JPS61229816A - 医薬徐放剤 - Google Patents
医薬徐放剤Info
- Publication number
- JPS61229816A JPS61229816A JP60070113A JP7011385A JPS61229816A JP S61229816 A JPS61229816 A JP S61229816A JP 60070113 A JP60070113 A JP 60070113A JP 7011385 A JP7011385 A JP 7011385A JP S61229816 A JPS61229816 A JP S61229816A
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- JP
- Japan
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- sustained release
- collagen
- pharmaceutical
- chemically
- drug
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（利用する産業分野）
本発明は生体内で薬物を徐々に放出する医薬徐放剤に関
し特に生体材料であるコラーゲンを化学修飾しこれと反
応する官能基を有する薬物を化学的に結合させ友医薬徐
放剤に関する Ｃ従来の技術） 従来例えば制癌剤を血管内に投与する化学療法では一時
的に血液中の医薬濃度が上昇し、これによる副作用が重
大な問題上なる。一方代謝によシ短時間のうちに血中医
薬＃＆は低下し、目的部位の組織内における医薬濃度全
長期間にわ罠って有効に持続することは困難であった。
し特に生体材料であるコラーゲンを化学修飾しこれと反
応する官能基を有する薬物を化学的に結合させ友医薬徐
放剤に関する Ｃ従来の技術） 従来例えば制癌剤を血管内に投与する化学療法では一時
的に血液中の医薬濃度が上昇し、これによる副作用が重
大な問題上なる。一方代謝によシ短時間のうちに血中医
薬＃＆は低下し、目的部位の組織内における医薬濃度全
長期間にわ罠って有効に持続することは困難であった。
そこで、医薬を高分子材料と化学的に結合させて高分子
材料の生体内分解の進行に伴って医薬が遊離される医薬
固定型徐放剤は組織内の医薬濃度を長期間にわ罠り有効
に保持できるので極めて有効な療法の一つとして注目さ
れている。（南江堂発行「化学の領域」増刊１３４号、
バイオマテリアルサイエンス第２集１７３頁〜１８４頁
参照］ところで、担体となる高分子材料に要求される特
性としては生体内で分解吸収された際毒性を示ざず、ま
罠医薬を担持する罠めに適切な官能基を有することであ
る。
材料の生体内分解の進行に伴って医薬が遊離される医薬
固定型徐放剤は組織内の医薬濃度を長期間にわ罠り有効
に保持できるので極めて有効な療法の一つとして注目さ
れている。（南江堂発行「化学の領域」増刊１３４号、
バイオマテリアルサイエンス第２集１７３頁〜１８４頁
参照］ところで、担体となる高分子材料に要求される特
性としては生体内で分解吸収された際毒性を示ざず、ま
罠医薬を担持する罠めに適切な官能基を有することであ
る。
このような観点から現在使用２！れている担体にりいて
みるに、ゼラチン、寒天、多糖類などの天然賃分子は親
水性が大きく、担持ぎγ１罠医薬は比較的短期間のうち
に放出されるので薬効の持続性に乏しく、まπ合成高分
子は生体との適合性や生体内でのτ白化性の点に間亀が
あつ罠。
みるに、ゼラチン、寒天、多糖類などの天然賃分子は親
水性が大きく、担持ぎγ１罠医薬は比較的短期間のうち
に放出されるので薬効の持続性に乏しく、まπ合成高分
子は生体との適合性や生体内でのτ白化性の点に間亀が
あつ罠。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明者らはこれらの欠点に鑑み種々の検討を行つπ結
果、本発明は生体由来のコラーゲン、特に抗原性の極め
て低いアテロコラーゲンを使用して医薬用材料として価
値の高く、〃・つ持幌性の良好な医薬徐放剤を提供する
本のである。
果、本発明は生体由来のコラーゲン、特に抗原性の極め
て低いアテロコラーゲンを使用して医薬用材料として価
値の高く、〃・つ持幌性の良好な医薬徐放剤を提供する
本のである。
（発明が問題点を解決する罠めの手段）本発明は化学修
飾したコラーゲン又はこれが変性して生じ罠ゼラチンに
官能基を有する医薬品を化合的に結合させ罠医薬徐放剤
である。本発明で使用するコラーゲ／は牛皮由来の４の
