JPS6118797A - シス‐白金（２）錯体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、１〜１６個の炭素原子を有す
るアルキル基または炭水化物化学において慣用の保護基
特にベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハロ
ゲノアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニルｔたはｐ
−）ルエンスルホニル基を表わし、そしてＲ２およびＲ
５は同一であってそしてり四リド、プロきド、ヨーダイ
ト、ヒドロキシル、ニトレート、アセテート、トリフル
オロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、ト
ルエンスルホネートまたはバークロレートを表わすか、
戒はＲ２がサルフェートまたはカーボネートを表わしモ
してＲ５がＲ２０を表わすか、またはＲ２とＲ３が一緒
になって、有機酸、特に蓚酸、マロン酸、ヒドロキシマ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、３．６
．９−　）リオキサウンデカンジ酸、１，１−または１
，２−シクロブタンジカルボン酸、３−または４−カル
ボキシフタル酸または６．４−ジカルボキシフタル酸の
ジ陰イオンを表わすかまたはＲ２とＲ６は一緒になって
重合体化合物、特に硫酸デキストラン、コンドロイチン
硫酸、ガラクタン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイ
タコン酸の陰イオン反復単位を表わす） を有する化合物、これら化合物の＃法およびこれら化合
物を含有する医薬に関する。

一般式、シス−Ｌ２ＰｔＸ２　（式中りは中性配徒子、
例えばＮＨ５または有機アミンであシそしてＸは陰イオ
ン性配位子例えばクロリドまたはサルフェートである）
のシスー白金コンプレックスは抗腫瘍活性を有すること
が知られている。〔［シス−白金−カレント・スティタ
ス・アンド・＝ニー・デイベ四プメンツ（Ｃ１ｓ−ｐｌ
ａｔｉｎｕｍ−ＣｕＣ１５−ｐｌａｔｉｎｕ　ａｎｄ　
Ｎｅｗ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　）　Ｊエイ豐ダブ
リュー・プレスタイコ、ニス・ティー・クルージおよび
ニス・クイ・カーター編。アカデミツク・プレス社版（
１９８０））。ドイツ特許第３，１０８Ｊ３４２人１号
明細書にはその配位子が２つの同一の７ミノ糖であるシ
ス−白金（ＩＩ）コンプレックスが記載されている。例
えば、エル・エム・ホール著「シエイ・クリン・ヘマト
・オンコル（Ｊ　、Ｃ１１ｎ；Ｈｅｍａｔ：、、０ｎｃ
ｏ１．　）　Ｊ第７巻第１号第２３１　Ｎ（１９７７）
によシ、シスー白金コンプレックスにおいてアミノ配位
子が細胞増殖抑制活性を決定し、そして陰イオン性配位
子が毒性を決定することが知られている。

シス−（ＮＨ５）　２ＰｔＣ１２は医薬として導入され
ている。

本発明の目的はジアミノ糖が二座配位子として機能し、
そして治療上許容しうる、配位子としての陰イオン性化
合物がその薬物学的性質および毒性に有利な影響を与え
る、シスー白金コンプレックスを製造することである。

この目的はこの式に与えられている定義を有する前記式
１の化合物の製造によシ達成された。

予期せざることに一般式■の２，４−ジ−アミノ−糖−
シスー白金コンプレックスはＭｉ胞増殖抑制作用を有し
ておりそして態化合物のシス−（ＮＨ５）ＰｔＣ１２よ
シも可成Ｉ］低い毒性を示すことが見出された。

本発明の明細書中における一般式１の好ましい化合物は
Ｒ１が水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基またはベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル
またはメタンスルホニル基を表わし、そしてＲ２および
Ｒ５は同一であって、そしてクロリド、ヨーダイト、ニ
トレート、とドロキシル、アセテート、トリフルオロア
セテート、トリフルオロメタンスルホネート、トルエン
スルホネートまタハハークロレートを表わすか、または
Ｒ２がサルフェートまたはカーボネートを表わしそして
Ｒ３がＨ２Ｏを表わすか、またはＲ２と１５が一緒にな
って有機酸、特Ｋｇ酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸
、コハク酸、マレイン酸、アコニット酸、３．＜Ｓ、９
−　）リオキサウンデカンジ酸、１．１−または１，２
−シクロブタンジカルボン酸、３−または４−カルボキ
シフタル酸または３．４−ジカルボキシフタル酸のジ陰
イオンを表わすかまたはＲ２とＲ５が一緒になって、重
合体化合物、特に硫酸デキストラン、コンドロイチン硫
酸、ガラクタン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイタ
コン酸の陰イオン反復単位を表わすものである。

