから実施例４の記載と
同）、様の操作により標記化合物が無色清秋物として得
られた。
リジニルメチル） Ｃ１，４）ベンゾジオキサン２−ア
ジドメチル−２，３−ジヒドロ（１，４）ベンゾジオキ
シン−６−カルボキシアルデヒドから実施例４の記載と
同）、様の操作により標記化合物が無色清秋物として得
られた。
νｍａｘ （膜） ２１００．１５９０ｅＩｌ−’実施
例 ６ ２．３−ジヒドロ−５−ホルミル［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステル ジメチルホルムアミド（１００ｍ）中の２．３−ジヒド
ロキシベンズアルデヒド（６，９ｔ）、４−ブロモクロ
トン酸メチル（９，８？）および炭酸カリウム（１５Ｆ
）の不均質混合物を室温で１８時間攪拌した。続いて溶
媒を蒸発させそして残留物をジエチルエーテルおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を分離
し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液次に水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥しそして蒸発させて黄色油状物を得
た。これをバルブからバルブへ蒸留すると標記化合物６
．６２が得られた。１）、ｐ、 １５０〜１７０℃１０
．５ｍｔＨｇ ０ δ２１６〜２．９４ （２Ｈ，ｍ）、３．７７ （３Ｈ
，ｓ）、４．１０〜４２０（ＩＨ，ｍ）、４．４８〜４
．５６ （ＩＨ，ｍ）、４．７０〜４ＢＯ（ＩＨ。
例 ６ ２．３−ジヒドロ−５−ホルミル［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステル ジメチルホルムアミド（１００ｍ）中の２．３−ジヒド
ロキシベンズアルデヒド（６，９ｔ）、４−ブロモクロ
トン酸メチル（９，８？）および炭酸カリウム（１５Ｆ
）の不均質混合物を室温で１８時間攪拌した。続いて溶
媒を蒸発させそして残留物をジエチルエーテルおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を分離
し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液次に水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥しそして蒸発させて黄色油状物を得
た。これをバルブからバルブへ蒸留すると標記化合物６
．６２が得られた。１）、ｐ、 １５０〜１７０℃１０
．５ｍｔＨｇ ０ δ２１６〜２．９４ （２Ｈ，ｍ）、３．７７ （３Ｈ
，ｓ）、４．１０〜４２０（ＩＨ，ｍ）、４．４８〜４
．５６ （ＩＨ，ｍ）、４．７０〜４ＢＯ（ＩＨ。
ｍ）、７．０ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ ９Ｈｚ）、７．１７
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ ９Ｈｚ）、７．４６ （ＩＨ，ｄ
、Ｊ ９Ｈｚ）、１０．３６ （ＩＨ，ｓ）。
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ ９Ｈｚ）、７．４６ （ＩＨ，ｄ
、Ｊ ９Ｈｚ）、１０．３６ （ＩＨ，ｓ）。
実施例 ７
２，３−ジヒドロ−７−ホルミル［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステル ３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ブロ
モクロトン酸メチルから実施例６の記載と同様の操作に
より標記化合物が得られた。
キシン−２−酢酸メチルエステル ３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ブロ
モクロトン酸メチルから実施例６の記載と同様の操作に
より標記化合物が得られた。
δ２ｊ４〜２．９２ （２Ｈ，ｍ）、３．８２ （３Ｈ
，ｍ）、４．０８〜４．１６（ＩＨ，ｍ）、４．４４〜
４．５０ （ＩＨ，ｍ）、４．６４〜４．７５ （ＩＨ
，ｍ）、７．０６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ９Ｈｚ）、７．４
８ （ＩＨ，ｓ）、７．５０ （ＩＨ。
，ｍ）、４．０８〜４．１６（ＩＨ，ｍ）、４．４４〜
４．５０ （ＩＨ，ｍ）、４．６４〜４．７５ （ＩＨ
，ｍ）、７．０６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ９Ｈｚ）、７．４
８ （ＩＨ，ｓ）、７．５０ （ＩＨ。
ｄ、 Ｊ ９ＨＳ）、９．９０ （ＩＨ，ｓ）。
実施例 ８
２．３−ジヒドロ−５−（Ｎ−ビはリジニルメチル）
Ｃ１，４）ベンゾジオキシン−２−酢酸メチルエステル ２．５−ジヒドロ−５−ホルミル（１，４）ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステルから実施例４の記載と
同様の操作により標記化合物が得られた。
Ｃ１，４）ベンゾジオキシン−２−酢酸メチルエステル ２．５−ジヒドロ−５−ホルミル（１，４）ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステルから実施例４の記載と
同様の操作により標記化合物が得られた。
δ１．３８〜１．５０ （２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．
６５ （４Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．５０ （４Ｈ，ｍ
）、２．６０〜２．８６ （２Ｈ，ｍ）、５．５２およ
び５．６２ （２Ｈ１ＡＢｑ＊ Ｊ １２Ｈｚ）、３．
７８ （３Ｈ，ｓ）、 ５．９６〜４．０４ （ＩＨ
，ｍ）、４．３５〜４．４１ （ＩＨ，ｍ）、４．６０
〜４．７１（ＩＨ，ｍ）、６．７８〜７．０２ （３Ｈ
，ｍ）。
６５ （４Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．５０ （４Ｈ，ｍ
）、２．６０〜２．８６ （２Ｈ，ｍ）、５．５２およ
び５．６２ （２Ｈ１ＡＢｑ＊ Ｊ １２Ｈｚ）、３．
７８ （３Ｈ，ｓ）、 ５．９６〜４．０４ （ＩＨ
，ｍ）、４．３５〜４．４１ （ＩＨ，ｍ）、４．６０
〜４．７１（ＩＨ，ｍ）、６．７８〜７．０２ （３Ｈ
，ｍ）。
実施例 ９
２．６−シヒドロー７−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
［１，４）ベンゾジオキシン−２−酢酸メチルエステル ２．３−ジヒドロ−７−ホルミル（１，４）ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステルから実施例４の記載と
同様の操作により標記化合物が黄色油状物として得られ
た。
［１，４）ベンゾジオキシン−２−酢酸メチルエステル ２．３−ジヒドロ−７−ホルミル（１，４）ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステルから実施例４の記載と
同様の操作により標記化合物が黄色油状物として得られ
た。
δ１．３５〜１．５０ （２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．
６５ （４Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．４０ （４Ｈ，ｍ
）、２５８〜２ＢＳ （２Ｈ，ｍ）、＆３８ （２Ｈ。
６５ （４Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．４０ （４Ｈ，ｍ
）、２５８〜２ＢＳ （２Ｈ，ｍ）、＆３８ （２Ｈ。
８）、 ５．７６ （３Ｈ，５１）、 ５．９４〜４
．０４ （ＩＨ，ｍ）、 ４．２８〜４３５ （ＩＨ
，ｍ）、４５６〜４．７０ （ＩＨ，ｍ入６８０〜６．
９０（３Ｈ，ｍ）。
．０４ （ＩＨ，ｍ）、 ４．２８〜４３５ （ＩＨ
，ｍ）、４５６〜４．７０ （ＩＨ，ｍ入６８０〜６．
９０（３Ｈ，ｍ）。
実施例 １０
２１３− ジヒドロ−２−（２−メタンスルホニルオキ
シエチル）−５−（Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，
４］ベンゾジオキシン 乾燥エーテル（５０ｍ）中の２，３−ジヒドロ−５−（
Ｎ−ピペリジニルメチル＞ Ｃ１，４）ベンゾジオキシ
ン−２−酢酸メチルエステル（６，６ｆ）の溶液を反応
温度が２５℃を越えないように氷冷されたエーテル（２
５０−）中のリチウムアルミニウム水素化物（＆８ｆ）
の懸濁液中に滴下した。添加が完了すると（，５０分）
、エーテルを還流温度まで加熱しそしてこの温度に９０
分間保持した。次にこの混合物を氷冷しそして過剰のリ
チウムアルミニウム水素化物を酢酸エチルの添加により
分解した。次に水（２５ｍｇ）を加えそして生成する白
色沈殿をセライ） （Ｃｅｌｉｔｅ （登録商標））で
濾過することにより除去した。有機相を分離し、食塩水
で洗い、乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌそして蒸発させて２．
３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（
Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，４）ベンゾジオキシ
ン６、Ｏｆを淡黄色油状物として得、これは溶媒として
クロロホルム／メタノール（９＝１）を用いるＴＩ、Ｃ
上に単一のスポットとして出現した。
シエチル）−５−（Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，
４］ベンゾジオキシン 乾燥エーテル（５０ｍ）中の２，３−ジヒドロ−５−（
Ｎ−ピペリジニルメチル＞ Ｃ１，４）ベンゾジオキシ
ン−２−酢酸メチルエステル（６，６ｆ）の溶液を反応
温度が２５℃を越えないように氷冷されたエーテル（２
５０−）中のリチウムアルミニウム水素化物（＆８ｆ）
の懸濁液中に滴下した。添加が完了すると（，５０分）
、エーテルを還流温度まで加熱しそしてこの温度に９０
分間保持した。次にこの混合物を氷冷しそして過剰のリ
チウムアルミニウム水素化物を酢酸エチルの添加により
分解した。次に水（２５ｍｇ）を加えそして生成する白
色沈殿をセライ） （Ｃｅｌｉｔｅ （登録商標））で
濾過することにより除去した。有機相を分離し、食塩水
で洗い、乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌそして蒸発させて２．
３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（
Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，４）ベンゾジオキシ
ン６、Ｏｆを淡黄色油状物として得、これは溶媒として
クロロホルム／メタノール（９＝１）を用いるＴＩ、Ｃ
上に単一のスポットとして出現した。
粗生成物（５，２１）をメチレンクロライド（１５〇−
）中にとった。トリエチルアミン（３，５？ ）および
メタンスルホニルクロライド（！ｔ、４ｆ）を逐次的に
加え、セして生成する混合物を室温で１８時間攪拌した
。次にこの混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２０ｄ）
および水（２０ｍ）で洗い、そして乾燥（Ｍｇ８０４）
ｌ、た。これを蒸発させると標記化合物と出発物質の
混合物からなる物質４．５ｆが得られた。溶離剤として
クロロホルム／メタノール混合物を用いシリカ上カラム
クロｉトゲラフイーすることにより精製して標記化合物
３、３５ ｆを得九。
）中にとった。トリエチルアミン（３，５？ ）および
メタンスルホニルクロライド（！ｔ、４ｆ）を逐次的に
加え、セして生成する混合物を室温で１８時間攪拌した
。次にこの混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２０ｄ）
および水（２０ｍ）で洗い、そして乾燥（Ｍｇ８０４）
ｌ、た。これを蒸発させると標記化合物と出発物質の
混合物からなる物質４．５ｆが得られた。溶離剤として
クロロホルム／メタノール混合物を用いシリカ上カラム
クロｉトゲラフイーすることにより精製して標記化合物
３、３５ ｆを得九。
δ１．３８〜ｔ５０ （２Ｈ，ｍ）、ｔ５０〜ｔ６４
（４Ｌ ｍ）、２．０２〜２．１４ （２Ｈ，ｍ）、２
．４０〜２５０ （４Ｈ，ｍ）、３．０８ （３Ｈ，ｓ
″）％５．４６〜５．６２ （２Ｈ，ｍ）、Ａ９０〜４
．００ （ＩＨ，ｍ）、４．２８〜４．４０ （２Ｈ，
ｍ）、４．４６〜４．５５ （２Ｈ，ｍ）、６．７８〜
７．００（３Ｌ ｍ）。
（４Ｌ ｍ）、２．０２〜２．１４ （２Ｈ，ｍ）、２
．４０〜２５０ （４Ｈ，ｍ）、３．０８ （３Ｈ，ｓ
″）％５．４６〜５．６２ （２Ｈ，ｍ）、Ａ９０〜４
．００ （ＩＨ，ｍ）、４．２８〜４．４０ （２Ｈ，
ｍ）、４．４６〜４．５５ （２Ｈ，ｍ）、６．７８〜
７．００（３Ｌ ｍ）。
実施例 １１
２＊３− ジヒドロ−２−（２−メタンスルホニルオキ
シエチル）−７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） （１，
４］ベンゾジオキシン ２．３−ジヒドロ−ｙ−（Ｎ−ビー＜リジニルメチル）
（１，４］ベンゾジオキシン−２−酢酸メチルエステ
ルから実施例１０の記載と同様の操作により標記化合物
が得られた。
シエチル）−７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） （１，
４］ベンゾジオキシン ２．３−ジヒドロ−ｙ−（Ｎ−ビー＜リジニルメチル）
（１，４］ベンゾジオキシン−２−酢酸メチルエステ
ルから実施例１０の記載と同様の操作により標記化合物
が得られた。
δ １．３８〜１．５０ （２Ｈ，ｍ）、 １５０〜１