で、これをペプシンで処理して抗原決定基となるテロペ
プチドを除去した安全性の極めて高いアテロコラーゲ／
が好ましく、これを出発原料として化学修飾するのであ
る。この化学修飾とはコラーゲン分子中のリジン残基の
ε−アミノ基をカルボキシル基に変え罠シ、或はカルボ
キシル基を更に活性化する罠めにサクンンイミドエステ
ルに変えることを意味するもので、カルボキシル基に変
換する方法としては酸無水物が使用されＳ％に無水琥珀
酸によりε・アミノ基をカルボキシル基に変え罠サクシ
ニル化コラーゲンが化学修飾したコ２−ゲンのなかで好
ましく出発原料としてアテロコラーゲンを使用したすタ
ンェル化アテロコラーゲンが最も好ましい、ま友、これ
をｉに活性化する罠めサクシンイミドエステルに変換す
るのであるが、変換する方法としてはＮ−ヒドロサクシ
ンイミドとジシクロへキフルカルゼジイミドを使用する
。この変換反応の際コラーゲン特有の三重らせん構造は
こわれ親ゼラチ／となる。他方１本発明おいて使用する
官能基を有する医薬品とは化学修飾したコラーゲンの活
性化され罠カルゲキシル基と反応する基を有する制癌剤
又はホルモ／であって１例えば制癌剤としてはアミノ基
を有する制癌剤であるベグレオ１４フフ 罠ホルモンとしてはインクニリン等である。
飾したコラーゲン又はこれが変性して生じ罠ゼラチンに
官能基を有する医薬品を化合的に結合させ罠医薬徐放剤
である。本発明で使用するコラーゲ／は牛皮由来の４の
で、これをペプシンで処理して抗原決定基となるテロペ
プチドを除去した安全性の極めて高いアテロコラーゲ／
が好ましく、これを出発原料として化学修飾するのであ
る。この化学修飾とはコラーゲン分子中のリジン残基の
ε−アミノ基をカルボキシル基に変え罠シ、或はカルボ
キシル基を更に活性化する罠めにサクンンイミドエステ
ルに変えることを意味するもので、カルボキシル基に変
換する方法としては酸無水物が使用されＳ％に無水琥珀
酸によりε・アミノ基をカルボキシル基に変え罠サクシ
ニル化コラーゲンが化学修飾したコ２−ゲンのなかで好
ましく出発原料としてアテロコラーゲンを使用したすタ
ンェル化アテロコラーゲンが最も好ましい、ま友、これ
をｉに活性化する罠めサクシンイミドエステルに変換す
るのであるが、変換する方法としてはＮ−ヒドロサクシ
ンイミドとジシクロへキフルカルゼジイミドを使用する
。この変換反応の際コラーゲン特有の三重らせん構造は
こわれ親ゼラチ／となる。他方１本発明おいて使用する
官能基を有する医薬品とは化学修飾したコラーゲンの活
性化され罠カルゲキシル基と反応する基を有する制癌剤
又はホルモ／であって１例えば制癌剤としてはアミノ基
を有する制癌剤であるベグレオ１４フフ 罠ホルモンとしてはインクニリン等である。
次に１本発明の医薬徐放剤について％七の製法を無水琥
珀酸で化学修飾したサクシニル化コラーゲ／を担体とし
てベゾレオマイシンを担持したものにつき，第１図を参
照にしながら詳細に述べる。
珀酸で化学修飾したサクシニル化コラーゲ／を担体とし
てベゾレオマイシンを担持したものにつき，第１図を参
照にしながら詳細に述べる。
コラーゲ／（イ）の抗原決定基となるテロペプチドをペ
プシンで除去したアテロコラーゲ／（口）にアルカリ水
溶液条件下で無水琥珀酸を反応させるとコラーゲン分子
中のりジン残基のε・アミノ基をカルボキシル基に変え
罠サクシニル化コラーゲンｅ→を得る。（なお、サクシ
ニル化コラーゲンの製造については特願昭５３−１０２
１７８号Ｔ．Ｍｉｙａｔａｇｔ．ＡＩ，Ｔｒａｕｓ．Ａ
ｍ．Ｓｏｃ．Ａｒｔｉｆｉ．Ｉｎｔ．Ｏｒｇａｎｓ ２
２ ２６１−２６８，（１９７６）参照）次に透析によ
シ精製したサクシニル化コラーゲ／を脱水精製したジメ
チルスルホキシド中でＮ−ヒドロキシサクシンイミドと
シンクロヘキシルカルボジイミド基を用いてカルボキシ
ル基を活性化するに）、極性溶媒中でのこの反応によシ
コラーゲン特有の三重らせん構造はこわれ，親ゼラチン
となる←）１次に脱水精製したジメチルスルホキシド中
でアミノ基を有する制癌剤で６るベプレオマイ７ン＃Ｃ
ａ！塩のアミノ基と上述の活性化カルボキシル基との間
でカンプリング反応を行わせ，コラーゲン分子の変性に
よシ生じた親ゼラチンにペゾレオマイシンを担持させた
（ホ）、とのようにして得られ罠ペプレオマイシン固定
化親ゼラチンの水溶液は通常凍結真空乾燥によシシート
状スポンジとし，ヘキサメチレンジインクアネートで分
子間架橋し、加圧処理して非水溶性のディスク状徐放剤
もしくは顆粒状の徐放剤とする。
プシンで除去したアテロコラーゲ／（口）にアルカリ水
