JPS61233675A - ピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は新規なピペラジン化合物およびその塩類に関
するものである。さらに詳細には、新規なピペラジン化
合物またはその塩類、それらを含有するＰＡＦ　（血小
板活性化因子）拮抗剤およびそれらの製造法に関するも
のである。

従来の技＠ｆ　Ｊｉよび発明が解決しようとする問題点
従来から、ＰＡＦ拮抗剤としては種々の化合物が知られ
ているが、これらはＰＡＦ拮抗作用、副作用等の点で必
ずしも満足されるものではなくこの発明者らは新しいＰ
ＡＦ拮抗剤の開発を企図した。なお、この発明のような
ジケトピペラジン環を有する化合物がＰＡＦ拮抗作用を
有することは知られていない。

発明の構成および効果 この発明のピペラジン化合物は次の一般式で示される。

［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメルカプト、低級ア
ルキルチオ、アル（低級）アルキルチオ、複素環チオ、
アシルチオまたは適当な置換基を１個以上有していても
よいアリールチオ、Ｒ３は水素、アルキルまたは低級ア
ルコキシ（低級）アルキル、Ｒ４は適当な置換基を１個
以上有していてもよいアリールをそれぞれ意味する］で
示される。

化合物（Ｉ）および（Ｉａ）の塩としては、例えは塩酸
塩等の有機または無機酸付加塩および例えばナトリウム
塩等の有機または無機塩基との塩が挙げられる。

この発明に従えば、新規ピペラジン化合物（Ｉ）および
その塩は、例えば下記の製法によって製造することがで
きる。

製造法１ 製造法２ またはその塩　　　　　　またはその塩製造法３ またはその塩　　　　　　またはその塩製造法４ またはその塩　　　　　　またはその塩製造法５ ［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前
と同し意味であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲａａ　　　　　
　ａ はそれぞれ低級アルキルチオ、アル（低級）アルキルチ
オ、複素環チオ、アシルチオ、または適当な置換基を１
個以上有していてもよいアリールチオ、ＲｂおよびＲｂ
はそれぞれアシルチオ、ＲＩおよびＲ２はそれぞれ１氏
級アルキルチオ、Ｒ４はＣ８ 個級アルコキシアリール、Ｒ４はヒドロキシアリーノ呟
Ｘは酸残基をそれぞれ意味する。コ原料化合物（Ｉ［＞
は新規化合物であり、原料化合物（Ｉ［＞のいくつかの
製造例を後記の実施例に記載するが、他の化合物（Ｉ［
）もこれと同様の方法またけ慣用の方法によって製造す
ることができる。

この明細書の前記および以下の記載における種々の定義
の適切な例示を、以下に詳しく述べる。

「低級」とは、特に断わり書きのない限り、次素数１〜
６を意味する。

「高級」とは、次素数６以上、好ましくは次素数７〜２
２を意味する。

「低級アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、
ヘキシルチオ等が挙げられる。

「アル（低級）アルキルチオ」としては、ヘンシルチオ
、ナフチルチオ、ベンズヒドリルチオ、フェネチルチオ
、トリチルチオ等が挙げられる。

「複素環チオ」中の１複素環」とは、酸素、硫黄、窒素
原子等のような異項原子を少くとも１個以上を有する飽
和または不飽和の単環または多環複素環式基を意味する
。好ましい「複素環式基ヨは、窒素原子１〜４個を有す
る不飽和３〜８員環、さらに好ましくは５〜６員環複素
環式基、例えばピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、
ピペラジニＪＬ、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル
およびそのＮ−オキシト、ジヒドロピリジル、ピリミジ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル等が挙げられる。

「アシルチオ」中の１アシル」とは、有機カルボン酸の
ような有機酸の残基を意味し、特に好ましい１アシル」
としては、例えばアセチル、プロビオニル、フチリル等
の低級アルカノイルカ挙ケられる。

「アリール」および「アリールチオ」の適切な「アリー
ル」としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ
る。

「アリール、および「アリールチオ」上の「適当な置換
基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等の低級アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ
、ドープトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキジ等ｔ
ｙ＞　低級アルコキシ、ヒドロキシ等が挙げられる。

「アルキルヨとしては、上記で例示した「低級アルキル
」および例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、う１、ラテラル、
ペンタデシル、ヘキサデジル、ヘプタデシル、オフクチ
シル、ノナデシル、エイコサニル、ヘンエイコサニル、
ドコサニル等の１高級アルキル」が含まれる。

「低級アルコキシ（低級）アルキル」としては、例えは
メトキシメチＪ呟　メトキシエチＬ、　メトキシプロピ
ル、エトキシメチル等が挙げられる。

「低級アルコキシアリール」としては、例えば２−メト
キシフェニル等のメトキシフェニル、メトキシナフチル
等が挙げられる。

「ヒドロキシアリール」としては、例えば２−ヒドロキ
シフェニル等のヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチ
ル等が挙げられる。

「酸残基、としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン等が挙げられる。

化合物（Ｉ［）、（Ｉ［）、（ＩＶ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）および（Ｉｄ）の塩としては、例えばナトリウム塩
、カリウム塩、エタノールアミン塩等の無機または有機
塩基との塩が挙げられる。

化合物（Ｉａ＞および（Ｉｆ＞の塩は、化合物（Ｉ）の
塩に関する説明の中で例示したものと同じ塩が挙げられ
る。

化合物（Ｉｅ）の塩は、化合物（１）の塩に関する説明
の中で例示したものと同し無機または有機酸付加塩が挙
げられる。

上記に示した製造法を、さらに詳しく、以下に説明する
。

製造法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉ）またはそ
の塩を化合物（Ｉ［［）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。

原料化合物（Ｉ［Ｉ）を遊離の形で使用する場合、反応
は、通常、例えばナトリウム等のアルカリ金属、例えば
カルシウム等のアルカリ土類金属、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土
類金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム等のアルカリまたはアルカリ土
類金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム等のアルカリまたはアルカリ土類
金属炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムエトキ
シド、リチウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等
のアルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド、例え
ばトリメチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン
、例えば１．５−ジアザビシクロ［３，４，０］］ノネ
ンー５１．５−ジアザビシクロ［５，４，０］］ウンデ
センー５のビシクロジアザ化合物等のような有機または
無機塩基の存在下に行うことができる。

