JPS6124394B2 - - Google Patents

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JPS6124394B2
JPS6124394B2 JP57215360A JP21536082A JPS6124394B2 JP S6124394 B2 JPS6124394 B2 JP S6124394B2 JP 57215360 A JP57215360 A JP 57215360A JP 21536082 A JP21536082 A JP 21536082A JP S6124394 B2 JPS6124394 B2 JP S6124394B2
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JP
Japan
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formula
solution
protons
solid
ylide
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JP57215360A
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English (en)
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JPS58135886A (ja
Inventor
Aaru Paipaa Jeemusu
Ei Montogomerii Jon
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SAZAN RISAACHI INST
Original Assignee
SAZAN RISAACHI INST
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Publication date
Application filed by SAZAN RISAACHI INST filed Critical SAZAN RISAACHI INST
Publication of JPS58135886A publication Critical patent/JPS58135886A/ja
Publication of JPS6124394B2 publication Critical patent/JPS6124394B2/ja
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は10−デアザアミノプテリンの製造用の
中間体として有用な新規プテリンジン化合物及び
その製造方法に関する。 メソトレキセート（methotrexate）のような
強力なジヒドロ葉酸還元酵素抑制剤（inhibitor）
は抗菌活性および抗腫よう活性を有することが周
知である。このような化合物は、急性白血病およ
び関連条件の抑制および処置に有用である。これ
らの化合物はその主要な作用機構として酵素葉酸
還元酵素の競争阻害を有する。葉酸はDNA合成
および細胞複製（cellular replication）の過程に
おいて、この酵素によりテトラヒドロ葉酸に還元
されなければならない。メソトレキセートは、葉
酸の還元を抑制し、そして組織−細胞増殖
（reproduction）を阻害する。悪性細胞、骨髄な
どのような活性増殖組織は一般にジヒドロ葉酸還
元酵素抑制剤のこの効果に対して一層敏感であ
る。悪性組織中の細胞増殖は多くの正常組織より
も一層大きく、そしてこれらの化合物は正常組織
の不可逆性損傷なしに悪性増殖を疎害することが
できる。 De GrawらはJ.Med.Chem.、17、552（1974）
において10−デアザアミノプテリンが強力な抗葉
酸塩活性を有していると述べ、そしてそれをメソ
トレキセートと比較している。De Grawらはま
たテトラヒドロ10−デアザアミノプテリンは強力
な抗葉酸塩剤であることを報告している。
SirotnakらはAACR Abstracts、18、37（1977）
において、検討した腹水しゆよう系のすべての中
で10−デアザアミノプテリンはメソトレキセート
よりも一層活性であつたと述べている。また10−
デアザアミノプテリンは５個の腹水しゆようの中
の３個および３個の充実性しゆようの中２個にお
いて、はつかねずみの皮下投与に従うメソトレキ
セートよりも実質的に一層活性であつたと報告し
ている。 この文献中に記載の10−デアザアミノプテリン
の合成のみは12の別個の反応に続いてカラムクロ
マトグラフイーによる精製を要する多段反応工程
を含む。このようにDe GrawらはJ.Heterocycl
Chem、８、105（1971）において４−ホルミル
安息香酸から出発して10−デアザアミノプテリン
の製造に対する側鎖中間体であるｐ−カルボキシ
フエニルアミノケトンセミカルバゾンの合成を記
載している。 この合成は５個の別個の反応を含む。De
GrawらはJ.Med.Chem. 14、866（1974）にｐ−カ
ルボキシフエニルアミノケトンセミカルバゾンを
用いる４−アミノ−４−デオキシ−10−デアザプ
テロイル酸の合成を記載している。この合成は４
個の別個の反応を含む。De GrawらはJ.Med.
Chem.、17、552（1974）においてグルタミン酸
とのカツプリングによる４−アミノ−４−デオキ
シ−10−デアザプテロイル酸の10−デアザアミノ
プテリンへの変換を記載している。これには３個
の別個の反応を行ない、続いてカラムクロマトグ
ラフイーが必要である。 本発明は10−デアザアミノプテリンおよび製造
用の中間体として有用な新規化合物及びその製造
方法を提供することを目的とする。 本発明の実施に従つて、PiperらがJ.Org.