溶液条件下で無水琥珀酸を反応させるとコラーゲン分子
中のりジン残基のε・アミノ基をカルボキシル基に変え
罠サクシニル化コラーゲンｅ→を得る。（なお、サクシ
ニル化コラーゲンの製造については特願昭５３−１０２
１７８号Ｔ．Ｍｉｙａｔａｇｔ．ＡＩ，Ｔｒａｕｓ．Ａ
ｍ．Ｓｏｃ．Ａｒｔｉｆｉ．Ｉｎｔ．Ｏｒｇａｎｓ ２
２ ２６１−２６８，（１９７６）参照）次に透析によ
シ精製したサクシニル化コラーゲ／を脱水精製したジメ
チルスルホキシド中でＮ−ヒドロキシサクシンイミドと
シンクロヘキシルカルボジイミド基を用いてカルボキシ
ル基を活性化するに）、極性溶媒中でのこの反応によシ
コラーゲン特有の三重らせん構造はこわれ，親ゼラチン
となる←）１次に脱水精製したジメチルスルホキシド中
でアミノ基を有する制癌剤で６るベプレオマイ７ン＃Ｃ
ａ！塩のアミノ基と上述の活性化カルボキシル基との間
でカンプリング反応を行わせ，コラーゲン分子の変性に
よシ生じた親ゼラチンにペゾレオマイシンを担持させた
（ホ）、とのようにして得られ罠ペプレオマイシン固定
化親ゼラチンの水溶液は通常凍結真空乾燥によシシート
状スポンジとし，ヘキサメチレンジインクアネートで分
子間架橋し、加圧処理して非水溶性のディスク状徐放剤
もしくは顆粒状の徐放剤とする。
その製造工程を第２図に示す。
このようにして得らｎだ徐放剤の適用方法としては公知
の徐放剤と同様に悪性腫瘍部位の外科的処理により完全
な切除が困難な場合には術後１本発明の徐放剤を残留さ
せることによりａ存する悪性腫瘍組織を壊滅させること
ができ，ま罠悪性腫瘍が軟組織に発生した場合には顆粒
状の徐放剤を懸濁液として組織内に注入することができ
る。
の徐放剤と同様に悪性腫瘍部位の外科的処理により完全
な切除が困難な場合には術後１本発明の徐放剤を残留さ
せることによりａ存する悪性腫瘍組織を壊滅させること
ができ，ま罠悪性腫瘍が軟組織に発生した場合には顆粒
状の徐放剤を懸濁液として組織内に注入することができ
る。
以下実施例を鳴って本発明を説明する。
実施例
アテロコラーゲンを無水琥珀酸と反応させて得たサクシ
ニル化コラーゲ／（株式会社高研製品）を透析と凍結真
空乾燥によシ精製したサクシニル化コラーゲン５ｒ（カ
ルゼキシル基含諷約７ｍｍｏｔ）を脱水精製したジメチ
ルスルホキシド１００ａｄに浴解し人数とする。Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド１．６１ ｆ （１４ｍ ｍｏ
ｔ） ｆ １０ｗｌの脱水精製したジメチルホルムアミ
Ｐ１０−に溶解しＢ−７Ｊとする。他方ジシクロへキク
ル力ルポジイミド２．８８ｆ（１４ｍｍｏｔ） ｋｌ
０ＩＬｊ！の脱水精製したジメチルホルムアミド１０Ｍ
ｔＫ婦解しＣ液とする。Ａ、Ｂ。
ニル化コラーゲ／（株式会社高研製品）を透析と凍結真
空乾燥によシ精製したサクシニル化コラーゲン５ｒ（カ
ルゼキシル基含諷約７ｍｍｏｔ）を脱水精製したジメチ
ルスルホキシド１００ａｄに浴解し人数とする。Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド１．６１ ｆ （１４ｍ ｍｏ
ｔ） ｆ １０ｗｌの脱水精製したジメチルホルムアミ
Ｐ１０−に溶解しＢ−７Ｊとする。他方ジシクロへキク
ル力ルポジイミド２．８８ｆ（１４ｍｍｏｔ） ｋｌ
０ＩＬｊ！の脱水精製したジメチルホルムアミド１０Ｍ
ｔＫ婦解しＣ液とする。Ａ、Ｂ。
Ｏ成金混合し、２０℃で３日間攪拌しカルゼキシル基金
すクシンイミドエステルに変える。反応後、析出したジ
シクロへキジルウノア金戸別Ｌ、ＰＭ’に５００ｄのア
セトン中に攪拌しながら注入し、化学修飾親ゼラチンを
沈澱させ、アセトンで洗浄後減圧下で乾燥さす。
すクシンイミドエステルに変える。反応後、析出したジ
シクロへキジルウノア金戸別Ｌ、ＰＭ’に５００ｄのア
セトン中に攪拌しながら注入し、化学修飾親ゼラチンを
沈澱させ、アセトンで洗浄後減圧下で乾燥さす。
このようにして得た化学修飾層ゼラチン１１（活性化カ
ルメキシル基宮蓋約１＝ ４ ｍ ｍｏりを脱Ｎ製した
ジメチルスルホキシド１０ゴに溶解しＤ液とする。一方
、ベプレオマイシン硫酸塩５００■（０，３３ｍｍｏｔ
）を脱水精製したジメチルスルホキクド１０−に溶解し
Ｅ液とし、Ｄ液とＥ液とを混合し２０℃で１日間攪拌し
カップリング反応を行ったｍｌ−のモノエタノールアミ
ンを加え２０℃で１日間攪拌を続ける。反応＆５０ｔ１
１ｔの蒸留水を反応液に加え、透析を行ない凍結真空乾
燥によりシート状スポンジのベゾレオフイシ／結合親ゼ
ラチンを得罠。