．６４ （４Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．１４（２Ｈ，ｍ
）、２３５〜２．４２ （４Ｈ，ｍ）、３．０８
（３Ｈ，ｓ）、５．４０ （２Ｈ，ｓ）、五９２〜４．
００ （ＩＨ，ｍ）、４．２５〜４３０（ＩＨ，ｍ）
、４．１〜４．４２ （ＩＨ，ｍ）、４．４６〜４５
４ （２１゜ｍ）、６．８２〜（５，９２（３Ｈ，ｍ
）。
．６４ （４Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．１４（２Ｈ，ｍ
）、２３５〜２．４２ （４Ｈ，ｍ）、３．０８
（３Ｈ，ｓ）、５．４０ （２Ｈ，ｓ）、五９２〜４．
００ （ＩＨ，ｍ）、４．２５〜４３０（ＩＨ，ｍ）
、４．１〜４．４２ （ＩＨ，ｍ）、４．４６〜４５
４ （２１゜ｍ）、６．８２〜（５，９２（３Ｈ，ｍ
）。
実施例 １２
２−（２−アジドエチル） −２，３−ジヒドロ−５−
（Ｎ−ビはリジニルメチル） ＣＩ、４］ベンゾジオキ
シン ２ｊ −ジヒドロ−２−（２−７タンスルホニルオキシ
エチル）−５−（Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，４
）ベンゾジオキシンから実施例２の記載と同様の操作に
より標記化合物が油状物として得られた。
（Ｎ−ビはリジニルメチル） ＣＩ、４］ベンゾジオキ
シン ２ｊ −ジヒドロ−２−（２−７タンスルホニルオキシ
エチル）−５−（Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，４
）ベンゾジオキシンから実施例２の記載と同様の操作に
より標記化合物が油状物として得られた。
νｍａｘ （膜） ２１００．１６００ｃｍ−’ａ ｔ
３５〜１４８ （２Ｈ，ｍＫ ｔ５２〜１．６４ （
４Ｈ，ｍ）、１．７５〜２Ｊ］０（２Ｈ，ｍ）、２．３
６〜２．５０ （４Ｈ，ｍ）、２．４０〜ｕ５ （４Ｈ
。
３５〜１４８ （２Ｈ，ｍＫ ｔ５２〜１．６４ （
４Ｈ，ｍ）、１．７５〜２Ｊ］０（２Ｈ，ｍ）、２．３
６〜２．５０ （４Ｈ，ｍ）、２．４０〜ｕ５ （４Ｈ
。
ｍ）、！Ｌ８８〜＆９６ （ＩＨ，ｍ）、４．２５〜４
３５ （２Ｈ，ｍ）、６７８〜６．９８ （３Ｈ，ｍ）
。
３５ （２Ｈ，ｍ）、６７８〜６．９８ （３Ｈ，ｍ）
。
実施例 １３
２−（２−アジドエチル） −２，３−ジヒドロ−７−
（Ｎ−ピペリジニルメテル）Ｃ１，４］ベンゾジオキシ
ン ２．３−ジヒドロ−２−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） ｌ：１．
４］ベンゾジオキシンから実施例２の記載と同様の操作
により標記化合物が油状物として得られた。
（Ｎ−ピペリジニルメテル）Ｃ１，４］ベンゾジオキシ
ン ２．３−ジヒドロ−２−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） ｌ：１．
４］ベンゾジオキシンから実施例２の記載と同様の操作
により標記化合物が油状物として得られた。
ν□０工（膜） ２１００．１５８０譚−１δｔ４０〜
ｔ５０ （２Ｈ，ｍＫ １５２〜１６５ （４Ｈ，ｍ）
、１８２＝２Ｊ）２１１１： （２Ｈ，ｍ）、２３５〜２．４５ （４Ｈ−ｍＫ ５．
４１ （２Ｈ−ｓ）、ｕＢ−３，６５（２Ｈ，ｍ）、五
９０〜４．００ （ＩＨ，ｍ）、４２５〜４３５ （２
Ｈ，ｍ）、６ｊ３０〜＆９２ （３Ｌ ｍ）。
ｔ５０ （２Ｈ，ｍＫ １５２〜１６５ （４Ｈ，ｍ）
、１８２＝２Ｊ）２１１１： （２Ｈ，ｍ）、２３５〜２．４５ （４Ｈ−ｍＫ ５．
４１ （２Ｈ−ｓ）、ｕＢ−３，６５（２Ｈ，ｍ）、五
９０〜４．００ （ＩＨ，ｍ）、４２５〜４３５ （２
Ｈ，ｍ）、６ｊ３０〜＆９２ （３Ｌ ｍ）。
実施例 １４
２．３−ジヒドロ−５−ホルミル（１，４）ベンゾジオ
キシン−２−ア七ト二トリル ２．３−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ブロ
モクロトニトリルから実施例６の記載と同様の操作によ
り標記化合物が油状物として得られた。
キシン−２−ア七ト二トリル ２．３−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ブロ
モクロトニトリルから実施例６の記載と同様の操作によ
り標記化合物が油状物として得られた。
６２Ｂ６ （２Ｌ ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、４．２５〜４
３５ （ＩＨ，ｍ）、４．５０〜４．７０ （２Ｈ，ｍ
）、６．９８ （ＩＨ，ｔ、ｔ Ｊ ７Ｈｚ）、７．２
２（ＩＨ。
３５ （ＩＨ，ｍ）、４．５０〜４．７０ （２Ｈ，ｍ
）、６．９８ （ＩＨ，ｔ、ｔ Ｊ ７Ｈｚ）、７．２
２（ＩＨ。
ｄ、 Ｊ ７Ｈｚ）、７．５２ （ＩＬ ｄ、 Ｊ７Ｈ
ｚ）、１０．３５（ＩＨ，ｓ）。
ｚ）、１０．３５（ＩＨ，ｓ）。
実施例 １５
２．３−ジヒドロ−７−ホルミル（１，４）ベンゾジオ
キシン−２−ア七ト二トリル ３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ブロ
モクロトニトリルから実施例６の記載と同様の操作によ
り標記化合物が無色結晶（ｍ−ｐ。
キシン−２−ア七ト二トリル ３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−ブロ
モクロトニトリルから実施例６の記載と同様の操作によ
り標記化合物が無色結晶（ｍ−ｐ。
９３〜９５Ｃ）として得られた。
νｍａＸ （膜） ２２４０．１６９５．１２７５５
１−１δ ２．８４ （２Ｈ，ｄ、Ｊ ６Ｈｚ）、４
．１４〜４．２１ （ＩＨ，ｍ）、４．４１〜４．４
６ （ＩＨ，ｍ）、 ４５２〜４．６４ （ＩＨ，
ｍ）、 ７．０５ （ＩＨ。
１−１δ ２．８４ （２Ｈ，ｄ、Ｊ ６Ｈｚ）、４
．１４〜４．２１ （ＩＨ，ｍ）、４．４１〜４．４
６ （ＩＨ，ｍ）、 ４５２〜４．６４ （ＩＨ，
ｍ）、 ７．０５ （ＩＨ。
ｄ、Ｊ ９Ｈｚ）、７．５０〜７．５５ （２Ｈ，
ｍ）、９．８４ （ＩＨ，ａ）。
ｍ）、９．８４ （ＩＨ，ａ）。
実施例 １６
２．３−ジヒドロ−５−（Ｎ−ビはリジニルメチル）
［１，４］ベンゾジオキシン−２−アセトニトリル ２．５−ジヒドロ−５−ホルミル［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−アセトニトリルから実施例４の記載と同様
の操作により標記化合物が油状物として得られた。この
生成物は溶媒としてクロロホルム／メタノール／アンモ
ニア（９：１：Ｑ、１）を用いるＴＬＣによれば同質で
あることが示された。
［１，４］ベンゾジオキシン−２−アセトニトリル ２．５−ジヒドロ−５−ホルミル［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−アセトニトリルから実施例４の記載と同様
の操作により標記化合物が油状物として得られた。この
生成物は溶媒としてクロロホルム／メタノール／アンモ
ニア（９：１：Ｑ、１）を用いるＴＬＣによれば同質で
あることが示された。
δ１．３８〜１．５０ （２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．
６５ （４Ｈ，ｍ）、２．４０〜２５０（４Ｈ，ｍ）、
２Ｂ２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、３．４８〜５．
６４ （２Ｈ。
６５ （４Ｈ，ｍ）、２．４０〜２５０（４Ｈ，ｍ）、
２Ｂ２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、３．４８〜５．
６４ （２Ｈ。
ｍ）、４．０８〜４．１６ （ＩＨ，ｍ）、４３５〜４
．４２ （ＩＨ，ｍ）、４．５０〜４．６０ （ＩＨ
，ｍ）、６．８４〜７．０８ （３Ｈ，ｍ）。
．４２ （ＩＨ，ｍ）、４．５０〜４．６０ （ＩＨ
，ｍ）、６．８４〜７．０８ （３Ｈ，ｍ）。
実施例 １７
２．３−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
［１，４）ベンゾジオキシン−２−アセトニトリ ル ２．３−ジヒドロ−７−ホルミル（１，４）ベンゾジオ
キシン−２−アセトニトリルから実施例４の記載と同様
の操作により標記化合物が油状物として得られた。この
生成物は溶媒としてクロロホルム／メタノール（９：１
）を用いるＴＬＣによれば同質であることが示された。
［１，４）ベンゾジオキシン−２−アセトニトリ ル ２．３−ジヒドロ−７−ホルミル（１，４）ベンゾジオ
キシン−２−アセトニトリルから実施例４の記載と同様
の操作により標記化合物が油状物として得られた。この
生成物は溶媒としてクロロホルム／メタノール（９：１
）を用いるＴＬＣによれば同質であることが示された。
δｉ、３８〜１５０ （２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．６
５ （４１Ｈ，ｍ）、２５５〜２Ａ４（４Ｈ，ｍ）、２
Ｂ２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、３．３８ （２Ｈ
，ｓ）、４．０５〜４．６０（５Ｈ，ｍ）、６．８５〜
６．９４ （３Ｈ，ｍ）。
５ （４１Ｈ，ｍ）、２５５〜２Ａ４（４Ｈ，ｍ）、２
Ｂ２ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、３．３８ （２Ｈ
，ｓ）、４．０５〜４．６０（５Ｈ，ｍ）、６．８５〜
６．９４ （３Ｈ，ｍ）。
実施例 １８
２．６−シヒドロー７−メチルー［４Ｈ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−２−アセトニトルリル 乾燥メタノール（ｓ ｏ Ｑｓｇ）中の６−アミノ−３
−メチルフェノール（１２ｆ）、４−プロモークロトニ
トリル（１５，３２Ｆ）および炭酸水素ナトリウム（７
，３，６ｔ ）の混合物を周囲温度で１６時間攪拌した
。炭酸カリウム（１２ｏｍｙ）を加えそして周囲温度で
４５分間攪拌を継続した。この混合物を濾過しそして溶
媒を蒸発させて油状物を得、これをエーテルとｌＮＮａ
ＯＨ溶液との間に分配した。有機相を分離しそしてＩＮ
ＨＣ／、で抽出した。酸性相を中和しそして生成物をエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥（Ｍｇ８０４
） Ｌそして蒸発させると標記化合物７．６ ｆが赤色
油状物として得られ九。 １１ νｍａｗ （膜） ３４００．２２５０．１６２０．１
５９０ ｍ−１８２，２２（３Ｈ，ｓ）、２．７６ （
２Ｈ，ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、３．２４〜３．３４（ＩＨ
，ｍ）、５．４５〜３．５４ （ＩＨ，ｍ）、３．６０
〜５．８０ （ＩＨ，巾広Ｓ）、４．４４〜４５４ （
Ｈ、ｍ）、６．５３および６．６３ （２Ｈ。
ンゾオキサジン−２−アセトニトルリル 乾燥メタノール（ｓ ｏ Ｑｓｇ）中の６−アミノ−３
−メチルフェノール（１２ｆ）、４−プロモークロトニ
トリル（１５，３２Ｆ）および炭酸水素ナトリウム（７
，３，６ｔ ）の混合物を周囲温度で１６時間攪拌した
。炭酸カリウム（１２ｏｍｙ）を加えそして周囲温度で
４５分間攪拌を継続した。この混合物を濾過しそして溶
媒を蒸発させて油状物を得、これをエーテルとｌＮＮａ
ＯＨ溶液との間に分配した。有機相を分離しそしてＩＮ
ＨＣ／、で抽出した。酸性相を中和しそして生成物をエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥（Ｍｇ８０４
） Ｌそして蒸発させると標記化合物７．６ ｆが赤色
油状物として得られ九。 １１ νｍａｗ （膜） ３４００．２２５０．１６２０．１
５９０ ｍ−１８２，２２（３Ｈ，ｓ）、２．７６ （
２Ｈ，ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、３．２４〜３．３４（ＩＨ
，ｍ）、５．４５〜３．５４ （ＩＨ，ｍ）、３．６０
〜５．８０ （ＩＨ，巾広Ｓ）、４．４４〜４５４ （
Ｈ、ｍ）、６．５３および６．６３ （２Ｈ。
ＡＢｑ、 Ｊ ９Ｈｚ）、６．６５ （ＩＨ，ｓ）
。
。
ｍ／ｅ １８８ （ｍ”）
実施例 １９
２＋３−ジヒドロ−４−ホルミル−７−メチル［１，４
］ベンゾオキサジン−２−アセトニトリル温度が６０℃
を越えないようにして９８チ蟻酸（３４ｍ）中の２，３
−ジヒドロ−７−メチル−〔４Ｈ〕い、４〕ベンゾオキ
サジン−２−アセトニトリル（２，５？）の溶液中に無
水酢酸（１１，１ｍｇ）を滴下した。得られる混合物を
周囲温度で３時間攪拌しそして次に氷水（１２ｍｇ）で
急冷した。この混合物を濃縮しそしてクロロホルムとＩ
Ｎ ＮａＯＨ溶液との間に分配した。有機相を分離し、
１ＮＮａＯＨ，食塩水および水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
４） Ｌそして蒸発させて赤色油状物３ｔを得た。この
ものは放置すると部分的に凝固した。
］ベンゾオキサジン−２−アセトニトリル温度が６０℃
を越えないようにして９８チ蟻酸（３４ｍ）中の２，３
−ジヒドロ−７−メチル−〔４Ｈ〕い、４〕ベンゾオキ
サジン−２−アセトニトリル（２，５？）の溶液中に無
水酢酸（１１，１ｍｇ）を滴下した。得られる混合物を
周囲温度で３時間攪拌しそして次に氷水（１２ｍｇ）で
急冷した。この混合物を濃縮しそしてクロロホルムとＩ
Ｎ ＮａＯＨ溶液との間に分配した。有機相を分離し、
１ＮＮａＯＨ，食塩水および水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
４） Ｌそして蒸発させて赤色油状物３ｔを得た。この
ものは放置すると部分的に凝固した。
νｍａｘ （膜） ３５００ 、５５２０．２２５０．
１６７０ｍ−１δ ２３２ （３Ｈ，ｓ）、２．７５〜
２．９７ （２Ｈ，ｍ）、 ３．３８〜３．４６（１
Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．５５ （２Ｈ，ｍ）、＆８４
および７．１５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ９Ｈｚ）、 ６