この反応は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、
キシレン等の反応に悪影響を及ぼ諮ない溶媒中で行われ
る。

反応温度は特に限定きれず、反応は、通常、加熱下ない
し冷却下の範囲で行われる。

製造法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を還元することによって製造することができる。

還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ
素アルカリ金属、例えばメタンチオール等のチオール化
合物のようなジスルフィド結合の還元に慣用の還元剤を
用いて行うことが好ましい。

この反応は、通常、水、メタノール、エタノール、プロ
パツール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定きれず、反応は、通常、加熱下ない
し冷却下の範囲で行われる。

製造法３ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩を加水分解することによって製造することができ
る。

加水分解は、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の無機または有機酸、また、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、前記で例示し
たビシクロジアザ化合物等の無機または有機塩基の存在
下に行うことが好ましい。

反応は、通常、水、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、アセトン等の反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。

反応温度は特に限定きれず、反応は、通常、加熱下ない
し冷却下の範囲で行われる。

製造法４ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩をアルキル化剤と反応させることによって製造す
ることができる。

適切なアルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル等のハロゲン化物、例えはジアゾメタン等の
ジアゾ（低級）アルカン、例えばメタンスルホン酸アル
キルエステル等の低級アルカンスルホン酸アルキルエス
テル等が挙げられる。

反応は、製造法１の説明で例示したような有機または無
機塩基の存在下に行うことが好ましい。

反応は、通常、メタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール、ｔ−ブタノール、クロロホルｌ１、塩化
メチレン、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、トルエ
ン、ベンゼン、キシレン等の反応に悪影響を及ぼきない
溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定きれず、反応は、通常、加熱下ない
し冷却下の範囲で行われる。

製造法５ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ＞または
その塩を脱アルキル化反応に付すことによって製造する
ことができる。

反応は、例えば三塩化ホウ素等のルイス酸等の存在下に
行うことが好ましい。

反応は、通常、クロロポルム、塩化メチレン、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、反応は、通常、加熱下ない
し冷却下の範囲で行われる。

上記製造法の目的化合物（Ｉａ）、　（、、Ｉ　ｂ　）
、（Ｉｄ）および（Ｉｆ＞は、常法により精製し、所望
の塩に変換することができる。　　　　”目的化合物（
Ｉ）および医薬として許容されるぞの塩は、ＰＡＦの拮
抗剤であり、従って、例えばアレルギー症状、血栓症等
のＰＡＦ起因の疾患の予防および治療薬として有用であ
る。

化合物（Ｉ＞のＰＡＦに対する拮抗作用を下記試験例に
より説明する。

Ｌ”ＣＤ　（Ｍ　’（ＰＡＦによる血小板凝集阻害試験
）区騨珠 家兎（日本白色在来種、雄性、２．５〜３’ｋｇ）の頚
動脈に挿入したポリエチレン・カニユーレより採血し、
血液のし量の３．８％クエン酸ナトリウム一２０＝ 水溶液と混和する。血液を室温にて、１５０ｇで１０分
間遠心し、多血小板血漿（ＰＲＰ）を調整する。

次いで１．０００ｇで２０分間遠心して乏血手板血漿（
ＰＰＰ）を得る。得られたＰＰＰにより、ＰＲＰを希釈
して血Ｊ＼板数を５０万個／　ｍｍ　”にする。ＰＡ’
Ｆにより誘発された血小板凝集はＮＫＫヘマトレーサ（
三元バイオサイエンス社製）を用いポーンとクロス（Ｂ
ｏｒｎと　Ｃｒｏｓｓ）　［ジャーナル・才プ・−フイ
ジオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙ）　　１６８１７８〜１８８　（１９６３）コの方
法により、透過度の変化について測定した。

試験化合物の活性はＩＣ５−（血小板凝集を５０％抑制
するのに必要な試験化合物濃度）として表示した。なお
、反応液中のＰＡＦ最終濃度は２０ｍＭにした。試験結
果を下表に示す。

試験化合物 （１）試験化合物番号１ （３Ｒ３，６’Ｒ３）−３，６−ピスフエニルチオー１
−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−
２，５−ジオン （２）試験化合物番号２ （３Ｒ３，６Ｒ８）−３，６−ピスフエニルチオー１−
（４−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−２，
５−ジオン 試験結果 目的化合物（１）または医薬として許容されるその塩は
通常、人を含む哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、シロップ、エアロツ
ル、吸入剤、溶液、注射液、懸濁液、エマルジョン、坐
剤、軟膏等のような慣用の医薬組成物の形で投与するこ
とができる。

この発明の医薬組成物は、例えばしよ糖、でん粉、マン
ニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タ
ルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、例
えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、しよ糖、でん粉
′等の結合剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース 塩、ヒドロキシプロピルでん粉、ナトリウムグリコール
−でん粉、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエ
ン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、
例えばクエン酸、メントール、グリジン、オレンジ末等
の芳香剤、例えは安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナト
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤
、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、例
えはメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステア
リン酸アルミニウム等の懸濁剤、分散剤、水性希釈剤例
えば水、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白
色ワセリン等のベースワックスのような医薬用として常
用される種々の有機もしくはは無機担体物質を含んでい
ることができる。

この発明の有効成分の投与量は患者の体重および／また
は年齢および／または疾患の種類、またさらには投与経
路の種類のような種々の要因によって変化する。一般的
には有効投与量は１ｍｇ−Ｉｇ／日、好ましくは１　０
ｍｇ７　５００ｍｇ／日の範囲から適宜選択することが
できる。前記１日総用量は、１日当り６〜１２時間の間
隔で患者に分割投与してもよい。