本発明による式１の化合物を製造する方法は、ａ）弐Ｈ
の化合物 （式中Ｒ１は水素原子、１〜１６個の炭素原子含有のア
ルキル基または炭水化物化学において慣用の保護基特に
ベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハロゲノ
アセチル、ベンゾイル、）ｌｆｉ：／ス）ｖ＊ニルｉｆ
ｃはｐ−トルエンスルホニル基を表わす）を、Ｋ２Ｐｔ
Ｘ４（式中Ｘはクロリドまたはヨーダイトイオンを表わ
す）と、溶媒例えば水、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド、またはテトラヒドロ７ラン、ジオ
キサン、メタノールまたはエチレングリコールジメチル
エーテルとのそれらの混合物の存在下に、０〜８０℃、
好ましくは１０〜４０℃の温度で、それ自体既知の方法
で反応させて、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＲ２とＲ
５がクロリドまたはヨーダイトを意味する式１の反応生
成物となし、ｂ）前記ａ）段階からの生成物を無機また
は有機銀（Ｉ）化合物例えば酸化銀、硝酸銀、硫酸銀、
炭酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、トリフルオロ酢酸銀、ト
リフＡ／オロメタンスルホン駿銀、またはｐ−）ルエン
スルホン酸銀と共に１それ自体既知の方法で、そして水
または有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、また
はメタノールまたはそれらの水性混合物の存在下に反応
させて　Ｒ２およびＲ６が使用された銀化合物の陰イオ
ンを表わす一般式１の化合物を生成させ、Ｃ）それ自体
既知の方法で、前記ｂ）段階からの生成物中の陰イオン
性配位子Ｒ２およびＲ５、好ましくはニトレートまたは
ノぐ−クｎレートをカルボン酸またはスルホン酸のアル
カリ金属塩から導かれた陰イオン性化合物で置換させる
こと、より成る。そのような陰イオン性化合物はジカル
ボン酸例えば蓚酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸、コ
ハク酸またはマレイン酸、７タル酸、１，１−または１
，２−シクロブタンジカルボン酸または５，６．９−　
）リオキサウンデヵンジ酸、トリまたはオリゴカルボン
酸・例えばアコニット酸、３−または４−カルボキシフ
タル酸または３，４−ジカルボキシ７タル酸または重合
体化合物例えばポリグルタミン酸、ポリイタコン酸、硫
酸デキストラン、コンドロイチン硫酸またはガラクタン
硫酸である。

本発明はまた、活性化合物として式Ｉの化合物の１種ま
たはそれ以上を含有する医薬にも関する。慣用の乗用処
方剤および／または希釈剤の外に、これら医薬は式１の
化合物に加えて、本発明の式１の化合物に関して望まし
くない副作用を示さない限シは、治療を助けるその他の
活性化合物をも含有しつる。

薬量および使用方法はシス−（ＮＨ３）２Ｐｔ（Ｊ　２
に対して知られているものに本質的に相当するが、しか
し本発明の化合物のよシ広い治療範囲（実質的によシ低
い毒性）のために１よシ高い薬量および／またはよシ頻
度の高い投与もまた可能である。

細胞毒性活性の測定 ここに記載の化合物の細胞増殖抑制活性はマウスからの
Ｌ１２１０白血病細胞について測定された。

特定的には以下のテスト系が使用された。

ａ）増殖アッセｉ この方法においては、インビトロで細胞を種種の濃度の
試験物質と共に培養した後、細胞が放射性標識ＤＮＡ前
駆体（例えば１４０標識チミジン）を取り込みうる程度
を測定する。無処理Ｌ１２１０細胞を同一のテスト条件
に付して、これを対照として使用する。この方法を以下
に簡単に記載する。