Chem.、42、208（1977）においておよび米国特
許第4077957号および第4079056号明細書中に記載
されているように製造した６−（ブロムメチル）−
２，４−プテリジンジアミン臭化水素酸塩（）
をトリフエニルホスフインと反応させて、ホスホ
ニウム塩（）を生成する。このホスホニウム塩
（）をナトリウムメトキシドのような塩基をも
つて処理して、相当するイリド（２，４−ジアミ
ノ−６−プテリジニル）メチレントリフエニルホ
スホラン（）を生成する。この化合物をアルデ
ヒド基が芳香族環中の炭素原子に結合している芳
香族アルデヒドと反応する。この芳香族アルデヒ
ドは単核であり、式 〔式中、ＲはCONHCH（CO2R1）
（CH2）2CO2R2（但し、R1及びR2は各々３個まで
の炭素原子を有する低級アルキル基である）であ
る〕を有する。この生成物は本発明の目的化合物
オレフイン（）である。これらの反応はＮ，
N′−ジメチルアセトアミドのような無水不活性
溶媒中において行うのが好ましい。 オレフイン（）を還元して所望の生成物であ
る相当するテトラヒドロ誘導体（）を生成す
る。還元はPtO2触媒存在下の水素添加によつて
または当業界周知の他の方法によつて行つてもよ
い。次いでこのテトラヒドロ誘導体（）を過酸
化水素または他の既知の酸化剤をもつて処理する
ことによつて酸化して生成物（）を得る。 本発明の方法はローマ数字が前記の記載中にお
けると同一である化合物を同じ記号で示す下記の
反応順序によつて具体的に説明される。 下記の例は本発明を実施する最良の態様を具体
的に説明する。 例１ （参考例） ２，４−ジアミノ−６−スチリルプテリジン
（ａ） 等モル量のＩおよびトリフエニルホスフインを
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Me2NAC）
〔（）の１ｍmole当たり５ml〕中においてかく
はんし、そしてこの混合物を60℃に加温した（水
分を除去）。混合物を55乃至60℃において90分か
くはしつつ透明な淡黄色溶液を生成した。この加
熱期間の終期に結晶性ホスホニウム塩（）の部
分分離が起こつた。生成混合物を25℃に冷却し、
次いで急速にかくはんしつつ、一回に固体のナト
リウムメトキシド〔用いた（）の１ｍmole当
たり２ｍmole〕を加えた。５分以内に深紅色の
溶液が生成し、更に５乃至10分かくはんを継続し
て深紅色固体イリド（）の分離を生じた。30分
後、ベンズアルデヒド（10％過剰）を加えた。色
があせ、そしてこの混合物は15分以内に著しく淡
色となつた。環境温度において３時間かくはん
後、混合物を少量の残存黄−オレンジ色の不溶物
からろ過した。〔この固体の質量分析試験により
主に未変化イリド（）、ｍ／e436（Ｍ+）である
ことが分かつた〕。ろ液に水を加えると、黄色固
体として、主要割合の生成物（ａ）の沈殿を生
じた。質量分析ｍ／e264（Ｍ+）は未変化（）
の存在の証拠を示さなかつた。 例２ （参考例） ４−｛２−（２，４−ジアミノ−６−プテリジニ
ル）ビニル｝安息香酸（ｂ） 例１に記載のように調整したMe2NAC中のイリ
ド（）の溶液の１部を４−ホルミル安息香酸を
もつて処理した。この混合物が黄−オレンジ色の
沈澱をもつて濁るにつれて急速にその深紅色があ
せた。環境温度において３時間かくはんを続けて
後、真空蒸発によつて多くのMe2NACを除いた。
次いでこの残留物を水と共にかくはんし、水不溶
性固体をろ過によつて捕集し、そしてベンゼンを
もつて洗浄し、続いてエチルエーテルをもつて洗
浄して、真空乾燥した。この固体を次いで温水性
水酸化アンモニウム溶液と共にかくはんし、混合
物をろ過した。ろ液に酢酸を加えると、PHは４乃
至５となり（ｂ）を淡黄色固体として沈澱し
た。質量スペクトルはｍ／e308（Ｍ+であつた。 例３ （実施例） Ｎ−｛４−〔２−（２，４−ジアミノ−６−プテ
リジニル）ビニル〕ベンゼゾイル｝−Ｌ−グル
タミン酸ジエチル（ｃ） 反応溶媒としてピリジンの代わりにCHCl3を用
いた以外は本質的にJ.B.HynesおよびC.M.