．８９ （ＩＨ，ａ）。
１６７０ｍ−１δ ２３２ （３Ｈ，ｓ）、２．７５〜
２．９７ （２Ｈ，ｍ）、 ３．３８〜３．４６（１
Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．５５ （２Ｈ，ｍ）、＆８４
および７．１５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ ９Ｈｚ）、 ６
．８９ （ＩＨ，ａ）。
ｍ／ｅ ２１６ （ｍ”）
実施例 ２０
２．５−ジヒドロ−４−ホルミル−７−（Ｎ−ピペリジ
ニルメチル） ［１，４）ベンゾオキサジン−２−アセ
トニトリル 四塩化炭素（４０ｍ）中の２．３−ジヒドロ−４−ホル
ミル−７−メチル［１，４］ベンゾオキサジン−２−ア
セトニトリル（１ｔ）の溶液を還流下に加熱しセしてＮ
−ブロモスクシンイミド（０，８３Ｆ）および過酸化ベ
ンゾイル（５η）の混合物を１０分間かかつて分けて添
加した。生成する溶液を３時間加熱し、室温に冷却し、
そして混合物が均質となるまでクロロホルムな添加した
。この混合物を炭酸ナトリウム溶液（２回）および食塩
水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌそして蒸発させて黄
色油状物を得た。この油状物を乾燥メタノール（５０ｄ
）中にとり、ビイリジン（０，９１ｄ）を加えそしてこ
の混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ
そして残留する油状物をシリカ上溶離剤としてクロロホ
ルム／メタノール混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにかけると標記化合物α２６１が淡黄色固形物と
して得られた。ｍ、ｐ、 １１４〜１１６Ｃ０シｍａｘ
（ＣＨＣＡ３溶液） ２９００−２６００．２２３０
．１６７５−１δ１．３６〜１．５０ （２Ｈ，ｍ）、
１５０〜ｔ６５ （４Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．４２
（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．９０ （２Ｈ，ｍ）、３
．５０〜３．４０（ＬＨ，ｍ）、 ３．４０ （２Ｈ
，ｓ）、 ４．３０〜４３４ （２Ｈ，ｍ）、６．９
４および７．１３ （２Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ ９Ｈｚ）、
７．００ （ＩＨ。
ニルメチル） ［１，４）ベンゾオキサジン−２−アセ
トニトリル 四塩化炭素（４０ｍ）中の２．３−ジヒドロ−４−ホル
ミル−７−メチル［１，４］ベンゾオキサジン−２−ア
セトニトリル（１ｔ）の溶液を還流下に加熱しセしてＮ
−ブロモスクシンイミド（０，８３Ｆ）および過酸化ベ
ンゾイル（５η）の混合物を１０分間かかつて分けて添
加した。生成する溶液を３時間加熱し、室温に冷却し、
そして混合物が均質となるまでクロロホルムな添加した
。この混合物を炭酸ナトリウム溶液（２回）および食塩
水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌそして蒸発させて黄
色油状物を得た。この油状物を乾燥メタノール（５０ｄ
）中にとり、ビイリジン（０，９１ｄ）を加えそしてこ
の混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ
そして残留する油状物をシリカ上溶離剤としてクロロホ
ルム／メタノール混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにかけると標記化合物α２６１が淡黄色固形物と
して得られた。ｍ、ｐ、 １１４〜１１６Ｃ０シｍａｘ
（ＣＨＣＡ３溶液） ２９００−２６００．２２３０
．１６７５−１δ１．３６〜１．５０ （２Ｈ，ｍ）、
１５０〜ｔ６５ （４Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．４２
（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．９０ （２Ｈ，ｍ）、３
．５０〜３．４０（ＬＨ，ｍ）、 ３．４０ （２Ｈ
，ｓ）、 ４．３０〜４３４ （２Ｈ，ｍ）、６．９
４および７．１３ （２Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ ９Ｈｚ）、
７．００ （ＩＨ。
Ｓ）、８．８３ （ＩＨ，ｓ）。
ｍ／ｅ ２９９ （ｍ”）
実施例 ２１
２．３−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピはリジニルメチル）−
［４Ｈ）ＣＩ、４）−ベンゾオキサジン−２−アセトニ
トリル塩酸塩 ２．３−ジヒドロ−４−ホルミル−７−（Ｎ−ビはリジ
ニルメチル） Ｃ１，４］−ベンゾオキサジン−２−ア
セトニトリル（５０１９）をＩ Ｎ ＨＣｔ（０，２ｍ
）を含有するメタノール（５−）中で周囲温度で４日間
攪拌した。溶媒を蒸発させそして残留物をシリカ上溶離
剤としてクロロホルム／メタノール混合物を使用するカ
ラムクロマトグラフィーにかけて標記化合物２０叩を油
状生成物として得た。
［４Ｈ）ＣＩ、４）−ベンゾオキサジン−２−アセトニ
トリル塩酸塩 ２．３−ジヒドロ−４−ホルミル−７−（Ｎ−ビはリジ
ニルメチル） Ｃ１，４］−ベンゾオキサジン−２−ア
セトニトリル（５０１９）をＩ Ｎ ＨＣｔ（０，２ｍ
）を含有するメタノール（５−）中で周囲温度で４日間
攪拌した。溶媒を蒸発させそして残留物をシリカ上溶離
剤としてクロロホルム／メタノール混合物を使用するカ
ラムクロマトグラフィーにかけて標記化合物２０叩を油
状生成物として得た。
νｍａｘ（ＣＨＣＬｓ） ３４００．３０００−２３０
０．２２３０．１６２０．１５９（ｌｃＮ−’ δ １．４５〜ｔ５６ （２ＢＩ、 ｍ）、 １７３
〜ｔ８３ （４Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．７２ （４４
ｍ）、２．８０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、３．２
５〜３．５８ （２Ｈ，ｍ）、 ３．６３ （２Ｈ
，ｓ）、 ４．４５〜４５３ （ＩＨ，ｍｌ＆６３およ
び６．９１ （２Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ ９Ｈｚ）、７８４
（ＩＨ，ｓ”）。
０．２２３０．１６２０．１５９（ｌｃＮ−’ δ １．４５〜ｔ５６ （２ＢＩ、 ｍ）、 １７３
〜ｔ８３ （４Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．７２ （４４
ｍ）、２．８０ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ６Ｈｚ）、３．２
５〜３．５８ （２Ｈ，ｍ）、 ３．６３ （２Ｈ
，ｓ）、 ４．４５〜４５３ （ＩＨ，ｍｌ＆６３およ
び６．９１ （２Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ ９Ｈｚ）、７８４
（ＩＨ，ｓ”）。
ｍ／ｅ ２７１ （ｍ”）
実施例 ２２
２．３−ジヒドロ−７−ホルミル［１，４］ベンゾジオ
Φシン−２−酢酸 ２．３−ジヒドロ−７−ホルミル［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステル（５，９ｆ）をＩ Ｄ
＊ Ｈｃｔ溶液（４ｏｄ）中２時間還流加熱した。次
にこの反応混合物を塩基性となし、クロロホルムで抽出
しセして水相を再び酸性となしそしてエーテルで抽出し
た。有機相を分離し、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
） Ｌそして蒸発返せて標記化合物３．０８ｆを黄色固
形物として得た。
Φシン−２−酢酸 ２．３−ジヒドロ−７−ホルミル［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−酢酸メチルエステル（５，９ｆ）をＩ Ｄ
＊ Ｈｃｔ溶液（４ｏｄ）中２時間還流加熱した。次
にこの反応混合物を塩基性となし、クロロホルムで抽出
しセして水相を再び酸性となしそしてエーテルで抽出し
た。有機相を分離し、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
） Ｌそして蒸発返せて標記化合物３．０８ｆを黄色固
形物として得た。
ｍ −ｐ−１５８〜１６１ Ｃ。
８２７１〜２．９６ （２Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．１
４ （ＩＨ，ｍ）、４３８〜４．４７ （ＩＨ，ｍ）、
４．６５〜４．７５ （ＩＨ，ｍ）、７．０４ （ＩＨ
，ｄ。
４ （ＩＨ，ｍ）、４３８〜４．４７ （ＩＨ，ｍ）、
４．６５〜４．７５ （ＩＨ，ｍ）、７．０４ （ＩＨ
，ｄ。
Ｊ ９Ｈｚ）、７．４５〜７．５１ （２Ｈ，ｍ）、
９．８５ （ＩＨ，ｓ）。
９．８５ （ＩＨ，ｓ）。
実施例 ２３
２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−７−ホルミル（
１，４］ベンゾジオキシン第三ブチルカルバメート 乾燥第三ブタノール中の２，３−ジヒドロ−７−ホルミ
ル（１，４］ベンゾジオキシン−２−酢酸（Ｏ，Ｓｔ）
、トリエチルアミン（０，３２ｍ）およびシフエールホ
スホリルアジド（０，４８ｍ）の混合物を２４時間還流
加熱した。揮発性物質を蒸発により除去しそして残留物
を酢酸エチル中にとった。酢酸エチル溶液を５％クエン
酸溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水
で逐次的に洗い、乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌそして蒸発さ
せて黄色油状物を得た。シリカ上溶離剤としてクロロホ
ルムを使用してカラムクロマトグラフィーすることによ
り標記化合物２５０■が得られた。
１，４］ベンゾジオキシン第三ブチルカルバメート 乾燥第三ブタノール中の２，３−ジヒドロ−７−ホルミ
ル（１，４］ベンゾジオキシン−２−酢酸（Ｏ，Ｓｔ）
、トリエチルアミン（０，３２ｍ）およびシフエールホ
スホリルアジド（０，４８ｍ）の混合物を２４時間還流
加熱した。揮発性物質を蒸発により除去しそして残留物
を酢酸エチル中にとった。酢酸エチル溶液を５％クエン
酸溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水
で逐次的に洗い、乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌそして蒸発さ
せて黄色油状物を得た。シリカ上溶離剤としてクロロホ
ルムを使用してカラムクロマトグラフィーすることによ
り標記化合物２５０■が得られた。
１１．４９ （９Ｈ，ｓ）、３．４０〜３．６０
（２Ｈ，ｍ）、４．０２〜４．１２（ＩＨ，ｍ）、４．
２５〜４３６ （１）（、ｍ）、 ４３８〜４．４６
（ＩＨ。
（２Ｈ，ｍ）、４．０２〜４．１２（ＩＨ，ｍ）、４．
２５〜４３６ （１）（、ｍ）、 ４３８〜４．４６
（ＩＨ。
ｍ）、４．９５〜５．１０ （ＩＨ，巾広Ｓ）、 ７
．０５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ入７．４５〜７．５０
（２Ｈ，ｍ）、９．９０ （ＩＨ，ａ）。
．０５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ入７．４５〜７．５０
（２Ｈ，ｍ）、９．９０ （ＩＨ，ａ）。
実施例 ２４
２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペ
リジニルメチル） （１，４）−ベンゾジオキシン第３
ブチルカルバメート ２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−７−ホルミル［
１，４］ベンゾジオキシン第５ブテルカルバメー）（０
，８１？）をメチレンクロライド（１〇−）中に溶解さ
せ、これにピペリジン（ｔ６４ａｄ）および氷酢酸（２
−）を連続して加えた。ボラン−ピリジン配位化合物（
α３−）を加えそしてこの混合物を周囲温度で１８時間
攪拌した。
リジニルメチル） （１，４）−ベンゾジオキシン第３
ブチルカルバメート ２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−７−ホルミル［
１，４］ベンゾジオキシン第５ブテルカルバメー）（０
，８１？）をメチレンクロライド（１〇−）中に溶解さ
せ、これにピペリジン（ｔ６４ａｄ）および氷酢酸（２
−）を連続して加えた。ボラン−ピリジン配位化合物（
α３−）を加えそしてこの混合物を周囲温度で１８時間
攪拌した。
この溶液を２．５ Ｍ ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性と
なしそして酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機抽
出液を食塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌそして蒸
発させて黄色油状物を得た。シリカゲル上溶離剤として
クロロホルム／メタノール混合物を用いてカラムクロマ
トグラフィーすると標記化合物０．７８ ｆが黄色油状
物として得られ、これは溶媒としてクロロホルム／メタ
ノール（３１）を用いるＴＬＣ上で１個のスポットとし
て示された。
なしそして酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機抽
出液を食塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ８０４） Ｌそして蒸
発させて黄色油状物を得た。シリカゲル上溶離剤として
クロロホルム／メタノール混合物を用いてカラムクロマ