対数増殖相のＬ１２１０細胞（５ｘ　１Ｑ５／　ｄ、　
ＲＰＭ１１６４０中）を種々の濃度の試験物質と共に、
微量滴定用プレート中で７２時間培養する（３７℃、５
％Ｃｏ２．９５％相対大気湿度）。対照は新しい培地の
みを用いて培養させた細胞よ）成っている。すべての測
定は４回測定された。６５時間後、細胞ＤＮＡを放射性
標識するために５０μノの１４０−チミジン（１５ｕｃ
／ｙ　）を加える。培養後、７時間細胞を吸引流過し、
そしてＤＮＡを５チ濃度のトリクロロ酢酸で沈澱させ、
そして水またはメタノールで連続的に洗う。

５０℃で乾燥させた後、５鮮のシンチレーション液体を
加えて、ＤＮＡ中に取込まれた放射能を測定する。

この結果は試験物質での培養後の未処理対照のチによる
シンチレーション指標の比率として表わされる。この様
にして得られた測定値か狐薬量／効未曲線を引き、そし
て工Ｃ５０、即ちテスト条件下の対照と比べた場合５０
％だけ放射性チミジンの取込みを低下させる濃度をグラ
フによって決定する。ここに記載の化合物のＩＣ５０値
はシス白金（ＤＤＰ　）と比較して表１に要約されてい
る。

ｂ）軟寒天中でのＬ１２１０白血病細胞のコロニー形成 この方法は数世代に亘る細胞の増殖挙動に及ぼす試験物
質の影響を示す（１０〜１２時間の細胞サイクル時間で
約１４の連続世代が７日間のテスト期間に観察される）
。このテストにおいて細胞増殖抑制作用物質は未処理の
対照に比べて観察されるコロニー数の減少を生ぜしめる
。

特定的にはこのテストは以下のようにして実施される。

１プレートにつき・５００個の白血病細胞を種種の濃度
の試験物質と６７℃で１時間培養する。

次いで細胞をマツコイ５Ａ培地で２回洗い、そして最後
に０．３％寒天を添加した後、ハトリ皿に注ぐ。対照は
新しい培地のみを使用して培養する。１時間の培養の代
シに、ある場合には例えば全培養期間に亘って細胞の連
続露出を達成させるために種々の濃度の試験物質を寒天
の上層に混合させる。寒天が固化した後、このプレート
を５７℃で７日間培養キャビネット中で培養する（５％
ＣＯ２，９５％相対大気湿度）。形成された直径６０μ
ｍ以上のコロニーの数を計算する。この結果は未処理対
照のチによる処理寒天プレート中のコロニー数として表
わす。このようにして得られた薬量／効果曲線から、物
質の活性の尺度としてのＩＣ５Ｑを測定する。ここに記
載の化合物に対する結果は、シス白金と比較して表１に
要約されている。

Ｃ）急性毒性の測定 急性毒性の測定のためＫは生理的食塩水０．５νに溶解
させた種々の薬量の試験物質を第０日にＭ）ＪＲエマウ
スの腹腔内に注射する。対照群には０．５ｄの生理的食
塩水のみを与える。試験物質の１濃度につき５匹のマウ
スを使用する。第１４日に生き残ったマウスを測定し、
そしてリッチフィールド・ウイルコクノン法によってそ
れからＬＤ５、ＬＤ５ｏおよびＬＤ９５を測定する。こ
こに記載の化合物の毒性はシス白金と比較して表１に要
約されている。

表ｔ　細胞毒性活性の測定 １５　　　　Ｑ、２２　　　０．３３　　　７９．８Ｌ
６　　　２．０　　　　　α７ １７　　　５．２　　　　１２ １８　　　１．２　　　３．０ １９　　　２．５　　　２．８ ２０　　　２．８　　　２．７ ２１　　　　　［ＩＬ　４　　　　０．７２２３　　　
　　　０８　　　　　　　０．２５２４　　　α２９　
　　０．１ ２６　　　１８　　　０．４５ ２８　　　０．５６　　　０．５５　　　１７２９　　
　０．３２　　　０．２　　　２２３０　　　０．５８
　　　０．５７　　１８７５４　　　０．８３　　　０
．６２ ３５　　０．２４　　　０．１５　　４１６５７　　　
　　　　　Ｇ、７　　　　　　　０．２７　　　　ン２
００５Ｂ　　　　０．５２　　　０．１４　　＞２００
３９　　　　［Ｌ３４　　　０．１３　　＞２００４０
　　　α４７　　　０．２９　　　３６．５以下の実施
例により本発明を更に詳細に説明する。