次に、この発明を実施例により説明する。

実施例１ １−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン−
２．５−ジオン（１．２０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイ
ミド（２．５１ｇ）と過酸化ベンソイル（　７４．　５
ｍｇ　）　（７）四塩化炭素（　１５０ｍＱ　）中温合
物を、還流下に１時間攪拌する。混合物を室温に冷却し
た後、固体結晶性沈殿物を濾去する。濾液を減圧濃縮し
、残渣を塩化メチレン（　ｓｏｍａ　）に溶解する。溶
液を１５％メタンチオールナトリウム塩水溶液（　ｉ５
ｍＱ）に滴下する。混合物を室温で１時間攪拌した後、
有機層を分取、水洗して、硫酸マグネ−２４＝ シウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をク
ロロホルムを溶出液として用いるシリカゲル（３．５ｇ
）クロマトグラフィにか（すて、（　３　ＲＳ，６　Ｓ
Ｒ）＝３．６ービス（メチルチオ）−１−（４−クロロ
フェニル）−４−メチルピペラジン−２．５−ジオン（
８５ｍｇ）を得、これをイソプロピルエーテル（　２５
ｍＱ　）から再結晶する。

融点：　１５３−１５５℃ ＩＲ　　（Ｘジａ−ル）　　：　　１６６５，　　１６
５０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ）Ｓ：２．１０
　（３Ｌｓ）、　２．１８　（３）１．ｓ）。

３、１６　（３Ｈ，ｓ）、　４．９３　（’ＩＨ．ｓ）
、　’５．１４　（１）１．ｓ）。

７、２３　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ＞、　７．４５　（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）１ｚ＞実施例２ 実施例１の方法と同様にして、下記の化合物を製造する
。

（１）（３ＲＳ，６ＲＳ）−３．６ービス（メチルチオ
）−１−（２−クロロフェニル）−４−メチルピペラジ
ン−２．５−ジオン 融点：　１５３−１５６℃ ＩＲ　　＜Ｚジ”−ル）　　’　　１６６５　　ｃｍ−
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓ：　２．２０　（３Ｈ，ｓ）
、　２．４０　＜３１４．ｓ）。

３．１５　（３８，ｓ）、　　４．７０　（ＬＨ，ｓ）
、　　４．８−５．０（１）１．ｍ）、　　７．２−７
．６　（４Ｈ，ｍ＞（２）（３Ｒ３，６ＳＲ）−３，６
−ビス（メチルチオ）−１−（３−クロロフェニル）−
４−メチルビペラジン−２，５−ジオン 融点：　１４９−１５２℃ ＩＲ（スジョール）　　；　　１６６０．　１５９０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ　　：　２．１３　
　＜３Ｈ１ｓ）、　２．２０　　（３Ｈ，ｓ）。

３．１８　（３Ｈ，ｓ）、　４．９５　（ＬＨ，ｓ）、
　５．１７　（ＬＨ，ｓ）。

７．２−７．５　（４Ｈ，ｍ） （３）（３Ｒ３，６Ｒ３）−３，６−ビス（メチルチオ
）−１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルビペラ
ジン−２，５−ジオン 融点：　９８−１００℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６９０　　（ｓｈ）、
　　１６７０．　１６００゜１５１０　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　：　２．２２　（３Ｈ，ｓ）
、　２．４２　（３Ｈ，ｓ）。

２．１６　（３Ｈ，ｓ）、　４．６８　（ＩＨ，ｓ）、
　４．８８　（ＩＨ，ｓ）。

７．０−７．５　（４Ｈ，ｍ） （４）（３Ｒ３，６Ｒ３）−３，６−ビス（メチルチオ
）−１−（４−クロロフェニル）−４−ヘキサデシルピ
ペラジン−２，５−ジオン 融点−８０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＆　−０，８９（３Ｂ１ｍ）、１
．２６　（２６Ｈ１ｓ）。

１．７５　（２Ｈ，ｍ）、　２．２４　（３Ｈ，ｓ）、
　２．４３　（３Ｈ，ｓ）。

３．３０　（ＩＨ，ｍ）、　３．８０　（ＩＨ，ｍ）、
　４．７３　（ＩＨ，ｓ）。

４．９１　（ＩＨ，ｓ）、　７．４５　（４ｔ（、ｍ）
（５）（３Ｒ３，６ＳＲ）−１−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３，６−ビス（メチルチオ）−４−メチルピ
ペラジン−２，５−ジオン 融点：　１７１−１７２℃ ＩＲ（ヌジョール）　　；　　１６６５　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：　２．１０　（３Ｈ，ｓ）、
　２．２０　（３Ｈ，ｓ）。

３．２０　（３Ｈ，ｓ）、　４．９６　（ＩＨ，ｓ）、
　５．３２　（ＬＨ，ｓ）。

７．３５　（２Ｈ，ｍ）、　７．５５　（ＩＨ，ｍ＞（
ｆｉ＞（３Ｒ３，６ＳＲ）−１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３，６−１＝’ス（メチルチオ）−４−メチ
ルビペラジン−２，５−ジオン 融点：　１７６−１７７６Ｃ ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　１６６５．　１６４５　　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６”　　　：　　２．１
１　　（３８，ｓ）、　　２．２０　　（３Ｈ，ｓ）。

５．００　　＜ＩＨ，ｓ）、　　５．２５　　（１１（
、ｓ）、　　７．２３　　（１１（、ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　　２Ｈｚ）、　　７．５０　（ｌＨ，ｄ
、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　７．５５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
） （７＞　（３Ｒ３，６ＳＲ）−１−（４−ブロモフェニ
ル）−３，６−ビス（メチルチオ）−４−メチルビペラ
ジン−２，５−ジオン 融点：１６６°Ｃ ＩＲ（ヌジ”−”）　　’　　１６５５　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ：２．０９　（３Ｈ９ｓ）、２．
１６　（３Ｈ９ｓ）。