トグラフィーすると標記化合物０．７８ ｆが黄色油状
物として得られ、これは溶媒としてクロロホルム／メタ
ノール（３１）を用いるＴＬＣ上で１個のスポットとし
て示された。
δ １．３０〜１．５０ （６Ｈ，ｍ）、 １．３６
（９Ｈ，ｓ）、２，５０〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、５．
２７ （２Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．４０ （２Ｈ，ｍ
）、３．８０〜＆９０ （ＩＨ，ｍ）、４．１０〜４．
２２ （２Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ２巾広Ｓ）、６．
７０〜６゜８０ （３Ｈ，ｍ）。
（９Ｈ，ｓ）、２，５０〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、５．
２７ （２Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．４０ （２Ｈ，ｍ
）、３．８０〜＆９０ （ＩＨ，ｍ）、４．１０〜４．
２２ （２Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ２巾広Ｓ）、６．
７０〜６゜８０ （３Ｈ，ｍ）。
実施例 ２５
２−（２−アミノエチル） −２，３−ジヒドロ−５−
（Ｎ−ビはリジニルメチル） ［１，４：］ベンゾジオ
キシン 方法 Ａ メタノール（５０１１ｔ）中の２−（２−アジドエチル
） −２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ−ビベ？ジニルメチ
ル） ［１，４）ベンゾジオキシン（２，１ｆ）を１０
Ｓ Ｐｄ／Ｃ（α５２）上約２００ｋＰａ （３０ｐｓ
ｉ）で約２時間水翼添加した。触媒を除去しそして溶媒
を蒸発させると標記化合物１．８１が無色油状物として
得られた。
（Ｎ−ビはリジニルメチル） ［１，４：］ベンゾジオ
キシン 方法 Ａ メタノール（５０１１ｔ）中の２−（２−アジドエチル
） −２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ−ビベ？ジニルメチ
ル） ［１，４）ベンゾジオキシン（２，１ｆ）を１０
Ｓ Ｐｄ／Ｃ（α５２）上約２００ｋＰａ （３０ｐｓ
ｉ）で約２時間水翼添加した。触媒を除去しそして溶媒
を蒸発させると標記化合物１．８１が無色油状物として
得られた。
方法 Ｂ ゛
２．３−ジヒドロ−５−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
Ｃ１，４］ベンゾジオキシン−２−アセトニトリル（０
，３８ｆ）をアンモニア性メタノール（５０ｓｄ）中に
とりそして５％ロジウム／炭素（０，５？）上約２３５
ｋＰａ （３５ｐｓｉ）で３時間水素添加した。クロ
ロホルム（５０ｍ）を加え、触媒なＰ去しそしてＰ液を
蒸発させると標記化合物０．２５ｆが方法Ａにより得ら
れる物質と同じである無色油状物として得られた。
Ｃ１，４］ベンゾジオキシン−２−アセトニトリル（０
，３８ｆ）をアンモニア性メタノール（５０ｓｄ）中に
とりそして５％ロジウム／炭素（０，５？）上約２３５
ｋＰａ （３５ｐｓｉ）で３時間水素添加した。クロ
ロホルム（５０ｍ）を加え、触媒なＰ去しそしてＰ液を
蒸発させると標記化合物０．２５ｆが方法Ａにより得ら
れる物質と同じである無色油状物として得られた。
シｍ＆χ３５００−３１００ （巾広）、１５７０．７
５０α−１δ １．４０〜ｔ５４ （２Ｈ，ｍ）、１．
６５〜ｔ７８ （４Ｈ，ｍ）、１７８〜ｔ９２ （２Ｈ
＊ ｍ）、２．５５〜２．６５ （４Ｈ，ｍ）、＆００
〜３．２０ Ｃ４Ｈ，ｍ）、３．６４〜＆８０ （２Ｈ
，ｍ）、３．９０〜４．００（ＩＨ，ｍ）、４゜２５〜
４．４０ （２Ｈ，ｍ）、６．８５〜７．０５ （３Ｈ
。
５０α−１δ １．４０〜ｔ５４ （２Ｈ，ｍ）、１．
６５〜ｔ７８ （４Ｈ，ｍ）、１７８〜ｔ９２ （２Ｈ
＊ ｍ）、２．５５〜２．６５ （４Ｈ，ｍ）、＆００
〜３．２０ Ｃ４Ｈ，ｍ）、３．６４〜＆８０ （２Ｈ
，ｍ）、３．９０〜４．００（ＩＨ，ｍ）、４゜２５〜
４．４０ （２Ｈ，ｍ）、６．８５〜７．０５ （３Ｈ
。
ｍ）。
実施例 ２６
２−（２−アミノエチル） −２，３−ジヒドロ−７−
（Ｎ−ピペリジニルメチル）い、４〕ベンゾジオキシン ２−（２−アジドエチル） −２，３−ジヒドロ−７−
（Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，４）ベンゾジオキ
シンから実施例２５、方法Ａの記載と同様の操作により
、そして２．３−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジニルメ
チル） （１，４］ベンゾジオキシン−２−アセトニト
リルからは実施例２５、方法Ｂの記載と同様の操作によ
り標記化合物が得られた。
（Ｎ−ピペリジニルメチル）い、４〕ベンゾジオキシン ２−（２−アジドエチル） −２，３−ジヒドロ−７−
（Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，４）ベンゾジオキ
シンから実施例２５、方法Ａの記載と同様の操作により
、そして２．３−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジニルメ
チル） （１，４］ベンゾジオキシン−２−アセトニト
リルからは実施例２５、方法Ｂの記載と同様の操作によ
り標記化合物が得られた。
６１３６〜１．４８ （２Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．５
５ （４Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．９０ （４Ｈ，ｍ）
、２３５〜２．４６ （２Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．０
５（２Ｈ，ｍ）、３．４４ （２Ｈ，ｓ）、３．９０〜
４．００ （ＩＨ，ｍ）、４．２２〜４５２ （２Ｈ，
ｍ）、＆８０〜６．９５ （３Ｈ，ｍ）。
５ （４Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．９０ （４Ｈ，ｍ）
、２３５〜２．４６ （２Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．０
５（２Ｈ，ｍ）、３．４４ （２Ｈ，ｓ）、３．９０〜
４．００ （ＩＨ，ｍ）、４．２２〜４５２ （２Ｈ，
ｍ）、＆８０〜６．９５ （３Ｈ，ｍ）。
実施例 ２７
２−（２−アミノメチル） −２，３−ジヒドロ−８−
（Ｎ−ビぼリジニルメチル） ［１，４）ベンゾジオキ
シン ２−（２−アジドメチル） −２，３−ジヒドロ−８−
（Ｎ−ビはリジニルメチル） ［：１，４）ベンゾジオ
キシンから実施例２５、方法Ａの記載と同様の操作によ
り標記化合物が無色油状物として得られた。
（Ｎ−ビぼリジニルメチル） ［１，４）ベンゾジオキ
シン ２−（２−アジドメチル） −２，３−ジヒドロ−８−
（Ｎ−ビはリジニルメチル） ［：１，４）ベンゾジオ
キシンから実施例２５、方法Ａの記載と同様の操作によ
り標記化合物が無色油状物として得られた。
（ＤＭｓｏ−ａ６）δｔ３８〜ｔ５０ （２Ｈ，ｍ）、
１．５０〜１．６５ （４Ｈ。
１．５０〜１．６５ （４Ｈ。
ｍ）、 ２５５〜２４５ （４Ｈ，ｍ）、２．９０〜
３．２５ （２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．８５ （２
Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．１５ （ＩＨ，ｍ）、４．５
６〜４．４５ （ＩＨ，ｍ）、４．５０〜４．６０ （
ＩＨ，ｍ）、６．８５〜７．００（３Ｈ，ｍ）。
３．２５ （２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．８５ （２
Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．１５ （ＩＨ，ｍ）、４．５
６〜４．４５ （ＩＨ，ｍ）、４．５０〜４．６０ （
ＩＨ，ｍ）、６．８５〜７．００（３Ｈ，ｍ）。
実施例 ２８
２−（２−アミノメチル） −２，３−ジヒドロ−６−
（Ｎ−ピペリジニルメチル） Ｃ１，４）ベンゾジオキ
シン ２−（２−アジドメチル） −２，３−ジヒドロ−６−
（Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，４）ベンゾジオキ
シンから実施例２５、方法人の記載と同様の操作により
標記化合物が得られた。生成物は無色油状物であった。
（Ｎ−ピペリジニルメチル） Ｃ１，４）ベンゾジオキ
シン ２−（２−アジドメチル） −２，３−ジヒドロ−６−
（Ｎ−ピペリジニルメチル） ［１，４）ベンゾジオキ
シンから実施例２５、方法人の記載と同様の操作により
標記化合物が得られた。生成物は無色油状物であった。
ｂ、ｐ、１７０〜１８０℃７０．８ＩＩＩＩＨｇ０
実施例 ２９
２−（２−アミノメチル） −２，３−ジヒドロ−７−
（Ｎ−ピペリジニルメチル”） ［１，４］ベンゾジオ
キシン ５ＭＨＣｔ（５ｍ）中の２−アミノメチル−２，３−ジ
ヒドロ−７−（Ｎ−ビはリジニルメチル）［１，４］ベ
ンゾジオキシン＄３ブチルカルバメート（ｏ、ｙ７ｔ）
の溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この反応混合物
を水酸化カリウムＲレットを用いて塩基性となしそして
酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥（Ｍｇ８
０４） Ｌそして蒸発させて無色油状物０．３７ ｔを
得た。このものは溶媒としてクロロホルム／メタノール
（５：１）を用いる’Ｉ’ＬＣ上１個のスポットとして
現われた。
（Ｎ−ピペリジニルメチル”） ［１，４］ベンゾジオ
キシン ５ＭＨＣｔ（５ｍ）中の２−アミノメチル−２，３−ジ
ヒドロ−７−（Ｎ−ビはリジニルメチル）［１，４］ベ
ンゾジオキシン＄３ブチルカルバメート（ｏ、ｙ７ｔ）
の溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この反応混合物
を水酸化カリウムＲレットを用いて塩基性となしそして
酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥（Ｍｇ８
０４） Ｌそして蒸発させて無色油状物０．３７ ｔを
得た。このものは溶媒としてクロロホルム／メタノール
（５：１）を用いる’Ｉ’ＬＣ上１個のスポットとして
現われた。
Ｊ １．３５〜ｔ４２ （２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．
５４ （４Ｈ，ｍ）、ｉ、６０〜ｔ７０ （２Ｈ，巾
広８）、２３０〜２．４０ （４Ｌ ｍ入 ２．９７
（２Ｈ。
５４ （４Ｈ，ｍ）、ｉ、６０〜ｔ７０ （２Ｈ，巾
広８）、２３０〜２．４０ （４Ｌ ｍ入 ２．９７
（２Ｈ。
ａ、 、１６Ｈｚ）、５．３７ （２Ｈ，ｓ）、５．９
４〜４．３０ （３Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．８８ （
３Ｈ，ｍ）。
４〜４．３０ （３Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．８８ （
３Ｈ，ｍ）。
実施例 ３０
２−（２−アミノエチル）−７−（Ｎ−ピペリジニルメ
チル） −２，３−ジしドロ［４Ｈ］［１，４］べンゾ
オキサジン塩酸塩 ２．３−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
Ｃ４Ｈ］（１，４）ベンゾオキサジン−２−アセトニト
リル塩酸塩（２００１９）をメタノール（５〇−）中和
とりそしてパー（Ｐａｒｒ（登録商標））装置で５％ロ
ジウム／炭素（４００１９）１約６４５ｋＰａ （５Ｑ
ｐｓｉ ）で１８時間水素添加した。反応混合物をｐ過
しそして溶媒を蒸発させて標記化合物を黄色油状物とし
て得た（１１６ＩＩｇ）。
チル） −２，３−ジしドロ［４Ｈ］［１，４］べンゾ
オキサジン塩酸塩 ２．３−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
Ｃ４Ｈ］（１，４）ベンゾオキサジン−２−アセトニト
リル塩酸塩（２００１９）をメタノール（５〇−）中和
とりそしてパー（Ｐａｒｒ（登録商標））装置で５％ロ
ジウム／炭素（４００１９）１約６４５ｋＰａ （５Ｑ
ｐｓｉ ）で１８時間水素添加した。反応混合物をｐ過
しそして溶媒を蒸発させて標記化合物を黄色油状物とし
て得た（１１６ＩＩｇ）。
δ（ＣＤ５０Ｄ） １．６０〜ｔ７０ （２Ｈ，ｍ）、
ｔ７５〜１．９５ （４Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０８
（２Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．５０ （８Ｈ，ｍ）、
４．１０（２Ｈ，ｓ）、４．１５−４．２５ （ＩＨ，
ｍ）、６．６６および６．８６（２Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ９
Ｈｚ）、６．９６ （ＩＨ，ｓ）。
ｔ７５〜１．９５ （４Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０８
（２Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．５０ （８Ｈ，ｍ）、
４．１０（２Ｈ，ｓ）、４．１５−４．２５ （ＩＨ，
ｍ）、６．６６および６．８６（２Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ９
Ｈｚ）、６．９６ （ＩＨ，ｓ）。
実施例 ３１
３−（（６−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミン〕−４−メチル−５−〔４−メチルフェノキシ