例１．　　（２，４−ジアジド化合物の製造）１．６−
アンヒドロ−２，４−ジ−アジド−２，４−シーゾオキ
シーβ−Ｄ−ゲルコピ２ノース（化合物１） 化合物１はバー・ケベルニク（ＨｏＫｏｅｂｅｒｎｉｃ
ｋ）の学位論文、ノ・ンプルグ出版（１９７５）に従っ
て製造された。

１．６−アンヒドロ−２，４−ジ−アジド−２，４−ジ
−デオキシ−６−０−メチル−β−Ｄ−グルコビラノー
ス（化合物２） ５　ｇ（２５，５ミリモル）の化合物１を５０−の乾燥
ジオキサンに溶解させた。３０３１１７のジオキサンに
溶解させた３、９６ｇのカリウム第３級ブチレートおよ
び４．０９のヨー化メチルを水分を排除して加えた。混
合物を室温で２０分攪拌した後反応を終了させた〔薄層
クロマトグラフィーで検査。クロロホルム／メタノール
（１０／１　）中〕。この反応混合物を真空中で濃縮さ
せた。

残渣をクロロホルムにとシ、そしてこの混合物を水で２
回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
真空下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラ
フィーによシ更に精製した（　２５０ｇのシリカゲル。

溶離剤：クロロホルム／アセトン（４／１　）。〕 収　量　：５ｇ（シロップ） 工Ｒ（（ｎ−’）　：　３０００〜２８＜５０．２１０
０および１１２０計算値　：　　３７．１７　　４．４
５　　３ｚ１５実測値　：　　５７．２０　　４．４６
　　３７．０３化合物２と同ｍＫして、次の化合物が合
成された。

１．６−アンヒドロ−２，３−ジ−アジド−３−〇−デ
シルー２．４−ジーデオキシ−β−Ｄ−グルコビラノー
ス（化合物３） ＩＥｔ（傷−’）　：　３０００〜２Ｂ６０　、２１　
ＤＯおよび１１２０計算値　：　　５４．５２　　８．
００　　２５．８４実測値　：　　５４．６１　　８．
０３　　２３．５６１．６−アンヒドロ−２，４−ジ−
アジド−３−０−ベンジル−２，４−：）−デオキシ−
β−〇−グルコビラノース（化合物４） ５１１（２３，５ミリモル）の化合物１を１００Ｒｔの
乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させた。Ｚ２ＩのＢａ
Ｏおよび９３ＩのＢａ（ＯＨ）２　Ｘ　７　Ｈ２Ｏを加
えた後、６０ｄのジメチルホルムアミドに溶解させた４
ｙのベンジルプロミドをこの攪拌懸濁液に滴加した。水
分を排除してこの混合物を９０分間攪拌した後反応が終
了した。この懸濁液を戸別し、そしてＦ液を真空下で濃
縮した。均一の粗生成物を更にカラムクロマドグ２フイ
ーにより精製した〔溶離剤：クロロホルム／酢酸エチル
（３／１　））。

収量：　５．５　ｇ（７７，５チ） ＩＲ（グ’）　：　５１００〜２８５０．２１００　、
１５００および１４６０計算値　：　　５１．６５　　
４．６７　　２７．８０測定値　：　　５１．７１　　
４．６４　　２７．７３１．６−アンヒドロ−２，４−
ジ−アジド−ジ−デオキシ−３−〇−テトラヒドロピラ
ニルーβ−Ｄ−グルコビラノース（化合物５） ５　＆　（２３，５ミリモル）の化合物１を５０νの乾
燥ジオキサンに溶解させ、そして２．７ｇの４．５−ジ
ヒドロピランおよび５０■のｐ−）ルエンスルホン酸を
加えた。この溶液を室温で６時間攪拌し、次いで５０℃
で更に１時間攪拌した〔薄層クロマトグラム、クロロホ
ルム／酢酸エチル（６／１））。クロロホルムおよび水
をこの反応混合物に加えた。有機相を更に２回水洗し、
そして次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に有
機相を濃縮した後、得られたシロップをカラムクロマト
グラフィーによシ精製した〔溶離剤：クロロホルム／酢
酸エチル（９／１）〕。