３．１５　（３Ｈ，ｓ）、　４．９３　（ＩＨ，ｓ）、
　５．１５　（ＩＨ，ｓ）。

７．２０　（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝９Ｈｚ）、　７．５７　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（８）（３Ｒ３，６ＳＲ）−
３，６−ビス（メチルチオ）−１−（４−ｔ−ブチルフ
ェニル）−４−メチルビペラジン−２，５−ジオン 融点：　１８６−１８８°Ｃ ＩＲ（Ｘ９ｉ−４）　　：　　１６５５　　ｃａｎ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓ：　１．３１　＜９Ｈ，ｓ）、
　２．１１　（３Ｈ，ｓ）。

２．１８　（３Ｈ，ｓ）、　３．１９　（３Ｈ，ｓ）、
　４．９７　（ＬＨ，ｓ）。

５．１９　（ＬＨ，ｓ）、　　７．２５　（１）１．ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞（９）（３Ｒ３
，６ＳＲ）−３，６−ビス（メチルチオ）−１−メチル
−４−（４−プロポキシフェニル）ピペラジン−２，５
−ジオン 融点：　１４ｇ−１４９℃ ＩＲ（ヌジａ−Ｌ）　　：　　１６５５　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓ：１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ＞、　１．８０（２Ｈ，ｍ＞、　２．０６　（３Ｂ
、ｓ）、　２．１４　（３Ｈ，ｓ）。

３．１７　　＜３Ｈ，ｓ）、　　３．９２　　（２Ｈ，
ｔ、ＪニアＨｚ）、　　４．９３（１８，ｓ）、　５．
１２　（１Ｂ、ｓ）、　６．９５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ＞。

７．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞ （１０）（３Ｒ３，６ＳＲ）−３，６−ビス（メチルチ
オ）−１−メチル−４−（４−プロポキシフェニル）ピ
ペラジン−，２、５−ジオン融点：　１４８−１４９℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６５５　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：　１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ＞、　１．８０（２Ｈ，ｍ＞、　２．０６　（
３Ｈ，ｓ）、　２．１４　（３Ｈ，ｓ＞、　３．１７（
３Ｈ，ｓ）、　３．９２　（２）ｔ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　４．９３　（ＩＨ，ｓ）。

５．１２　（ＬＨ，ｓ）、　　６．９５　　（２Ｈ，ｄ
、、Ｃ９Ｈｚ）、　　７．２３（２８，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
） 実施例３ ｌ−（４−１０ロフエニル）−４−メチルビペラジン−
２，５−ジオン（０，５ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミ
ド（１，０４ｇ　）と過酸化ベンソイル（０，０３ｇ）
の乾燥四塩化炭素（８０ｍＱ　）中温合物を、還ｒＭＥ
下に１．５時間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣を塩
化メチレン（５ｏｍｕ　）に溶解し、この溶液にトリエ
チルアミン（０，５９ｇ）およびチオフェノール（０６
２ｍｃ　）を加える。混合物を室温で１時間攪拌した後
、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発き
せる。残渣をクロロホルムを溶出液として用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにかけて、（３Ｒ３，６Ｒ
８）−３，６＝ビス（フェニルチオ）−１−（４−クロ
ロフェニル）−４−メチルビペラジン−２，５−ジオン
０１４ｇを得、これをジイソプロピルエーテルから再結
晶する。

融点：　１９４−１９６℃ ＩＲ（ヌジョール）　　’　　１６６０　　ａｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ　：　２．９５　（６Ｈ，ｓ）、
　４．４０　（１Ｂ、ｓ）。

４．７０　（ＩＨ，ｓ）、　６．８０　（２Ｈ，ｄ、、
Ｃ３Ｈｚ）、　７．３０（２１（、ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）
、　７．３５　（Ｌｏｔ（、ｓ）実施例４ 実施例３の方法に準じて、下記の化合物を得る。

（１）（３Ｒ８，６Ｒ３）−３，６−ビス（ブチルチオ
）−１−（４−クロロフェニル）−４−メチルビペラジ
ン−２，５−ジオン 融点：　１００−１０２°Ｃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６６０．　１４９５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）Ｓ　　：　０．６−１
２　（６）１．ｍ）、　１．２−２．０（８Ｌｍ）、　
　２．５−３．１　　（４１（、ｍ）、　　３．１２　
　＜３）１．ｓ）。

４．７０　（”ＩＨ，ｓ）、　４．９０　（ＩＨ，ｓ）
。

７．２−７．６　（４Ｈ，ｍ＞ （２）（３Ｒ８，６Ｒ３）−３，６−ビス（フェニルチ
オ）−１−（４−クロロフェニル）−４−ヘキサデシル
ピペラジン−２，５−ジオン融点：　１５２−１５４℃ ３ｌ− ＩＲ（Ｘジ１−Ｌ）　　：　　１６６０　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ３）Ｓ：０．９０　（３ｌ９ｍ）、１．
２５　（２６Ｈ１ｓ）。

１．８０　　（２ｔ（、ｍ）、　　３．３５　　（ｉｔ
（、ｍ）、　　４．０５　　＜ＩＬｍ）。

４．６０　（ＩＨ，ｓ）、　４．９３　（ＩＨ，ｓ）、
　６．８５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ）、　　７．４０　（１２Ｈ，ｍ＞（３）（
３Ｒ３，６ＳＲ）−３，６−ビス（フェニルチオ）−１
−（４−クロロフェニル）−４−ヘキサデシルビペラジ
ン−２，５−ジオンＩ ＩＲ（液膜）　：　１６８５．１６７０　ｃｍＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）Ｓ：０．８８　（３ｌ１ｍ）、１．２５　
（２６Ｈ１ｓ）。