） −Ｃ２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシ
ド アセトニトリルとクロロホルムとの１：１混合物（５０
Ｗｔ）中の４−メチル−３，５−ビス（トリルオキシ）
−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキシ
ド（１４９）の攪拌している溶液中に２−アミノメチル
−２，３−ジヒドロ−６−（Ｎ−ヒヘリジニルメチル）
−２，５−ジヒドロ［１，４）ベンゾジオキシン（１
，１４ｔ ）を加えた。生ずる均質な溶液を周囲温度で
９６時間攪拌し、蒸発乾固させそして残留物をシリカ上
クロマトグラフィーした。クロロホルム／メタノール／
アンモニア混合物で溶離すると標記化合物がゴム状物質
（１，６ｆ）として得られた。
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミン〕−４−メチル−５−〔４−メチルフェノキシ
） −Ｃ２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシ
ド アセトニトリルとクロロホルムとの１：１混合物（５０
Ｗｔ）中の４−メチル−３，５−ビス（トリルオキシ）
−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキシ
ド（１４９）の攪拌している溶液中に２−アミノメチル
−２，３−ジヒドロ−６−（Ｎ−ヒヘリジニルメチル）
−２，５−ジヒドロ［１，４）ベンゾジオキシン（１
，１４ｔ ）を加えた。生ずる均質な溶液を周囲温度で
９６時間攪拌し、蒸発乾固させそして残留物をシリカ上
クロマトグラフィーした。クロロホルム／メタノール／
アンモニア混合物で溶離すると標記化合物がゴム状物質
（１，６ｆ）として得られた。
（ｐＭｓｏ−δ６）δ１．３０〜１．４０ （２Ｈ，ｍ
）、１．４０〜１５４ （４Ｈ。
）、１．４０〜１５４ （４Ｈ。
ｍ）、′Ｌ２５〜２．５５ （２Ｈ，ｍ）、２３２ （
ＳＨ，ｓ）、５３４（２Ｈ，ｄ、 Ｊ６Ｈｚ）、５．
４８ （３Ｈ，ｓ）、＆４８〜３．６０ （２Ｈ。
ＳＨ，ｓ）、５３４（２Ｈ，ｄ、 Ｊ６Ｈｚ）、５．
４８ （３Ｈ，ｓ）、＆４８〜３．６０ （２Ｈ。
ｍ）、４．ＯＯ〜４．１０ （ＩＨ，ｍ）、４．５６
〜４．４４ （２Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．８８ （
３Ｈ，ｍ）、７．１６および７．３１ （４Ｈ，ＡＢｑ
。
〜４．４４ （２Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．８８ （
３Ｈ，ｍ）、７．１６および７．３１ （４Ｈ，ＡＢｑ
。
Ｊ９Ｈｚ）、８．２５ （ＩＨ，巾広Ｓ）。
実施例 ３２
３−（（８−（Ｎ−ピはリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミノコ−４−メチル−５−〔４−メチルフェノキシ
） −１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキ
シド 標記化合物は相当する８−（Ｎ−ピ４９ジ二ｋ）ｆル）
ベンゾジオキシン異性体から実施例３１の記載と同様の
操作により得られた。
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミノコ−４−メチル−５−〔４−メチルフェノキシ
） −１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキ
シド 標記化合物は相当する８−（Ｎ−ピ４９ジ二ｋ）ｆル）
ベンゾジオキシン異性体から実施例３１の記載と同様の
操作により得られた。
（ＤＭ８０−δ６）δｔ４０〜ｔ６０ （２Ｈ，ｍ）、
１．．６０〜ｔ８０ （４Ｈ。
１．．６０〜ｔ８０ （４Ｈ。
旨
ｍ）、２３６ （３Ｈ，ｓ）、２．７０〜！１．００
（４Ｈ，ｍ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、 ５．６０〜
３．６８ （２Ｈ，ｍ）、 、４．００〜４．６０
（３Ｈ，ｍ）、６．９０〜７．０５ （３Ｈ，ｍ）、７
．１６および７．３３ （４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ９Ｈｚ）
、 ８．５０ 、（１）！、 巾広Ｓ）。
（４Ｈ，ｍ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、 ５．６０〜
３．６８ （２Ｈ，ｍ）、 、４．００〜４．６０
（３Ｈ，ｍ）、６．９０〜７．０５ （３Ｈ，ｍ）、７
．１６および７．３３ （４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ９Ｈｚ）
、 ８．５０ 、（１）！、 巾広Ｓ）。
実施例 ３３
３−（（７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４，：］］ベンゾジオキシンー２−イル
メチルアミノコ−４−メチル−５−〔４−メチルフェノ
キシ） −１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジ
オキシド 標記化合物は相当する７−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
ベンゾジオキシン異性体から実施例３１の記載と同様の
操作により得られた。
ジヒドロ［１，４，：］］ベンゾジオキシンー２−イル
メチルアミノコ−４−メチル−５−〔４−メチルフェノ
キシ） −１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジ
オキシド 標記化合物は相当する７−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
ベンゾジオキシン異性体から実施例３１の記載と同様の
操作により得られた。
実施例 ３４
３−（（７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）−２
−（エチルアミン）〕−〕４−メチルー５−４−メチル
フェノキシ］ −１，２，４，６−チアトリアジン１，
１−ジオキシド 標記化合物Ｕ２−（２−アミノエテル）−２，３−ジヒ
ドロ−７−（Ｎ−ビペリジニルメテル） −２，３−ジ
ヒドロ［１，４］ベンゾジオキシンから実施例３１の記
載と同様の操作により得られた。
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）−２
−（エチルアミン）〕−〕４−メチルー５−４−メチル
フェノキシ］ −１，２，４，６−チアトリアジン１，
１−ジオキシド 標記化合物Ｕ２−（２−アミノエテル）−２，３−ジヒ
ドロ−７−（Ｎ−ビペリジニルメテル） −２，３−ジ
ヒドロ［１，４］ベンゾジオキシンから実施例３１の記
載と同様の操作により得られた。
実施例 ３５
３− （（５−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３
−ジヒドロ（１，４）ベンゾジオキシン−２−イル）−
２−（エテルアミノ）〕−〕４−メチルー５−４−メチ
ルフェノキシ〕−１，２，４，６−チアトリアジン１．
１−ジオキシド 標記化合物は２−（２−アミノエチル） −２，３−ジ
ヒドロ−５−（Ｎ−ピペリジニルメチル）−２，６−ジ
ヒドロ［１，４３ベンゾジオキシ／から実施例３１の記
載と同様の操作により得られ丸実施例 ３６ ３−［（７−（Ｎ−ピペリジニルメチル）−［４Ｈ］−
２，３−ジヒドロ［１，４３ベンゾオキサジン−２−イ
ル）−２−（エチルアミノ）］−］４−メチルー５−４
−メチルフェノキシ） −１，２゜４．６−チアトリア
ジン １．１−ジオキシド標記化合物は２−（２−アミ
ノエチル） −２，５−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジ
ニルメチル）［４Ｈ］ −２，５−ジヒドロ［１，４：
ｌベンゾオキサジンから実施例３１の記載と同様の操作
により得られた。
−ジヒドロ（１，４）ベンゾジオキシン−２−イル）−
２−（エテルアミノ）〕−〕４−メチルー５−４−メチ
ルフェノキシ〕−１，２，４，６−チアトリアジン１．
１−ジオキシド 標記化合物は２−（２−アミノエチル） −２，３−ジ
ヒドロ−５−（Ｎ−ピペリジニルメチル）−２，６−ジ
ヒドロ［１，４３ベンゾジオキシ／から実施例３１の記
載と同様の操作により得られ丸実施例 ３６ ３−［（７−（Ｎ−ピペリジニルメチル）−［４Ｈ］−
２，３−ジヒドロ［１，４３ベンゾオキサジン−２−イ
ル）−２−（エチルアミノ）］−］４−メチルー５−４
−メチルフェノキシ） −１，２゜４．６−チアトリア
ジン １．１−ジオキシド標記化合物は２−（２−アミ
ノエチル） −２，５−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジ
ニルメチル）［４Ｈ］ −２，５−ジヒドロ［１，４：
ｌベンゾオキサジンから実施例３１の記載と同様の操作
により得られた。
（ｃｐ３ｏｐ）６１．５０〜１．８０ （６Ｈ，ｍ）、
１９０〜２．０２ （２Ｈ，ｍ）、２３４ （３Ｈ，ｓ
）、２．９０〜３．００ （４１（、ｍ）、３．０６〜
！ｔ、１６（ＩＨ，ｍ）、３．２８〜５．４０ （ＩＨ
，ｍ）、′５．５０ （３Ｈ，ｓ）、３．６０〜４．２
０ （５Ｈ，ｍ）、６．６２および６．７５ （２Ｈ，
ＡＢｑ。
１９０〜２．０２ （２Ｈ，ｍ）、２３４ （３Ｈ，ｓ
）、２．９０〜３．００ （４１（、ｍ）、３．０６〜
！ｔ、１６（ＩＨ，ｍ）、３．２８〜５．４０ （ＩＨ
，ｍ）、′５．５０ （３Ｈ，ｓ）、３．６０〜４．２
０ （５Ｈ，ｍ）、６．６２および６．７５ （２Ｈ，
ＡＢｑ。
Ｊ９Ｈｚ）、６．８２ （ＩＨ，ｓ）、７．０４〜７．
３０ （４Ｈ，ｍ）。
３０ （４Ｈ，ｍ）。
実施例 ３７
３−Ｃ（６−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミンツー４−メチル−５−アミノ−１゜２．４．６
−チアトリアジン１．１−ジオキシドアンモニア性メタ
ノール（１６０ｍ）中の３−［（６−（Ｎ−ピペリジニ
ルメチル） −２，３−ジヒドロベンゾジオキシン−２
−イル）メチルアミノコ−４−メチル−５−［４−メチ
ルフェノキシ］ −１，２，４，６−チアトリアジン１
．１−ジオキシド（０，４ｆ）の溶液を周囲温度で７２
時間攪拌した。溶媒を蒸発させそして残留物をニーチル
ですりつぶすと標記化合物０．３２ ｆが無色固形物と
して得られた。ｍ、ｐ、 ２４３〜２４５Ｃ０（ＤＭＳ
Ｏ−δ６）δ１．３０〜ｔ５５ （６Ｈ，ｍ）、２．２
４〜２．４５ （４Ｈ。
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミンツー４−メチル−５−アミノ−１゜２．４．６
−チアトリアジン１．１−ジオキシドアンモニア性メタ
ノール（１６０ｍ）中の３−［（６−（Ｎ−ピペリジニ
ルメチル） −２，３−ジヒドロベンゾジオキシン−２
−イル）メチルアミノコ−４−メチル−５−［４−メチ
ルフェノキシ］ −１，２，４，６−チアトリアジン１
．１−ジオキシド（０，４ｆ）の溶液を周囲温度で７２
時間攪拌した。溶媒を蒸発させそして残留物をニーチル
ですりつぶすと標記化合物０．３２ ｆが無色固形物と
して得られた。ｍ、ｐ、 ２４３〜２４５Ｃ０（ＤＭＳ
Ｏ−δ６）δ１．３０〜ｔ５５ （６Ｈ，ｍ）、２．２
４〜２．４５ （４Ｈ。
ｍ）、３．２８ （３Ｈ，ｓ）、３．９８〜４．０８
（ＩＨ，ｍ）、４．３５〜４．４５ （２Ｈ，ｍ）、６
．７６〜６．９２ （３Ｈ，ｍ）、７．４４ （２Ｈ
。
（ＩＨ，ｍ）、４．３５〜４．４５ （２Ｈ，ｍ）、６
．７６〜６．９２ （３Ｈ，ｍ）、７．４４ （２Ｈ
。
中広Ｓ）、７．８０ （ＩＨ，巾広ｔ）。
実施例 ３８
３−［（８−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミノコ−４−メチル−５−アミノ−１，２，４，６
−チアトリアジン １．１−ジオキシド標記化合物は３
−（（８−（Ｎ−ビスリジニルメチル） −２，３−ジ
ヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチル
アミノコ−４−メチル−５−〔４−メチルフェノキシ）
−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキシ
ドから実施例３７の記載と同様の操作により無色固形物
として得られた。ｍ、ｐ、 ２０４〜２０６ Ｃ０（ｎ
Ｍｓｏ−δ６）δ１．４０〜１．７０ （６Ｈ，ｍ）、
２．４８〜２５Ｂ （４Ｈ。
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミノコ−４−メチル−５−アミノ−１，２，４，６
−チアトリアジン １．１−ジオキシド標記化合物は３
−（（８−（Ｎ−ビスリジニルメチル） −２，３−ジ
ヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチル
アミノコ−４−メチル−５−〔４−メチルフェノキシ）
−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキシ
ドから実施例３７の記載と同様の操作により無色固形物
として得られた。ｍ、ｐ、 ２０４〜２０６ Ｃ０（ｎ
Ｍｓｏ−δ６）δ１．４０〜１．７０ （６Ｈ，ｍ）、
２．４８〜２５Ｂ （４Ｈ。
ｍ）、３．２８ （３Ｈ，ｓ）、３．９５〜４．５５
（４Ｈ，ｍ）、６．８８〜７．０４ （３Ｈ，ｍ）、７
．４８ （２Ｈ，巾広Ｓ）、８．０２ （ＩＨ，巾広Ｓ
）。
（４Ｈ，ｍ）、６．８８〜７．０４ （３Ｈ，ｍ）、７
．４８ （２Ｈ，巾広Ｓ）、８．０２ （ＩＨ，巾広Ｓ
）。
実施例 ３９
３−Ｃ（７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミンツー４−メチル−５−アミノ−１，２，４，６
−チアトリアジン １，１−ジオキシド標記化合物は５