収量：　５．７　ＩＩ（８２％） ＩＲ（濡）　、　３０００〜２９００および２１００計
算値　：　　４４．５９　　５．４４　　２８．３６測
定値　：　　４４．５２　　５．４１　　２８．１８１
．６−アンヒドロ−２，４−ジ−アジド−２，４−シー
チオキシ−６−〇−メタンスルホニルーβ−Ｄ−グルコ
ビラノース（化合物６） ５　ｇ　（２３，５ミリモル）の化合物１を５３ａ？の
乾燥ピリジンに溶解させた。２．９１１のメタンスルホ
ニルクロリドを冷却しつつこの攪拌溶液に流加した。次
いでこの反応混合物を室温で更に１０時間攪拌した〔薄
層クロマトグラム、クロロホルム／メタノール（１０／
１））。反応混合物を真空下で濃縮した後、得られたシ
ロップをり四ロホルムに溶解させ、そしてこの溶液を水
で２回振盪することによシ抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物
をカラムクロマトグラフィーにより更に精製した〔溶離
剤：クロロホルム／アセトン（４／１）〕。

収量、：　　５．８ｇ（８６％） ＩＲ（ｍ　）　、　３０４０〜２９００，２１００，１
３７０，１２５０．１１８０および１１５５ 計算値：　２Ｂ、９６　　３．４７　　２８．９５　　
１１．０４測定値：　２８．７４　　３．４Ｂ　　　２
Ｂ、９１　　１０．９１６−〇−アセチルー１，６−ア
ンヒドロ−２，４−ジ−アジド−２，４−ジ−デオキシ
−β−Ｄ−グルコビラノース（化合物７） ５１１（２３，５ミリモル）の化合物１をピリジンの存
在下に無水酢酸と反応させた。この反応バッチを炭水化
物化学に一般的な方法によシ処理した。

収量：　５．４５ｇ（９１％） ＩＲ（傳）　、　！１０００〜２９００．２１００およ
び１７４０Ｃ（４）　　Ｈ（イ）　　Ｎ部） 計算値　：　　３７．８０　　３．９６　　３ｉ０５実
測値　：　　３７．８３　　３．９７　　３３．０２例
２．（２，４−ジアミノ化合物の製造）２．４−ジ−ア
ミノ−１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−デオキシ−β
−Ｄ−グルコビラノース（化合物８） ＬＤＩｉ（６，２ミリモル）の化合物１を１９のパラジ
ウム炭（１０％）の存在下に酢酸エチル／メタノール（
２／１）よシ成る溶媒混合物２０ｄ中で水素化させた。

この生成物を薄層クロマトグラフィーによりモニターし
た〔移動相、クロロホルム／メタノール（１０／１　）
発色試薬：ニンヒドリン〕。１時間後、反応パッチを注
意深く濾過しそしてＦ液を真空下に濃縮してシロップと
した。得られた生成物を最初にＩＲスＲクトルによシ特
性づけし、（２１００ｃＩＩｌ−’のアジドバンドなし
）、次いで直接、次のシス−白金誘導体の製造に使用し
た。

工Ｒ（偏）　、　３４００〜３２５０，３０００．２９
００および１６００化合物８の製造に従って、化合物２
〜７を相当するジアミノ誘導体（化合物９〜１４）に変
換させた。薄層クロマトグラフィーおよびＩＲスはクト
ルによシ特性づけされたこれらジアミノ誘導体を次のシ
ス白金コンプレックスの製造に直接使用した。

２．４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２，４−デ
オキシ−３−〇−メチルーβ−Ｄ−ゲルコピ２ノース（
化合物９）、 ２．４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−３−〇−デ
シルー２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−ゲルコピ２ノー
ス（化合物１０）、 ２．４−：）−アミノ−１，６−アンヒドロ−６−Ｏ−
ベンジル−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラ
ノース（化合物１１）、 ２．４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２，４−ジ
−デオキシ−３−〇−テトラヒドロピラニルーβ−Ｄ−
グルコビラノース（化合物１２）、２．４−ジ−アミノ
−１，６−アンヒドロ−２，４−シー　７’オキシ−３
−０−メタンスルホニル−β−Ｄ−グルコビラノース（
化合物１３）および ３−０−アセチル−２，４−ジ−アミノ−１，６−アン
ヒドロ−２，４−：）−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラ
ノース（化合物１４）。