１．７０　（２）１．ｍ）、　３．３０　（１）１．ｍ
＞、　３．９０　（ＩＨ，ｍ）。

５．１１　（１８，ｓ）、　５．２８　（ＩＨ，ｓ）、
　７．４０　（１２Ｈ，ｍ＞。

７．８０　（２）ｔ、ｍ） ３２一 実施例５ （１）１−メチルビペラジン−２，５−ジオン（２，０
区）、４−ヨードアニソール（２，２９ｇ）、ヨウ化第
−銅（１，９８ｇ）および炭酸力１ノウム末（２，７ｇ
）の乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍＱ　）中温合物
を、還流下に１．５時間攪拌する。冷却後、反応混合物
をセルロース末に通して濾過する。濾液を濃縮し、クロ
ロホルム（１００ｍＱ　）と水（２００ｍＱ　）とで分
配する。有機層を分離し、水層をクロロホルム（１００
ｍＡ　）で抽出する。有機層と抽出液とを合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥した後蒸発乾固し、得られる結晶性
固体をエーテルで洗い、乾燥して、ｔ−（４−メトキシ
フエニＪし）−４−メチルビペラジン−２，５−ジオン
（１，９０ｇ）を得る。

融点：　１５０−１５２℃ （２）実施例１の方法に準じて、下記の化合物を得る。

（３Ｒ３，６ＳＲ）−３，６−ビス（メチルチオ）−１
−（４−メトキシフェニル）−４−メテルビペラジン−
２，５−ジオン 融点：　１６７−１７０°Ｃ ＩＲ（ヌジａ−ｘ）　　：　　１６５５．　１６００．
　１５０５　　ｃｍ　　’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８＝２
．１２　（３Ｈ９ｓ）、２．２０　（３１，ｓｌｙ。

３．２０　（３Ｈ，ｓ）、　３．８４　（３Ｈ，ｓ）、
　４．９６　（１）１．ｓ）。

５．１４　（１８，ｓ）、　６．９６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ＞。

７．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例６ 実施例３の方法と同様にして、下記の化合物を得る。

（１）（３Ｒ３，６Ｒ３）−３，６−ビス（フェニルチ
オ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルビペ
ラジン−２，５−ジオン 融点：　１９７−１９８°Ｃ ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　１６６０　　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ　：　２．９７　（３Ｈ，ｓ）、　
３．８５　（３Ｈ，ｓ）。

４．４２　（ＬＨ，ｓ）、　４．７９　（ＩＨ，、ｓ）
、　６．９０　（４８，ｓ）。

７．４３　（１０Ｈ，ｍ＞ （２）（３Ｒ３，６ＳＲ）−３，６−ビス（）、ｒ、　
＝ルチオ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチ
ルビペラジン−２，５−ジオン 融点：　１７２−１７３℃ ＩＲ（ヌジョール）　＝　１６８０　ｃｌＴｌ−１ＨＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）＋５’　　：　３．１０　（３Ｈ，ｓ
）、　３．８１　（３Ｈ，ｓ）。

５．０６　（ＬＨ，ｓ）、　　５．２５　（ＩＨ，ｓ）
、　　６．９５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．３５　（ＩＯＨ，ｍ）、　　７
．’８０　（２Ｈ，ｍ＞（３）（３Ｒ３，６５Ｒ）−３
，６−ビス（フェニルチオ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−４−メトキシメチルビペラジン−２，５−ジオン
融点：　６４−７０℃ ＩＲ（ヌジョール）　　’　　１６８０　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ　　：　３．３４　　＜３Ｈ１’
ｓ）、　４．８０　　（１）１．ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．３０　（ＬＨ，ｓ）、　５．３
３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．３５　（ＬＨ，ｓ）、　７．４
　（１２Ｈ，ｍ）。

７．７５　（２Ｈ，ｍ） （４）（３Ｒ３，６Ｒ８）−３，６−ビス（フェニルチ
オ）−１−メチル−４−フェニルピペラジン−２，５−
ジオン 融点：　１８５−１８６℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６６０　　ｃｍ　　’
ＮＭＲ＜ｃＤｃ１３＞Ｓ：　２．９６　（３Ｈ１ｓ）、
４．４１　（ＬＨ９ｓ）。

４．８０　　（ＩＨ，ｓ）、　　６．９５　　（３１’
１．ｍ）、　　７．４０　　（１２Ｈ，ｍ）（５）（３
Ｒ３，６５Ｒ）−３，６−ビス（フェニルチオ）−１−
メチル−４−フェニルピペラジン−２，５−ジオン 融点：　１４７−１４９℃ ＩＲ（スンヨール）　　’　　１６９０．　１６８０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）５’　　：　３．３３
　（３）１．ｓ）、　５．１０　（ＬＨ，’ｓ）。

５．３３　（１）１．ｓ）、’７．３５　（１３Ｈ，ｍ
）、　　７．８０　（２Ｈ，ｍ）（６＞　（３Ｒ３，６
５Ｒ）−３，６−ビス（４−クロロフェニルチオ）−ｔ
−Ｌ（４−クロロフェニル）−４−メチルビペラジン−
２，５−ジオン融点：　１７９−１８１℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６７５　　ｃｍ　−１
ＨＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ’　３．１３　（３Ｈ９ｓ＞、
５．００　（１）１．ｓ）。

５．２０　（ＩＨ，ｓ）、　７．３　（１０）１．ｍ）
、　７．７０　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） （７）（３Ｒ８，６Ｒ３）−３，６−ビス（ベンジルチ
オ）−１−（４−クロロフェニル）−４−メチルビペラ
ジン−２，５−ジオン 融点：　１７９−１８０℃ ＩＲ（ヌジａ−Ｌ）　　’　　１６７５．　１６６０　
　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ：２．７０　（３Ｈ
，ｓ＞、　３．７６　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ４３Ｈｚ）、　　３．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ＞、　　３．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　
４．１０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

４．４７　（１８，ｓ）、　　４．７２　（１）１．ｓ
＞、　　７．０２　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ＞、　　７．１５　（５Ｈ，ｓ）、　　
７．２５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　７．４　　（５Ｈ，ｍ）（８）
（３Ｒ３，６ＳＲ）−３，６−ビス（２−ピリジルチオ
）−１−（４−クロロフェニル）−４＝メチルピペラジ
ン−２，５−ジオン 融点：　１８１−１□８３℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６９５．　１６８５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８’　３．１３　（３
）１．ｓ）、　ｅ、ｇｏ　＜１）１．ｓ）。