ルメキシル基宮蓋約１＝ ４ ｍ ｍｏりを脱Ｎ製した
ジメチルスルホキシド１０ゴに溶解しＤ液とする。一方
、ベプレオマイシン硫酸塩５００■（０，３３ｍｍｏｔ
）を脱水精製したジメチルスルホキクド１０−に溶解し
Ｅ液とし、Ｄ液とＥ液とを混合し２０℃で１日間攪拌し
カップリング反応を行ったｍｌ−のモノエタノールアミ
ンを加え２０℃で１日間攪拌を続ける。反応＆５０ｔ１
１ｔの蒸留水を反応液に加え、透析を行ない凍結真空乾
燥によりシート状スポンジのベゾレオフイシ／結合親ゼ
ラチンを得罠。
次にこの７−ト状スポンジのベプレオマイ７ノ結合親ゼ
ラチンを５％へキサメチレンジイソシアネート含有アセ
トン１００−中に２０℃６時間浸漬し、分子間架橋反応
を導入しアセトンで洗浄後減圧下で乾燥した。このよう
にして得られπ制癌剤を担持した親ゼラチンのシート状
スポンジを所定の形状に切り６００ｋｌ／−の加圧処理
によシブスフ状の徐放剤を得罠。
ラチンを５％へキサメチレンジイソシアネート含有アセ
トン１００−中に２０℃６時間浸漬し、分子間架橋反応
を導入しアセトンで洗浄後減圧下で乾燥した。このよう
にして得られπ制癌剤を担持した親ゼラチンのシート状
スポンジを所定の形状に切り６００ｋｌ／−の加圧処理
によシブスフ状の徐放剤を得罠。
また、加圧鵜後粉末にし、顆粒状の徐放剤を作成するこ
ともできる。
ともできる。
本発明の医薬徐放剤について、生体内医薬放出挙動を動
物実験により検討した。すなわち、所定量の制癌剤を担
持したディスク状徐放剤をラットの大腿部皮下組織に埋
入し、一定期間後動肉組織をｉＦ採取し組織内医薬濃度
をＢ Ｊ ｏ ａ ｓ ｓ ａ ｙ４Ｃよシ調べた。生
体内では埋入ざｒｔ罠徐放剤はペプチド分解酵素によシ
親セラチン分子鎖が切断されペプレオマイシノが組織内
に放出される。その生体内でのベプレオマイシ／放出挙
勧を第３図に示す。埋入１週間以内は徐放剤の形状はか
なシ保持されているが、２週間以外は徐放剤の公簿吸収
はかなシ進行する。しかし、長期間にわ７ｃり有効な組
織内医薬濃度は保持され、血中医薬Ｉｓ度は常ｉ’Ｑ、
０３＃／ｄ以下であった。
物実験により検討した。すなわち、所定量の制癌剤を担
持したディスク状徐放剤をラットの大腿部皮下組織に埋
入し、一定期間後動肉組織をｉＦ採取し組織内医薬濃度
をＢ Ｊ ｏ ａ ｓ ｓ ａ ｙ４Ｃよシ調べた。生
体内では埋入ざｒｔ罠徐放剤はペプチド分解酵素によシ
親セラチン分子鎖が切断されペプレオマイシノが組織内
に放出される。その生体内でのベプレオマイシ／放出挙
勧を第３図に示す。埋入１週間以内は徐放剤の形状はか
なシ保持されているが、２週間以外は徐放剤の公簿吸収
はかなシ進行する。しかし、長期間にわ７ｃり有効な組
織内医薬濃度は保持され、血中医薬Ｉｓ度は常ｉ’Ｑ、
０３＃／ｄ以下であった。
ま７Ｃ，本発明の医薬徐放剤の薬効を調べる罠め癌細胞
をうさぎの大腿部筋肉内に移植し、上記のディスク状徐
放剤を埋入したところ癌組織形成を完全に抑制すること
が出来罠。
をうさぎの大腿部筋肉内に移植し、上記のディスク状徐
放剤を埋入したところ癌組織形成を完全に抑制すること
が出来罠。
（効果）
本発明は担体として生体適合性の良好なコラーゲ７．ｌ
ｈに抗原決定基となるテロペプチドを除去したアテロコ
ラーゲンを出発原料として使用するため高い安全性が保
障されると共に長期間にわ罠り組織内の医薬濃度が保持
され血中医薬濃度は極めて低く長期間にわ罠シ有効に持
続できるという効果を奏するものである。
ｈに抗原決定基となるテロペプチドを除去したアテロコ
ラーゲンを出発原料として使用するため高い安全性が保
障されると共に長期間にわ罠り組織内の医薬濃度が保持
され血中医薬濃度は極めて低く長期間にわ罠シ有効に持
続できるという効果を奏するものである。
第１図は本発明の医薬徐放剤の一同であるサクシニル化
コラーゲンとベプレオマイ７／との反応式、第２図は本
発明の医薬徐放剤の成形の手段を示す説明図第３図は本
発明の医薬徐放剤をラット体内に埋入した際の放出曲線
でろって、横軸は日数、縦軸は組織内の医薬の濃度を表
わす。 出 願 人 株式会社 高所
コラーゲンとベプレオマイ７／との反応式、第２図は本
発明の医薬徐放剤の成形の手段を示す説明図第３図は本
発明の医薬徐放剤をラット体内に埋入した際の放出曲線
でろって、横軸は日数、縦軸は組織内の医薬の濃度を表
わす。 出 願 人 株式会社 高所
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 化学修飾したコラーゲンに官能基を有する医薬品を