−Ｃ（７−（Ｎ−ビはリジニルメチル） −２，３−ジ
ヒドロ［：１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミノコ−４−メチル−５−〔４−メチルフェノキシ
］ −１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキ
シドから実施例３７の記載と同様の操作により無色固形
物として得られた。ｍ、ｐ、 ２５７〜２６０℃。
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミンツー４−メチル−５−アミノ−１，２，４，６
−チアトリアジン １，１−ジオキシド標記化合物は５
−Ｃ（７−（Ｎ−ビはリジニルメチル） −２，３−ジ
ヒドロ［：１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミノコ−４−メチル−５−〔４−メチルフェノキシ
］ −１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキ
シドから実施例３７の記載と同様の操作により無色固形
物として得られた。ｍ、ｐ、 ２５７〜２６０℃。
（ＤＭＳＯ，−ｄｄ ）δ１３２〜１．ｓ６ （６Ｉ（
、ｍ）、２．２０〜２．５０ （４Ｈ。
、ｍ）、２．２０〜２．５０ （４Ｈ。
ｍ）、３．２８ （３Ｈ，ｓ）、３．９８〜４．０８
（ＩＨ，ｍ）、４．３０〜４．４４ （２Ｈ，ｍ）、６
．６０〜６．８５ （３Ｈ，ａ）、７．４０（２Ｈ，巾
広Ｓ）、７．７４ （ＩＨ，巾広ｔ）。
（ＩＨ，ｍ）、４．３０〜４．４４ （２Ｈ，ｍ）、６
．６０〜６．８５ （３Ｈ，ａ）、７．４０（２Ｈ，巾
広Ｓ）、７．７４ （ＩＨ，巾広ｔ）。
実施例 ４０
３−Ｃ（７−ＣＮ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）−２
−エチルアミノコ−４−メチル−５−アミノ−１，２，
４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシド標記化合物
は３−Ｃ（７−（Ｎ−ビはリジニルメチル） −２，３
−ジヒドロ（１，４）ベジゾジオキシンー２−イル）−
２−二チルアミノ〕−４−メチル−５−（４−メチルフ
ェノキシ） −１，２，４，６−チアトリアジン１，１
−ジオキシドから実施例３７の記載と同様の操作により
無色固形物として得られた。
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）−２
−エチルアミノコ−４−メチル−５−アミノ−１，２，
４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシド標記化合物
は３−Ｃ（７−（Ｎ−ビはリジニルメチル） −２，３
−ジヒドロ（１，４）ベジゾジオキシンー２−イル）−
２−二チルアミノ〕−４−メチル−５−（４−メチルフ
ェノキシ） −１，２，４，６−チアトリアジン１，１
−ジオキシドから実施例３７の記載と同様の操作により
無色固形物として得られた。
（ＤＭｓｏ−δ６）δ１３２〜１．５５ （６Ｈ，ｍ）
、１．７８〜１．９２ （２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．
４５ （４Ｈ，ｍ）、３．２２ （３Ｈ，ｓ）、＆８６
〜３．９６（ＩＨ，ｍ）、４．２２〜４３８ （２Ｅ（
、ｍ）、６．７４〜６．８８ （３Ｈ。
、１．７８〜１．９２ （２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．
４５ （４Ｈ，ｍ）、３．２２ （３Ｈ，ｓ）、＆８６
〜３．９６（ＩＨ，ｍ）、４．２２〜４３８ （２Ｅ（
、ｍ）、６．７４〜６．８８ （３Ｈ。
ｍ）、 ７．３６ （２Ｈ，巾広８）、 ７．５６
（ＩＨ，巾広Ｓ）。
（ＩＨ，巾広Ｓ）。
実施例 ４１
３−（（５−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ（１，４）ベンゾジオ中シンー２−イル）−２
−二チルアミノ〕−４−メチルー５−アミノ−１゜２．
４．６−チアトリアジン１．１−ジオキシド標記化合物
は３−（（５−（Ｎ−ピペリジニルメチル−２，３−ジ
ヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）−２−
エテルアミノコ−４−メチル−５−［４−メチルフェノ
キシ］ −１，２，４，６−チアトリアジ／１，１−ジ
オキシドから実施例３７の記載と同様の操作により得ら
れた。
ジヒドロ（１，４）ベンゾジオ中シンー２−イル）−２
−二チルアミノ〕−４−メチルー５−アミノ−１゜２．
４．６−チアトリアジン１．１−ジオキシド標記化合物
は３−（（５−（Ｎ−ピペリジニルメチル−２，３−ジ
ヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）−２−
エテルアミノコ−４−メチル−５−［４−メチルフェノ
キシ］ −１，２，４，６−チアトリアジ／１，１−ジ
オキシドから実施例３７の記載と同様の操作により得ら
れた。
（ｍｏ−δ６）δ１．３２〜１．６０ （６ａ、ｍ）、
１８０〜１．９５ （２Ｈ，ｍ）、２３０〜２３５ （
４Ｈ，ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、＆７８〜４．４５
（３Ｈ，ｍ ）、６．７８〜６．９５（３Ｈ，ｍ）、
７．４０（２Ｈ，巾広８）、７．６０（ＩＨ，巾広Ｓ）
。
１８０〜１．９５ （２Ｈ，ｍ）、２３０〜２３５ （
４Ｈ，ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、＆７８〜４．４５
（３Ｈ，ｍ ）、６．７８〜６．９５（３Ｈ，ｍ）、
７．４０（２Ｈ，巾広８）、７．６０（ＩＨ，巾広Ｓ）
。
実施例 ４２
３−（（７−（Ｎ−ビはリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ（４Ｈ）［Ｌ４］ベンゾオキサジン−２−イル
）−２−エチルアミノコ−４−メチル−５−アミノ−１
，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシド標記
化合物は３−Ｃ（７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −
２，５−ジヒドロ［４Ｈ］（１、４’：ｌべ／ゾ第５１
１・” キサジン−２−イル）−２−エテルアミノコ−４−メチ
ル−５−〔４−メチルフェノキシ）−１，２゜４．６−
チアトリアジン１，１−ジオキシドから実施例３７の記
載と同様の操作により得られた。
ジヒドロ（４Ｈ）［Ｌ４］ベンゾオキサジン−２−イル
）−２−エチルアミノコ−４−メチル−５−アミノ−１
，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシド標記
化合物は３−Ｃ（７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −
２，５−ジヒドロ［４Ｈ］（１、４’：ｌべ／ゾ第５１
１・” キサジン−２−イル）−２−エテルアミノコ−４−メチ
ル−５−〔４−メチルフェノキシ）−１，２゜４．６−
チアトリアジン１，１−ジオキシドから実施例３７の記
載と同様の操作により得られた。
（ＣＤ５０Ｄ） δ １５５〜ｔ７０ （２Ｈ，ｍ
）、 １．７０〜ｔ８８ （４Ｈ，ｍ）、１８８〜２．
００ （２Ｈ，ｍ）、 ２．９０〜４．７０ （１
１Ｈ，ｍ）、 ４．０２（２Ｈ，ｓ）、４．０５〜４．
１５ （ＩＨ，ｍ）、６．６２および６．７８（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ ９Ｈｚ）、６．８４ （ＩＨ，ｓ）。
）、 １．７０〜ｔ８８ （４Ｈ，ｍ）、１８８〜２．
００ （２Ｈ，ｍ）、 ２．９０〜４．７０ （１
１Ｈ，ｍ）、 ４．０２（２Ｈ，ｓ）、４．０５〜４．
１５ （ＩＨ，ｍ）、６．６２および６．７８（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ ９Ｈｚ）、６．８４ （ＩＨ，ｓ）。
実施例 ４３
３−（（６−（Ｎ−ビはリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミノコ−４−メチル−５−（２−プロピニル）アミ
ノ−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシ
ド メタノール（１０ｍ）およびクロロホルム（５０−）の
混合物中の３−［（６−（Ｎ−ピペリジ “エル
メチル） −２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキ
シン−２−イル）メチルアミノコ−４−メチル−５−（
４−メチルフェノキシ） −１，２，４，（Ｓ−チアト
リアジン１，１−ジオキシド（α４ｄ）の溶液中に２−
プロピニルアミン（プロパルギルアミン）（１ｄ）を周
囲温度で一度に加えた。生成する均質な溶液を７２時間
攪拌するとＴＬＣでは反応が完結したことが示された。
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアミノコ−４−メチル−５−（２−プロピニル）アミ
ノ−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシ
ド メタノール（１０ｍ）およびクロロホルム（５０−）の
混合物中の３−［（６−（Ｎ−ピペリジ “エル
メチル） −２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキ
シン−２−イル）メチルアミノコ−４−メチル−５−（
４−メチルフェノキシ） −１，２，４，（Ｓ−チアト
リアジン１，１−ジオキシド（α４ｄ）の溶液中に２−
プロピニルアミン（プロパルギルアミン）（１ｄ）を周
囲温度で一度に加えた。生成する均質な溶液を７２時間
攪拌するとＴＬＣでは反応が完結したことが示された。
溶媒を蒸発させそして残留物をエーテルですりつぶすと
標記化合物α３３ｆが無色固形物として得られた。
標記化合物α３３ｆが無色固形物として得られた。
ＣＤＭ８０−δ６）δ１．３５〜ｔ５５ （６Ｈ，ｍ）
、２．？４〜２．３８ （４Ｈ。
、２．？４〜２．３８ （４Ｈ。
ｍ）、！１．２０〜！１．６０ （７Ｈ，ｍ）、！１．
９０〜４．１０ （４Ｈ，ｍ）、４３５〜４．４５ （
２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．９２ （３Ｈ，ｍ）、７．
８０〜８．２０ （２Ｈ，巾広Ｓ）。
９０〜４．１０ （４Ｈ，ｍ）、４３５〜４．４５ （
２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．９２ （３Ｈ，ｍ）、７．
８０〜８．２０ （２Ｈ，巾広Ｓ）。
実施例 ４４
３−（（８−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
ジヒドロ［１，４）ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアｉノ〕−４−メチル−５−（２−プロピニル）アミ
ノ−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシ
ド 標記化合物は３−［（８−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
−２，５−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２
−イル）メチルアミノコ−４−メチル−５−（４−メチ
ルフェノキシ）−１，２，４，６−チアトリアジン１，
１−ジオキシドから実施例４３の記載と同様の操作によ
り得られた。
ジヒドロ［１，４）ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ルアｉノ〕−４−メチル−５−（２−プロピニル）アミ
ノ−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシ
ド 標記化合物は３−［（８−（Ｎ−ピペリジニルメチル）
−２，５−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−２
−イル）メチルアミノコ−４−メチル−５−（４−メチ
ルフェノキシ）−１，２，４，６−チアトリアジン１，
１−ジオキシドから実施例４３の記載と同様の操作によ
り得られた。
（ＤＭｓｏ−δ６）δ１．３５〜１．６５ （６Ｈ，ｍ
）、２ＡＯ〜２．７５ （４Ｈ。
）、２ＡＯ〜２．７５ （４Ｈ。
ｍ）、３．９５〜４．５０ （６Ｈ，ｍ）、６．６５〜
７．０４ （３Ｈ，ｍ）、８．００および８．１０ （
２Ｈ，４力そ力、巾広８）。
７．０４ （３Ｈ，ｍ）、８．００および８．１０ （
２Ｈ，４力そ力、巾広８）。
実施例 ４５
５−（（７−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，３−
シヒトロ（１，４）−＜７ゾジオキシンー２−イル）−
２−二チルアミノ〕−４−メチル−５−（２−プロビニ
ル）アミノ−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−
ジオキシド 標記化合物は３−［（７−（Ｎ−ビはリジニルメチル）
−２，３−ジヒドロ（１，４］ベンゾジオキシン−２
−イル）−２−二チルアミノ］−４−メチル−５−（４
−メチルフェノキシ）−１，２゜４．６−チアトリアジ
ン１，１−ジオキシドから実施例４３の記載と同様の操
作により得られた。
シヒトロ（１，４）−＜７ゾジオキシンー２−イル）−
２−二チルアミノ〕−４−メチル−５−（２−プロビニ
ル）アミノ−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−
ジオキシド 標記化合物は３−［（７−（Ｎ−ビはリジニルメチル）
−２，３−ジヒドロ（１，４］ベンゾジオキシン−２
−イル）−２−二チルアミノ］−４−メチル−５−（４
−メチルフェノキシ）−１，２゜４．６−チアトリアジ