６．９−７．７　（６Ｈ，ｍ）、　７．０４　（ＬＨ，
ｓ）、　７．２８（４Ｈ，ｓ）、　８．２２　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　８．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２
） （９）（３Ｒ３，６Ｒ８）−３，６−ビス（フェニルチ
オ）−１−（４−クロロフェニル）−４−メチルビペラ
ジン−２，５−シオン 融点：　１９４−１９６°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓ　　：　　２．９５　　（３Ｈ
，ｓ）、　　４．４０　　（１８，ｓ＞。

４．７０　（ＩＨ，ｓ＞、　　６．８０　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

７．３５　（１２Ｈ，ｍ） （１０）（３Ｒ３，６５Ｒ）−３，６−ビス（フェニル
チオ）−１−（４−クロロフェニル）−４−メチルビペ
ラジン−２，５−ジオン 融点：　１５５−１５７６Ｃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６９０．　１６７０　
　ｃｍ　　’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８’　３．１．Ｏ（
３）１．ｓ）、５．０４　（ＬＨｌｓ）。

５．２６　（ＩＨ，ｓ）、　７．２−７．６　（１２Ｈ
，ｍ）。

７．７５　（２１（、ｍ） （１１）（３Ｒ３，６Ｒ３：）−３，６−ビス（４−ト
リルチオ）−１−（４−クロロフェニル）−４−メチル
ビペラジン−２，５−ジオン 融点：　１９８−２００°Ｃ ＩＲ（ヌ九−ル）　　’　　１６６５　　ｃｍ−１ＨＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）Ｓ　　：　２．３５　　（３Ｈ，ｓ）
、　　２．３８　　（３Ｈ，ｓ）。

２．９６　（３Ｈ，ｓ）、　４．３４　（１）１．ｓ）
、　４．７１　（ＩＨ，ｓ）。

６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．１−７．
５　（１０Ｈ，ｍ）（１２）（３Ｒ３，６ＳＲ）−３，
６−ビス（４−トリルチオ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−４−メチルビペラジン−２，５−ジオン 融点：　１７４−１７６℃ ＩＲ（ヌジ”−ＪＬ）　　’　　１６９５．　　Ｌ６７
８　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓ：　２．３０　
（３）１．ｓ）、　２．３６　（３）１．ｓ）。

３．１２　（３Ｈ，ｓ）、　５．００　（１８，ｓ）、
　５．２０　＜ＬＨ，ｓ）。

７０−７．７　（１２Ｈ，ｍ） 実施例７ （１）　　１−メチル−４−フェニルピペラジン−２，
５−ジオン（３，２ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（
７，１３ｇ）の四塩化戻素（４５０ｍＱ　）中温合物を
、過酸化ベンゾイル（０，２３２，ｇ　）の存在下に１
．５時間攪拌する。混合物を室温に冷却した後、沈殿し
た固体を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣を塩化メチ
レン（２８０ｍＱ　）に溶解し、溶液を室温で１８時間
チオ酢酸カリウム（１３，６ｇ）で処理する。

沈殿した固体を濾去し、濾液を蒸発きせる。残渣をクロ
ロボルムを溶出液として用いるシリカゲル（１５０ｇ　
）クロマトグラフィにかけて、（３Ｒ３゜６Ｒ３）−３
，６−ビス（アセチルチオ）−１−メチル−４−フェニ
ルピペラジン−２，５−ジオン（４，６９ｇ）を得る。

融点：　１５０−１５３°Ｃ ＩＲ（Ｘジ９−Ｌ）　　：　　１７０５．　１６８５　
　ｃａｎ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ：　２．３０　（
３Ｈ，ｓ）、　２．５２　（３Ｈ，ｓ）。

３．００　（３Ｈ，ｓ＞、　５．８９　（１）１．ｓ）
、　６．１４　（ＪＨ，ｓ）。

７．００−７．６０　（５Ｈ，ｍ＞ （２）塩化水素のメタノール（６ｍ１１）中飽和溶液を
、（３Ｒ３，６Ｒ８）−３，６−ビス（アセチルチオ）
−１−メチル−４−フェニルピペラジン−２，５−ジオ
ン（０，４２ｇ　）ツメ））　／−ル（４８ｍＱ　）溶
液に加える。混合物を５０’Ｃで１．５時間攪拌した後
、溶媒を留去する。残渣を塩化メチレン（２６ｍＱ　）
に溶解し、アニスアルデヒド（０，ｌｌｌｍＱ）および
三フッ化ホウ素エーテル錯体（０，１ｍＱ）を加える。

混合物を室温で１時間攪拌し、同温度で１４時間放置し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＱ　）に注
ぎ、塩化メチレン（３０ｍＱｘ４）で抽出する。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残
渣を酢酸エチルで粉末化して、結晶性固体０２５ｇを得
る。上記で得た固体の一部（０，１７１ｇ）を塩化メチ
レン（１５ｍＱ）に溶解し、水浴冷却下に、ｍ−クロロ
過安息香酸（０，１４５ｇ）で２０分間処理する。混合
物を、チオ硫酸ナトリウム（０，５ｇ）を含有する飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＱ）に注ぐ。有機層を
分離し、水層を塩化メチレン（１５ｍＱ×４）で抽出す
る。有機層と抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮乾固する。残渣を塩化メチレン（３０ｍＱ　）
に溶解し、過塩素酸（３７，５ｎ　）のテトラヒドロフ
ラン（１，５ｍＱ）溶液を加える。混合物を室温で５時
間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＱ
　）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。

残渣をクロロホルムを溶出液として用いるシリカゲル（
６ｇ）クロマトグラフィにか（すて、（ＩＨ３，６Ｒ８
）−５−メチル−７−フェニル−２，３−ジチア−５，
７−ジアザビシクロ［２゜２．２］オクタン−６，８−
ジオン（７０ｍｇ）を得、これをメタノールから再結晶
する。

融点：　１９６−１９７℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１７００．　１６８０　
　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓ：３．１９　（３Ｈ
１ｓ）、５．４０　（ＬＨ９ｓ）。