Garrettにより〔J.Med.Chem.、18、632
（1975）〕に記載のように必要なカルボニル化合
物、４−ホルミルベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルを製造した。このイリド（）を例１に
記載のように（3.0ｍmole規模で）製造して、４
−ホルミルベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル（3.0ｍmole）を加えた。濃赤色が急速に消失
し、５分以内に反応混合物が淡色になつた。この
混合物を25℃において４時間かくはんして後、不
溶物をろ過によつて除いた。Me2NACをろ液から
真空蒸発によつて除いて、残留物をベンゼンと共
にかくはんした。このベンゼン不溶性固体を集め
て、エチルエーテルをもつて洗浄、風乾して、粗
（ｃ）（1.0ｇ）を得た。この物質の質量スペク
トル分析により予期したｍ／e493（Ｍ+）のピー
クが現れ、未変化イルド（）が存在しないこと
が分かつた。この固体を次いで25℃において
Me2NAC（５ml）に溶解し、この溶液を少量の脱
色木炭をもつて処理して、ケイソウ土のマツトを
通してろ過した。透明なろ液に水を添加すると、
黄色固体として（ｃ）の沈殿が生じた。この固
体をろ過によつて集め、水洗して、P2O5上で25
℃において真空乾燥し、0.67ｇの収量上であつ
た。スペクトルデータは1HNMR（Me2SO−ｄ ６
中）、δ1.2（６プロトン、OCH2CＨ ３）近傍に
中心を有する２個の三重線、2.1（４プロトン、
CHCＨ 2CＨ 2CO）近傍に中心を有する複合多重
線、4.1（４プロトン、OCＨ 2CH3）近傍に中心を
有する２個の四重線、4.4（１プロトン、NHCＨ
CH2）近傍に中心を有する多重線、6.8（２プロト
ン、NH2）における単線、7.2乃至8.3（８プロトン
CH＝CH、NH2、およびC6H4）からの広幅複合多
重線、8.7（１プロトン、CONH）近傍に中心を
有する二重線、8.9（１プロトン、プテリジンC7
−Ｈ）における単線であつた。 例４ （参考例） 10−デアザアミノプテリン（ｄ） 氷酢酸（10ml）中に懸濁したPtO2触媒（84％
純度の40mg）をH2吸収が止むまで（８mlを要し
た）環境条件下で水素化した。次いでこの酢酸中
のPtの懸濁液に化合物（ｃ）（200mg、0.405ｍ
mole）を加え、19時間にわたつて環境条件（25
℃および745mmHgの圧力）において水素化を行つ
た。H2の吸収は29mlで止まり、これは１ｍmole
の（ｃ）当たり３ｍmoleのH2に相当する。こ
の黄色溶液をケイソウ土のマツトを通して触媒か
らろ別し、この触媒およびマツトを洗液が無色と
なるまで酢酸をもつて洗浄した。このろ液を減圧
下（水アスピレーター、ロータリーエバポレータ
ー浴、最高35℃まで）で蒸発して粘ちような赤−
オレンジ色のガムを得た。この残留物をエチルア
ルコール（10ml）中に２回溶解し、そしてその度
にその溶液を上記のように蒸発して酢酸の除去を
促進した。この残留物を次いでエチルアルコール
（６ml）および0.5ＮNaOH（４ml）からなる溶液
中に溶解した。生成した黄色溶液を20時間空気に
さらしつつ25℃においてかくはんし、次いでエチ
ルアルコールが除去するまで蒸発した（水アスピ
レーター、20乃至25℃の浴）。残存した水溶液を
水をもつて希釈し（約20mlまで）、そして15mlの
ブフナー漏斗中の各約３mm厚のケイソウ土の層お
よび粉末セルロースの層からなるマツトを通して
ろ過し、透明度を保つた。洗液が無色となるまで
水をもつてこのマツトを洗浄した。この容積30ml
となつたろ液はPH10.2の透明な黄色の溶液であつ
た。この溶液の１ml部分を酢酸をもつて処理し
て、PHを４まで低下した。生成したこの淡黄色の
固体をろ過によつて集めた場−脱着（field―
desorption）質量スペクトル分析に供した。この
試料はｍ／e440およびｍ／e442のピークを生じ、
これは所望の生成物（ｄ）およびジヒドロ形に
対する（Ｍ＋１）＋イオンに相当する。この分析
により、エステル−加水分解工程の間にプテリジ
ン部分の還元ピラジン環の広範な酸化が起こつた
ことが分かつた。ヘテロ芳香族環の完全な再生を