例３．（白金コンプレックスの製造） ２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒ
ドロ−２，４−）　−ｙ’オキシ−β−Ｄ−”ルコヒラ
ノース）−白金（ＩＩ）ジ−クロリド（化合物１５）５
．９（２９ミリモル）の化合物８を３３ｄの黒部しそし
て抜気した水に溶解させた。この溶液を攪拌しつつ、２
時間に亘って、３０ゴの水に溶解させた１５．６１ｉの
テトラクロロ白金酸カリウムに流加した。この反応バッ
チを光を遮断して更に２０時間室温で攪拌した。化合物
１５は反応の間に沈澱物として分離した。反応溶液°の
薄層クロマトグラム〔移動相：クロロホルム／メタノー
ル／水（４／４／１　）、スプレー試薬：ニンヒドリン
と二塙化錫〕はニンヒドリン活性出発化合物が完全に反
応したことを示した。沈澱物を０℃で戸別し、水洗し、
そしてジメチルホルムアミドと水から再結晶させた。こ
のＦ液を真空下で濃縮して約５ｄ容量とし、そして０℃
まで冷却した。沈澱した化合物１５を主分画と同一の方
法で処理した。この生成物を更に３日間高度真空下に乾
燥させた。

収　量：１１．８．Ｆ（９３チ） ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｃ１６）：　
デルタ１−Ｅ（５，４５５゜２−Ｈ２，１５ｄ、　３−
Ｈ３゜２７ｓ、　４−Ｈ２，０６ｄ、　５−：Ｅ（４，
６３ｄ、　＋５−）ＬＡ　４．１４ｄ、　＋５−ＨＥ　
３．４３ｄｄ、　［４，７２ｄ、　４．８７ｄ、　５．
５１ｃｌｄおよび５．５８ｄｄ　ｐｐｍ計算値：［９１
２，８３６，５７４５，７７１６，６実測値：　１６．
８３２．８１　６．４２　４５．５６　１６．７同様に
して以下の化合物が合成された。

２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒ
ドロ−２，４−ジ−デオキシ−３−〇−メチル−β−Ｄ
−グルコビラノース）−白金（Ｉ［）　’；　−り。

リド（化合物１６） ＩＲ（ＫＢｒ、１−１）　：　３５００，３２４５〜３
１００，２９５０．１５７０および１４５０ 計算値：　１９．０９　３．２０　６．３６　４４．３
２　１６．１実測値：　１９．１２　３．２１６．３２
　４４．１８　１６．０２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−
アミノ−１，６−アンヒドロ−３−０−デシル−２，４
−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノース）−白金（
１１）ジ−クロリド（化合物１７） ＩＲ（ＫＢｒ、（ｍ　　）　、　３５００．！＋２４５
〜！＋１．ＯＯおよび２９５０−２８５０計算値：　１
ｔ８２　１．９８　４．５９　５２．０５　４１．６実
測値：１ｔ７３１．９６　４．３９　３２．９７　４１
．５２Ｎ、４Ｎ　−（２゜４−ジ−アミノ−１，６−ア
ンヒドロ−３−〇−ベンジルー２，４−ジ−デオキシ−
β−Ｄ−グルコビラノース）−白金（Ｉｔ）ジ−クロリ
ド（化合物１８） ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ−’）　：　３５００，３２５０，３
２００，３１００，２９６０゜２９００　、１５９０お
よび１５００ Ｃ（支））　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｐｔ（％
）　　　Ｃ７じ）計算値：　３０．２４　５．５１　５
．４２　３７．７Ｂ　　１３．７３実測値：３０．１２
　３．５１　５．３７　３（５，９１３，５１２Ｎ、４
Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２
，４−ジ−デオキシ−３−〇−テトラヒドロピラニルー
β−Ｄ−グルコビラノース＞−白金（ｎ）ジ−クロリド
（化合物１９） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　　３５００，３２５０．
３２００，３１００．２９５０および１５９０ ｃ（＠Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　ｐｔ（４）　ＣＡＩ
し）計算値：　２５．９４　　五７６　５．５０　３Ｂ
、３１　１３．９　　　′実測値：　２６．０１　５．
７Ｂ　　５．４３　３Ｂ、０２　１４．１２Ｎ、４Ｎ　
−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２，４
−ジ−デオキシ−３−〇−メタンスルホニルーβ−Ｄ−
グルコヒラノース）−白金（ｎ）ジ−クロリド（化合物
２０） ｌＲ（ＫＢｒ、ｅ−１）　：　３５００，３２５０，３
２００．２９５０および１５９゜に）　夢）慢）　２隻
）　Ｃ夢）　欅）計算値：　１６．６７　２．７９　５
．５５　３＆６８　１４．０６６．３５実測値：　１１
５．５２　２．８０　５．４５　３８．５２　１４．０
０　　＋Ｓ、２０２Ｎ、４Ｎ−（３−０−アセチル−２
，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−
デオキシ−β−Ｄ−ゲルコピ２ノース）−白金（ＩＩ）
ジ−クロリド（化合物２１） ＩＲ（ＫＢｒ、薗−１）　：　３５００，３２５０〜３
２００．２９５０．１７００　オよび１６１０ 計算値：２０．５２　５．０１　５．９８　４１．６６
　１５．１４実測値：２０．５３　５．０２　５．８３
　４０．９４　１５．０２２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ
−アミノ−１，６−アンヒドロ−２，４−Ｄ−５’オキ
シ−β−Ｄ−グルコビラノース）−白金（ＩＩ）ジ−ヨ
ーダイト（化合物２２）１．０ｇ（２，４４ミリモル）
のテトラクロロ白金酸カリウムと４．１（２４，４ミリ
モル）のヨー化カリウムを１５ゴの水中に懸濁させた。