５．６４　（ＩＨ，ｓ）、　　７．４４　（５Ｈ，５）
（３）水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ）を室温で
５−メチル−７−フェニル−２，３−ジチア−５，７−
ジアザビシクロ［２，２，２コオクタンー６．８−ジオ
ン（１００ｍｇ　）　（７）メタ／−ル（６ｍＱ）中懸
濁液に少量うつ加え、混合物を１ｏ分間攪拌して、（３
Ｒ３，６Ｒ８）−１−ノー１ルー３．６−ビス（メチカ
プト）−４−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを含
む混合物を得る。この混合物をヨウ化エチル（１３０ｍ
ｇ）で処理する。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減
圧下に除去する。残渣を塩化メチレン（２ｏｍａｘａ）
で抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。残渣をジイソプロピルエー
テルから再結晶して、（３Ｒ８，６Ｒ８）−１−メチル
−ａ、ｓ　−ヒス（エチルチオ）−４−フェニルピペラ
ジン−２，５−ジオン（０，１１ｇ）を得る。

融点：　１３ｇ−１４０℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６７０　　（ｓｈ）、
　　１６５５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８　：
　１．１０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　１．４０
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．６６　　（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．９４（２Ｈ，ｍ）、　　３
．１４　（３Ｈ，ｓ）、　　４．７８　（ＩＨ，ｓ）。

５．０２　（ＬＨ，ｓ）、　　７．２４−７．７２　（
５Ｈ，ｍ）害１１乳冬 実施例７（３）の方法と同様にして、（３Ｒ３゜６Ｒ３
＞１−メチル−３，６−ビス（メチルチオ）−４−フェ
ニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する。

融点：　９ｇ、５−１００．５℃（イソプロピルエーテ
ルから結晶化） ＩＲ（：２ジ’−ル）　　’　　１６５５　　ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：　２．２２　（３Ｈ，ｓ）
、　２．４０　（３Ｈ，ｓ）。

３．１６　（３）１．ｓ）、　４．７０　（ＩＨ，ｓ）
、　４．９６　（ＩＨ，ｓ）。

７．２０−７．６０　（５Ｈ，ｍ） 実施例９ （１）１−（４−クロロフェニル）−４−メチルビペラ
ジン−２，５−ジオン（１４，０ｇ）、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（２９，３ｇ　）　、過酸化ベンゾイル（０
，８７ｇ）の四塩化炭素（２，０ｊ２）中温合物を、還
流下に１．５時間攪拌する。沈殿した固体を濾去した後
、濾液を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン（５００ｍ
Ｑ　）に溶解し、チオ酢酸カリウム（４６，７ｇ）を加
える。混合物を１５時間攪拌した後、不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムを溶出液とし
て用いるシリカゲル（７００ｇ）クロマトグラフィにか
けて、（３Ｒ３゜６Ｒ８）−３，６−ビス（アセチルチ
オ）−１−（４−クロロフェニル）−４−メチルビペラ
ジン−２，５−ジオンＵ７．４ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘジ５−Ｌ）　　：　　１６９５．　１６８０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　：　２．３０　（
６Ｈ，ｓ）、　２．５０　（６Ｈ，ｓ）。

３．００　（６）１．ｓ）、　５．８５　（ＩＨ，ｓ）
、　６．１０　（ＩＨ，ｓ）。

７．１５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　７．３５　
（２Ｈ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）（２）（３Ｒ３，６Ｒ３）−
３，６−ビス（アセチルチオ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−４−メチルビペラジン−２，５−ジオン（１６
，４ｇ）のメタノール（２ｏｏｍＱ）溶液を、塩化水素
の飽和メタノール溶液（１６ｏｍｃ　）と混合する。混
合物を５０℃で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発乾固
する。

残渣をジメチルホルムアミド（１００ｍ１＋　）に溶解
する。カリウムｔ−ブトキシド（１２，４ｇ）のｔ−ブ
タノール（１２０ｍＱ）溶液を、上記溶液に加える。

混合物を、窒素雰囲気下、０〜５℃で５分間攪拌し、ヨ
ウ化メチル（ｓ、３ｍＱ）を加える。混合物をきらに１
時間攪拌し、氷水（１りに注ぎ、酢酸エチル（ｓｏｏｍ
Ｑ）で抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発きせる。残渣をクロロホルムを溶
出液として用いるシリカゲル（１４０ｇ）クロマトグラ
フィにかけて、（３Ｒ８，６Ｒ８）−１−（４−クロロ
フェニル）−４−メチル−３，６−ビス（メチルチオ）
ピペラジン−２，５−ジオン（５，６ｇ）を得、これを
イソプロピルエーテルから再結晶する。

融点：　１１３−１１５℃ ＩＲ（ヌジｓ−ル）　　’　　１６６０　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　：　２．２５　（３Ｈ，ｓ）、
　２．４５　（３Ｈ，ｓ）。

３．１５　（３Ｈ，ｓ）、　４．７０　（１）１．ｓ）
、　４．９０　（ＩＨ，ｓ）。

７．３５　　（２）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．５
０　　（２８，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ＞実施例１０ （３Ｒ３，６Ｒ８）−１−メチル−３，６−ビス（アセ
チルチオ）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−２，５−ジオン（０，５３ｇ）のメタノール（５４ｍ
Ｑ　）溶液に、塩化水素の飽和メタノール溶液（６９ｍ
ａ）を加える。混合物を５０°Ｃで７０分間攪拌した後
、減圧下に濃縮乾固する。残渣を１０％のメタノールを
含有する塩化メチレン（４５ｍＱ　）に溶解し、この溶
液に、ヨウ素（０，３６ｇ）のクロロホルム（７，２ｍ
Ｑ）溶液を加える。混合物を室温で５分間放置した後、
チオ硫酸ナトリウムを含有する飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（５ｏｍｃ　）に注ぐ。有機層を分離し、水層を塩
化メチレン（５０ｍＡ　）で抽出する。有機層を合わせ
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を
メタノール（１３ｍｃ　）に溶解し、混合物を、室温で
１０分間、水素化ホウ素ナトリウム（０，５２ｇ）で処
理する。