行うために、塩基性溶液の残余の主部分をH2O2
（30％の0.50ml）をもつて処理した。１時間後、
この溶液を１ＮHClをもつて注意深く処理して、
PHを3.5に低下した。黄色の固体が沈殿し、次い
で混合物を16時間冷蔵庫中に放置した後集めて、
水をもつて十分に洗浄し、次いでエチルエーテル
をもつて洗浄し、P2O5上で25℃において真空乾
燥した。収量は100ｇであつた。この生成物の質
量スペクトル分析（場−脱着）によりｍ／e442の
ピークのないことおよびｍ／e440のピークの連続
した存在によつて証明されているようにプテリジ
ン環内の完全な再酸化が行われたことが分かつ
た。この生成物のUV吸収スペクトルはJ.I.De
Graw、R.L.Kisliuk、Y.Gaumont.C.M.Baugh、
およびM.G.Nair〔J.Med.Chem.17、552
（1974）〕による異なつた合成経路によつて製造さ
れた（ｄ）に対して報告された吸収スペクトル
と一致する。本経路によつて製造された（ｄ）
の構造はこれまでに未報告の1H NMRスペクト
ルによつて十分実証されている。このスペクトル
は下記のようである。1H NMR（Me2SO−ｄ ６
中）、δ2.05（２プロトン、CHCＨ 2CH2）近傍に
中心を有する多重線、3.16（４プロトン、プテリ
ジニルＣＨ 2CＨ 2C6H4）おける単線、4.40（１プ
ロトン、NHCＨCH2）近傍に中心を有する多重
線、6.68（２プロトン、NH2）における単線、7.35
および7.80（各２プロトン、C6H4）近傍に中心を
有する２個の二重線、7.67（２プロトン、NH2）
における単線、8.48（１プロトン、CONH）近傍
に中心をおく二重線、8.58（１プロトン、プテリ
ジンC7−Ｈ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、Ｒは CONHCH（CO2R1）（CH2）2CO2R2（但しR1及び
    R2は各々、３個までの炭素原子を有する低級ア
    ルキル基である）である〕を有する化合物 ２ 式（） 〔式中、ＲはCONHCH（CO2R1）
    （CH2）2CO2R2（但しR1及びR2は各々、３個まで
    の炭素原子を有する低級アルキル基である）であ
    る〕を有する化合物の製造方法において、 ６−（ブロムメチル）−２，４−プテリジンジア
    ミン臭化水素酸塩をトリフエニルホスフインと反
    応させて、そのホスホニウム塩を生成し、このホ
    スホニウム塩を塩基をもつて処理して、相当する
    イリド（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）
    メチレントリフエニルホスホランを生成し、そし
    てこのイリドを、式 （式中、Ｒは上に定義したとおりである）を有
    する芳香族アルデヒドと反応させることを特徴と
    する方法。
JP57215360A 1978-06-15 1982-12-08 ２，４−ジアミノ−６−置換スチリルプテリジン Granted JPS58135886A (ja)

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US05/915,584 US4172200A (en) 1978-06-15 1978-06-15 Process for the preparation of 10-deazaaminopterin and related compounds
US915584 1978-06-15

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JPS58135886A JPS58135886A (ja) 1983-08-12
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AU (1) AU520631B2 (ja)
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DE (1) DE2967355D1 (ja)
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