ン１，１−ジオキシドから実施例４３の記載と同様の操
作により得られた。
（ＤＭ８０−ａ ６ ）δ’Ｌ３０〜ｔ５６ （６Ｈ，
ｍ）、１．８０〜ｔ９５ （２Ｈ。
ｍ）、１．８０〜ｔ９５ （２Ｈ。
ｍ）、２．２０ （ＩＨ，ｓ）、２．２４〜２．４０
（４Ｈ，ｍ）、５．８６〜４．４０ （６Ｈ，ｍ）、６
．７０〜６．９０ （３Ｈ，ｍ）、７．６５ （１１（
。
（４Ｈ，ｍ）、５．８６〜４．４０ （６Ｈ，ｍ）、６
．７０〜６．９０ （３Ｈ，ｍ）、７．６５ （１１（
。
巾広Ｓ）、 ８．０５ （ＩＨ，巾広Ｓ）。
実施例 ４６
３−（（５−（Ｎ−ピペリジニルメチル） −２，５−
ジヒドロ〔１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）−２
−二チルアミノ〕−４−メチル−５−（２−プロピニル
）アミノ−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジ
オキシド 標記化合物は３−（（５−（Ｎ−ビはリジニ）、２ ルメチル） −２，５−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−イル）−２−エテルアミノコ−４−メチル
−５−（４−メチルフェノキシ）−Ｌ２．４．６−チア
トリアジン１，１−ジオキシドから実施例４３の記載と
同様の操作により得られ虎。
ジヒドロ〔１，４］ベンゾジオキシン−２−イル）−２
−二チルアミノ〕−４−メチル−５−（２−プロピニル
）アミノ−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジ
オキシド 標記化合物は３−（（５−（Ｎ−ビはリジニ）、２ ルメチル） −２，５−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオ
キシン−２−イル）−２−エテルアミノコ−４−メチル
−５−（４−メチルフェノキシ）−Ｌ２．４．６−チア
トリアジン１，１−ジオキシドから実施例４３の記載と
同様の操作により得られ虎。
（ＤＭｓｏ−δ６）δｔ３０〜ｔ５８ （６Ｈ，ｍ）、
１８０〜ｔ９４ （２Ｈ。
１８０〜ｔ９４ （２Ｈ。
ｍ）、２３０〜２．４０ （４Ｈ，ｍ）、３．２５ （
３Ｈ，ｓ）、３．８５〜４．４５ （５Ｈ，ｍ）、６．
７６〜６．９２ （３Ｈ，ｍ）。
３Ｈ，ｓ）、３．８５〜４．４５ （５Ｈ，ｍ）、６．
７６〜６．９２ （３Ｈ，ｍ）。
実施例 ４７
１−メチル−３−アミノ−５−［（６−（Ｎ−ピにリジ
ニルメチル） −２，３−ジヒドロ［Ｌ４］ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチルアミノ〕−１，２，４−）リ
アゾール Ｎ−シフ）−１−メチル−２−（フェニルメチレン）−
ヒドラジン−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（
英国特許第２，０２３，１３３Ｂ号）（α８４ｔ）およ
び２−（アミノメチル） −２，３−ジヒドロ−６−（
Ｎ−ビはリジニルメチル）［１，４］ベンゾジオキシン
（ｔｏｆ）の混合物を７０℃で真空下に３時間加熱した
。油状の残留物をアセトン（１＋ｄ）中にとり、２Ｍ
ＨＣＬ（１０ｄ）を加えそして生成する均質な溶液を周
囲温度で１６時間攪拌した。この混合物をエーテルで抽
出し、水相の關をＩ Ｎ ＮａＯＨ溶液で１０に調整し
、そして酢酸エチルで再抽出した。抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４） Ｌそし６て蒸発させて残留物をエーテルです
りつぶすと標記化合物０．７８ ｔが無色固形物として
得られた。
ニルメチル） −２，３−ジヒドロ［Ｌ４］ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチルアミノ〕−１，２，４−）リ
アゾール Ｎ−シフ）−１−メチル−２−（フェニルメチレン）−
ヒドラジン−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（
英国特許第２，０２３，１３３Ｂ号）（α８４ｔ）およ
び２−（アミノメチル） −２，３−ジヒドロ−６−（
Ｎ−ビはリジニルメチル）［１，４］ベンゾジオキシン
（ｔｏｆ）の混合物を７０℃で真空下に３時間加熱した
。油状の残留物をアセトン（１＋ｄ）中にとり、２Ｍ
ＨＣＬ（１０ｄ）を加えそして生成する均質な溶液を周
囲温度で１６時間攪拌した。この混合物をエーテルで抽
出し、水相の關をＩ Ｎ ＮａＯＨ溶液で１０に調整し
、そして酢酸エチルで再抽出した。抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４） Ｌそし６て蒸発させて残留物をエーテルです
りつぶすと標記化合物０．７８ ｔが無色固形物として
得られた。
（ｐＭｓｏ−δ６）６１．３０〜ｔ５５ （６Ｈ，ｍ）
、２２５〜２ｊ５ （４Ｉ（。
、２２５〜２ｊ５ （４Ｉ（。
ｍ）、 ２３５ （３Ｈ，８）％ ２３０〜２り５
（４Ｈ，ｍ）、 ３．８８〜４．０８ （ＩＨ，ｍ
）、４．３０〜４．４２ （２Ｈ，ｍ）、４．９０ （
２Ｈ。
（４Ｈ，ｍ）、 ３．８８〜４．０８ （ＩＨ，ｍ
）、４．３０〜４．４２ （２Ｈ，ｍ）、４．９０ （
２Ｈ。
Ｓ）、６５４ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ ６Ｈｚ）、６．７５
〜６．９０ （３Ｈ，ｍ）。
〜６．９０ （３Ｈ，ｍ）。
実施例 ４８
１−メチル−３−アミノ−５−［（８−（Ｎ−ピペリジ
ニルメチル） −２，３−ジヒ）−口［１，４］ベンゾ
ジオキシン−２−イル）メチルアミノ〕−１，２，４−
トリアゾール 標記化合物は２−（アミノメチル） −２，３−ジヒド
ロ−８−（Ｎ−ピペリジニルメチル）［１，４３ベンゾ
ジオキシンから実施例４７の記載と同様の操作により得
られた。
ニルメチル） −２，３−ジヒ）−口［１，４］ベンゾ
ジオキシン−２−イル）メチルアミノ〕−１，２，４−
トリアゾール 標記化合物は２−（アミノメチル） −２，３−ジヒド
ロ−８−（Ｎ−ピペリジニルメチル）［１，４３ベンゾ
ジオキシンから実施例４７の記載と同様の操作により得
られた。
（ＤＭＳＯ−δ６）δ１．３０〜ｔ５５ （６Ｈ，ｍ）
、２３０〜２．４２ （４Ｈ。
、２３０〜２．４２ （４Ｈ。
ｍ）、２．３２ （３Ｈ，ｓ）、３．９６〜４（δ６
（ＩＨ，ｍ）、４．２８〜４．４５ （２Ｈ，ｍ）、４
．８５ （２Ｈ，ｓ）、６！５０ （ＩＨ，ｔ、 ＪＩ
ＳＨ２）、６．７５〜６．９２ （３Ｈ，ｍ）。
（ＩＨ，ｍ）、４．２８〜４．４５ （２Ｈ，ｍ）、４
．８５ （２Ｈ，ｓ）、６！５０ （ＩＨ，ｔ、 ＪＩ
ＳＨ２）、６．７５〜６．９２ （３Ｈ，ｍ）。
実施例 ４９
１−メチル−３−アミノ−５−（（７−（Ｎ−ピペリジ
ニルメチル） −２，５−ジヒドロ［１，４：］］ベン
ゾジオキシンー２−イルメチルアミノ〕−１，２，４−
）リアゾール アセトニトリル（２０ｍ）中のＮ−シアノ−１−メチル
−２−（フェニルメチレン）−ヒドラジン−カルボキシ
イミドチオ酸メチルエステル（英国特許第２，０２３，
１３３Ｂ号）（０，８２ｐ）および２−（アミノメチル
） −２，５−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジニルメチ
ル） ［１，４：ｌベンゾジオキシン（０，９５ｔ）の
溶液を還流下に７２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そ
して残留物をシリカゲルカラム上溶離剤としてクロロホ
ルム／メタノール混合物を用いてクロマトグラフィーし
て黄色油状物（１，５７ｔ ）を得た。この物質をアセ
トン（１０ｒＩｔ）中に溶解し、２Ｍ ＨＣＬ（１５１
１／）を加えそして生成する混合物を周囲温度で３時間
攪拌した。この混合物を酢酸エチルで洗い、水酸化ナト
リウムで塩基性となしそして酢酸エチルで再抽出した。
ニルメチル） −２，５−ジヒドロ［１，４：］］ベン
ゾジオキシンー２−イルメチルアミノ〕−１，２，４−
）リアゾール アセトニトリル（２０ｍ）中のＮ−シアノ−１−メチル
−２−（フェニルメチレン）−ヒドラジン−カルボキシ
イミドチオ酸メチルエステル（英国特許第２，０２３，
１３３Ｂ号）（０，８２ｐ）および２−（アミノメチル
） −２，５−ジヒドロ−７−（Ｎ−ピペリジニルメチ
ル） ［１，４：ｌベンゾジオキシン（０，９５ｔ）の
溶液を還流下に７２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そ
して残留物をシリカゲルカラム上溶離剤としてクロロホ
ルム／メタノール混合物を用いてクロマトグラフィーし
て黄色油状物（１，５７ｔ ）を得た。この物質をアセ
トン（１０ｒＩｔ）中に溶解し、２Ｍ ＨＣＬ（１５１
１／）を加えそして生成する混合物を周囲温度で３時間
攪拌した。この混合物を酢酸エチルで洗い、水酸化ナト
リウムで塩基性となしそして酢酸エチルで再抽出した。
抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４） Ｌそして蒸発させると標
記化合物ｏ、 ｓ ｓ ｔが黄色ゴ１１、・ ム状物質として得られ、このものは溶媒としてクロロホ
ルム／メタノール（３：１） ヲ用いルＴＬＣ上１個の
スポットとして示された。
記化合物ｏ、 ｓ ｓ ｔが黄色ゴ１１、・ ム状物質として得られ、このものは溶媒としてクロロホ
ルム／メタノール（３：１） ヲ用いルＴＬＣ上１個の
スポットとして示された。
ａ ｔ３５〜ｔ４８ （２Ｈ，ｍ）、ｔ４８〜ｔ６０
（４Ｈ，ｍ）、２．！１０〜２．４０ （４Ｈ，ｍ）
、３．５５ （２Ｈ，ｓ）、＆４２ （３Ｈ，ｓ）、３
．４５〜３．７５ （２Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．５
０ （６Ｈ，ｍ）、 ６．７８〜６．８６ Ｃ５Ｈ
，ｍ）。
（４Ｈ，ｍ）、２．！１０〜２．４０ （４Ｈ，ｍ）
、３．５５ （２Ｈ，ｓ）、＆４２ （３Ｈ，ｓ）、３
．４５〜３．７５ （２Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．５
０ （６Ｈ，ｍ）、 ６．７８〜６．８６ Ｃ５Ｈ
，ｍ）。
実施例 ５０
１−メチル−３−アミノ−５−Ｃ（５−（Ｎ−ピはリジ
ニルメチル） −２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジ
オキシン−２−イル）−２−エチルアミノ） −１，２
，４−）す７ゾール ヘミ蓚酸塩標記化合物は２−（２
−アミノエチル）−２，５−ジヒドロ−５−（Ｎ−ピペ
リジニルメチル）［１，４：ｌ ベンゾジオキシンから
実施例４９の記載と同様の操作により得られた。
ニルメチル） −２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジ
オキシン−２−イル）−２−エチルアミノ） −１，２
，４−）す７ゾール ヘミ蓚酸塩標記化合物は２−（２
−アミノエチル）−２，５−ジヒドロ−５−（Ｎ−ピペ
リジニルメチル）［１，４：ｌ ベンゾジオキシンから
実施例４９の記載と同様の操作により得られた。
（Ｄ２０）δ１．！１０〜２．００ （８Ｈ，ｍ）、２
Ｊ５〜５．０２ （２Ｈ，ｍ）、２．４０ （３Ｈ，ｓ
）、３．４０〜３．５０ （４Ｈ，ｍ）、３．５０〜３
．６０（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．４２ （５Ｈ，ｍ
）、６．９４ （５Ｈ，ｓ）。
Ｊ５〜５．０２ （２Ｈ，ｍ）、２．４０ （３Ｈ，ｓ
）、３．４０〜３．５０ （４Ｈ，ｍ）、３．５０〜３
．６０（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．４２ （５Ｈ，ｍ
）、６．９４ （５Ｈ，ｓ）。
実施例 ５１
１−メチル−３−アミノ−５−（（７−（Ｎ−ピペリジ
ニルメチル） −２，３−ジヒドロ（１，４）ベンゾジ
オキシン−２−イル）−２−エチルアミン］ −１，２
，４−）リアゾール 標記化合物は２−（２−アミノエチル） −２，３−ジ
ヒドロ−７−（Ｎ−ビはリジニルメチル）［１，４］ベ
ンゾジオキシンから実施例４９の記載と同様の操作によ
り得られた。
ニルメチル） −２，３−ジヒドロ（１，４）ベンゾジ
オキシン−２−イル）−２−エチルアミン］ −１，２
，４−）リアゾール 標記化合物は２−（２−アミノエチル） −２，３−ジ
ヒドロ−７−（Ｎ−ビはリジニルメチル）［１，４］ベ
ンゾジオキシンから実施例４９の記載と同様の操作によ
り得られた。
Ｊ １．３６〜１５０ （２Ｈ，ｍ）、ｔ５０〜１６２
（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜２．１０ （２Ｈ，ｍ）
、 ２３０〜２．４２ （４Ｈ，’ ｍ）、 ！１
．３６ （２Ｈ，Ｓ）、３．４２ （３Ｈ，ｓ）、５
．５５〜＆６６ （２Ｈ，ｍ）、３．８５〜４．３５（
４Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．９０ （３Ｈ，ｍ）。
（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜２．１０ （２Ｈ，ｍ）
、 ２３０〜２．４２ （４Ｈ，’ ｍ）、 ！１
．３６ （２Ｈ，Ｓ）、３．４２ （３Ｈ，ｓ）、５
．５５〜＆６６ （２Ｈ，ｍ）、３．８５〜４．３５（
４Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．９０ （３Ｈ，ｍ）。
ｍ／ｅ ３７２ （ｍ＋）。
特許出願人 ヘキスト・ニー・ケイ・リミテッド外２
名
名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物またはその塩、特に生理学的に受容しう
る塩、ここで上式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相
異なることができ、それぞれ水素原子、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、またはＲ＾