化学結合させたことを特徴とする医薬徐放剤 ２ コラーゲンがアテロコラーゲンである特許請求の範
囲第１項記載の医薬徐放剤 ３ 化学修飾したコラーゲンがサクシニル化コラーゲン
である特許請求の範囲第１項記載の医薬徐放剤 ４ サクシニル化アテロコラーゲンをサクシンイミドエ
ステル化して得られるサクシンイミド化親ゼラチンに官
能基を有する医薬品を化学結合させたことを特徴とする
医薬徐放剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60070113A JPS61229816A (ja) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | 医薬徐放剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60070113A JPS61229816A (ja) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | 医薬徐放剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61229816A true JPS61229816A (ja) | 1986-10-14 |
Family
ID=13422166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60070113A Pending JPS61229816A (ja) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | 医薬徐放剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61229816A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992006714A1 (en) * | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Shiseido Co., Ltd. | Combination of hyaluronic acid with medicinal ingredient and production thereof |
| US5733891A (en) * | 1990-10-18 | 1998-03-31 | Shiseido Co., Ltd. | Compound for medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same |
| WO2010143708A1 (ja) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | 富士フイルム株式会社 | 新生血管に対する標的化剤 |
-
1985
- 1985-04-04 JP JP60070113A patent/JPS61229816A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992006714A1 (en) * | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Shiseido Co., Ltd. | Combination of hyaluronic acid with medicinal ingredient and production thereof |
| US5733891A (en) * | 1990-10-18 | 1998-03-31 | Shiseido Co., Ltd. | Compound for medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same |
| WO2010143708A1 (ja) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | 富士フイルム株式会社 | 新生血管に対する標的化剤 |
| US8877158B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-11-04 | Fujifilm Corporation | Targeting agent to newly formed blood vessels |
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