混合物についでヨウ化メチル（０，９ｇｍｕ　）を加え
る。混合物を同温度で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧
下に除去する。残渣を塩化メチレン（３０ｍＱ　Ｘ３）
で抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をクロロホルムを溶出液に用い
るシリカゲル（１０，４ｇ）クロマトグラフィにかけ、
（３Ｒ３，６Ｒ８）−１−メチル−３，６−ビス（メチ
ルチオ）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−
２，５−ジオン（’０．４３ｇ　）を油状物として得る
。

ＩＲ（液膜）　：　１６８５　（ｓｈ）、　１６６５　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｓ’　２．２０　（３Ｈ
９ｓ）、２．４４　（３Ｈ９ｓ）。

３．１６　（３Ｈ，ｓ）、　３．８４　（３８，ｓ）、
　４．７０　（ＩＨ，ｓ＞。

４．９４　（１）１．ｓ）、　６．９２−７．５２　（
４Ｈ，ｍ）実施例１１ 三塩化ホウ素（１ｇ）の塩化メチレン（１ｏｍＱ）溶液
を、水浴冷却下、（３Ｒ３，６Ｒ８）−１−メチル−３
，６−ビス（メチルチオ）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−２，５−ジオンの塩化メチレン（ｓｍ
Ｑ）溶液に加える。混合物を、同温度で２０分間、室温
で６時間攪拌した後、氷水（Ｌｏｏｍ悲）に注ぎ、塩化
メチレン（２０ｍ１ｌ　Ｘ５）で抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をクロロ
ホルムを溶出液として用いるンリカゲルクロマトグラフ
イにかけて、（３Ｒ３，６Ｒ３）−１−メチル−３，６
−ビス（メチルチオ）−４−（２−ヒドロキシフェニル
）ピペラジン−２，５−ジオンを得る。

融点：　１７８−１８０．５℃ ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１６８０．　１６３５　
　ｃｍ　　’ＮＭＲ（九−ピリジン）　　＝　２．２６
　　（３Ｈ，ｓ）、　　２．４８　　（３）１．ｓ）。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれメルカプト、低
   級アルキルチオ、アル（低級）アルキルチオ、複素環チ
   オ、アシルチオまたは適当な、置換基を１個以上有して
   いてもよいアリールチオ、Ｒ＾３は水素、アルキルまた
   は低級アルコキシ（低級）アルキル、Ｒ＾４は適当な置
   換基を１個以上有していてもよいアリールをそれぞれ意
   味する］で示されるピペラジン化合物またはその塩。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれフェニルチオであ
   り、Ｒ＾３は低級アルキルであり、Ｒ＾４はハロゲンま
   たは低級アルコキシを有していてもよいフェニルである
   特許請求の範囲第１項記載のピペラジン化合物。
3. （３）（３ＲＳ、６ＲＳ）−３，６−ビスフェニルチオ
   −１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジ
   ン−２，５−ジオンである特許請求の範囲第２項記載の
   ピペラジン化合物。
4. （４）（３ＲＳ、６ＲＳ）−３，６−ビスフェニルチオ
   −１−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペラジン
   −２，５−ジオンである特許請求の範囲第２項記載のピ
   ペラジン化合物。
5. （５）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ後記と同じ意味
   であり、Ｘは酸残基を意味する］で示される化合物また
   はその塩を、式： ＲａＨ ［式中、Ｒａは低級アルキルチオ、アル（低級）アルキ
   ルチオ、複素環チオ、アシルチオ、または適当な置換基
   を１個以上有していてもよいアリールチオを意味する］
   で示される化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ後記と同じ意味
   であり、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾２＿ａは各々低級アルキ
   ルチオ、アル（低級）アルキルチオ、複素環チオ、アシ
   ルチオ、または適当な置換基を１個以上有していてもよ
   いアリールチオを意味する］で示される化合物またはそ
   の塩を得るか、 （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ後記と同じ意味
   ］で示される化合物またはその塩を還元して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ後記と同じ意味
   ］で示される化合物またはその塩を得るか、（ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ後記と同じ意味
   であり、Ｒ＾１＿ｂおよびＲ＾２＿ｂは各々アシルチオ
   を意味する］で示される化合物またはその塩を加水分し
   て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ後記と同じ意味
   ］で示される化合物またはその塩を得るか、（ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ後記と同じ意味
   ］で示される化合物またはその塩に、アルキル化剤を反
   応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ後記と同じ意味
   であり、Ｒ＾１＿ｃおよびＲ＾２＿ｃは各々低級アルキ
   ルチオを意味する］で示される化合物またはその塩を得
   るか、または （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ後記と
   同じ意味であり、Ｒ＾４＿ａは低級アルコキシアリール
   を意味する］で示される化合物またはその塩を、脱アル
   キル化反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ後記と
   同じ意味であり、Ｒ＾４＿ｂはヒドロキシアリールを意
   味する］で示されるピペラジン化合物またはその塩を得
   ることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれメルカプト、低
   級アルキルチオ、アル（低級）アルキルチオ、複素環チ
   オ、アシルチオ、または適当な置換基を１個以上有して
   いてもよいアリールチオ、Ｒ＾３は水素、アルキルまた
   は低級アルコキシ（低級）アルキル、Ｒ＾４は適当な置
   換基を１個以上有していてもよいアリールをそれぞれ意
   味する］で示されるピペラジン化合物またはその塩の製
   造法。
6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれメルカプト、低
   級アルキルチオ、アル（低級）アルキルチオ、複素環チ
   オ、アシルチオ、または適当な置換基を１個以上有して
   いてもよいアリールチオ、Ｒ＾３は水素、アルキルまた
   は低級アルコキシ（低級）アルキル、Ｒ＾４は適当な置
   換基を１個以上有していてもよいアリールをそれぞれ意
   味する］で示されるピペラジン化合物またはその塩を含
   有することを特徴とするＰＡＦ拮抗剤。