１およびＲ＾２がそれらが結合している窒素原子と一緒
になって酸素原子またはもう一つの窒素原子（この窒素
原子は置換基として１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を有しうる）を含有しうる４〜８員環を構成し、Ｘ
は酸素原子または基ＮＲ＾４を表わし、ここでＲ＾４は
水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝
状アルキル基、フェニル基またはフェナルキル基（ここ
でこのアルキル部分は直鎖または分枝状でありそして１
〜４個の炭素原子を有する）であってこれらアルキル、
フェニルまたはフェナルキル基は未置換であるかまたは
ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または
分枝状アルキル基、１〜４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝状アルコキシ基、ニトロおよびトリフルオロメ
チル基からなる群から選択される同一または相異なりう
る１個またはそれ以上の置換基、例えば１個または２個
の置換基、特に１個の置換基で置換されているものであ
るか、またはＲ＾４は窒素保護基を表わし、ｍは１〜４
の整数であり、ｎは１または２特に２であり、そしてＲ
＾３は式II、III、IV、ＶまたはVI ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
式、表等があります▼（III）▲数式、化学式、表等が
あります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学
式、表等があります▼（VI） （これら式中Ｒ＾５は水素原子または１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状アルキル基でありそしてＲ
＾６は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状アルキル基、２〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状アルケニル基、または３または４個の炭素
原子を有する直鎖または分枝状アルキル基である）を有
する基を表わすものとする。 ２）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ が７−位にある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ３）Ｘが酸素原子を表わす場合、Ｒ＾３は式Ｖを有する
基を表わすか、または式VI（式中Ｒ＾６は水素原子また
はプロパルギル基である）を有する基を表わす前記特許
請求の範囲第１または２項記載の化合物。 ４）Ｘが基ＮＨでありそしてＲ＾３が式VI（式中Ｒ＾６
は水素原子である）を有する基を表わす前記特許請求の
範囲第１または２項記載の化合物。 ５）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびそれらが結合している窒素原
子が一緒になってピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチル
ピペラジンまたはピペリジン環を構成する前記特許請求
の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の化合物。 ６）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびそれらが結合している窒素原
子が一緒になってピペリジン環を構成し、そして（ｉ）
ｍが１であり、Ｘが酸素であり、ｎが２でありそして好
ましくはＲ＾３が３−アミノ−１−メチル−１，２，４
−トリアゾール−５−イル基、３−アミノ−４−メチル
−１，２，４，６−チアトリアジン−５−イル１，１−
ジオキシド基、または４−メチル−５−プロパルギルア
ミノ−１，２，４，６−チアトリアジン−３−イル１，
１−ジオキシド基であるか、または（ｉｉ）ｍが１であ
り、Ｘが−ＮＨ−であり、ｎが２でありそして好ましく
はＲ＾３が３−アミノ−４−メチル−１，２，４，６−
チアトリアジン−５−イル１，１−ジオキシド基である
前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の化
合物。 ７）前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化
合物を製造するに当り、 （ｉ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、ｍおよびｎは前記特許請求
の範囲第１項に定義されたとおりである）を有する化合
物を式IIａまたはIIIａ （IIａ）▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化
学式、表等があります▼（IIIａ） 〔式中Ｌは離脱基例えばハロゲン原子または基−ＹＲ＾
７（ここでＹは酸素または硫黄原子、基−ＳＯ−または
基−ＳＯ＿２−でありそしてＲ＾７は１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝状アルキル基、未置換のまた
は置換されたフェニル基、またはアルキル部分中に１〜
４個の炭素原子を有する未置換のまたは置換されたフェ
ナルキル基であり、ここでフェニルまたはフェナルキル
基はアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェノ
キシ、ハロゲン、ジアルキルアミノアルキル、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホンア
ミド、アミノおよびモノ−およびジ−アルキルアミノ基
（ここでこれらアルキル部分は直鎖または分枝状であっ
て１〜４個の炭素原子を有するものとする）からなる群
から選択される１個または２個の置換基により置換され
ていることができる）であり、そしてＲ＾５は前記特許
請求の範囲第１項に定義されたとおりである〕を有する
化合物と反応させて式 I （式中Ｒ＾３はそれぞれ式II
またはIIIを有する基である）を有する化合物となす、
または （ｉｉ）前記（ｉ）項で定義された式VIIを有する化合
物を式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｌは前記（ｉ）項に定義されたとおりである）を
有する化合物と反応させ、そして得られる式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） を有する化合物を環化させて式 I （式中Ｒ＾３は式Ｖ
を有する基である）を有する化合物となす、または （ｉｉｉ）前記（ｉ）項で定義された式VIIを有する化
合物を式IVａまたはVIａ （IVａ）▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化
学式、表等があります▼（VIａ） （式中２個のＬはそれぞれ前記（ｉ）項に定義された離
脱基を表わしこの２個の基Ｌは同じかまたは相異なるが
、但し２個の離脱基−ＹＲ＾７である場合には２個の基
Ｒ＾７は同じかまたは相異なりうるが、しかし２個の基
Ｙは同一であらねばならないものとする）を有する化合
物と反応させてそれぞれ式IVｂまたはVIｂを有する化合
物となし ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） そして得られる式IVｂまたはVIｂを有する化合物をそれ
ぞれ式ＸａまたはＸｂ （Ｘａ）Ｈ＿２ＮＲ＾５ （Ｘｂ）Ｈ＿２ＮＲ＾６ （ここでＲ＾５およびＲ＾６は前記特許請求の範囲第１
項に定義されたとおりである）を有する化合物と反応さ
せて式 I （式中Ｒ＾３はそれぞれ基IVまたはVIを表わ
す）を有する化合物となす、 ことからなる方法。 ８）製剤上適当な担体と混合してまたは一緒に活性成分
としての前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項
記載の式 I を有する化合物またはその生理学的に受容
しうる塩を包含する医薬製剤。 ９）医薬、特にヒスタミンＨ−２拮抗体として使用する
ための医薬の製造に用いるための前記特許請求の範囲第
１〜６項のいずれか１項記載の式 I を有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8511526 | 1985-05-07 | ||
| GB858511526A GB8511526D0 (en) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | 1 4 benzodioxin & 1 4 benzoxazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61254576A true JPS61254576A (ja) | 1986-11-12 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61102235A Pending JPS61254576A (ja) | 1985-05-07 | 1986-05-06 | 〔１，４〕ベンゾジオキシンおよび〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0204148A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61254576A (ja) |
| DK (1) | DK208886A (ja) |
| GB (2) | GB8511526D0 (ja) |
| GR (1) | GR861132B (ja) |
| PT (1) | PT82530B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11724999B2 (en) | 2018-01-24 | 2023-08-15 | Oxford University Innovation Limited | Inhibitors of RAS-effector protein interactions |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
| GB8711871D0 (en) * | 1987-05-20 | 1987-06-24 | Thames Water Authority | Monitoring settlement of solid in liquid |
| US5229383A (en) * | 1988-02-15 | 1993-07-20 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Piperazine-substituted 1,4-benzoxazine derivatives and their use in treating disorders of the central nervous system |
| GB8803419D0 (en) * | 1988-02-15 | 1988-03-16 | Erba Carlo Spa | 1 4-benzoxazine & 1 4-benzothiazine derivatives & process for their preparation |
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1985
- 1985-05-07 GB GB858511526A patent/GB8511526D0/en active Pending
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- 1986-04-29 GR GR861132A patent/GR861132B/el unknown
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- 1986-05-06 DK DK208886A patent/DK208886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-06 JP JP61102235A patent/JPS61254576A/ja active Pending
- 1986-05-07 GB GB08611154A patent/GB2174705A/en not_active Withdrawn
- 1986-05-07 PT PT82530A patent/PT82530B/pt unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11724999B2 (en) | 2018-01-24 | 2023-08-15 | Oxford University Innovation Limited | Inhibitors of RAS-effector protein interactions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| PT82530A (en) | 1986-06-01 |
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| EP0204148A2 (en) | 1986-12-10 |
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| GB8511526D0 (en) | 1985-06-12 |
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| GR861132B (en) | 1986-09-30 |
| PT82530B (en) | 1988-03-14 |
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