６０分後、この得られた溶液に５１の水に溶解させた０
、４：ｌ（２，４４ミリモル）の化合物８を、攪拌しつ
つ１時間かけて流加した。この反応混合物を室温で光を
遮断して２０時間攪拌した。化合物２２が沈澱物として
分離した。この沈澱物を０℃で戸別し、水およびエタノ
ールで洗い、そして水とジメチルホルムアミドから再結
晶させた。

この生成物を高度真空下に更に３日間乾燥させた。

収　量：１．２８．９（８６チ） １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＢＯ−ｄ６）：デル
タ１−Ｈ５，４５ｓ。

２−Ｈ２，１８ｄ、　５−Ｈ３，２８ｓ、　４−Ｈ２，
０３ｄ、　５−Ｈ４．６３ｃｉ、６−ＨＡ　４．１４ｄ
、　６−ＨＢ　３．４３ｄｄ、ＮＨ４，７だ。

４．８２ａ、　５．６３ｄｄおよび５．５９ｄｄ　ｐｐ
ｍＣ（支））　　Ｈ部）Ｎ（（ハ）　　ｐｉ（％）　　
　Ｉ部）計算値：　１１．８２　１．９８　４．５９　
３２．ｏ６４１．６実測値：　１１．７３　１．９６　
４．３９　３１．９７　４１．３例　　４゜ 化合物１５と無機および有機酸の銀（Ｉ）塩との反応 ばニトレート、アセテート、トリフルオロアセテート、
トリフルオロスルホネート、トルエンスルホネート、バ
ークロレートその他を意味し、そしてＹは二価陰イオン
例えばサルフェート、またはカーボネートを表わしてい
るが、白金化合物がアコ錯塩の形であることもまた可能
である。

これら化合物のＩ−Ｒスはクトルは大体ジアミノ配位子
のバンドに合致していて、そして問題の陰イオンに対し
て特性的なバンドにおいてのみ異っている。

２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒ
ドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノー
ス）−白金（ＩＩ）ジニトレート（化合物２３）１０ｇ
（２３，４７ミリモル）の化合物１５を５００Ｍの黒部
水に溶解させた。７．９７　ｇの硝酸銀を加えた後、こ
の反応バッチを室温で４０時間、光を遮断して攪拌した
。沈澱した塩化銀を次いで戸別し、そしてＦ液を光を遮
断して真空下で濃縮して４０Ｍの容量とした。それによ
って沈澱した化合物２３を戸別し、そして高度真空下に
２日間乾燥させた。

収　量：１０．６８ｇ（９５％） ＩＲ（ＫＢｒ、ｏ−１）　：　３４００．＋２００，３
１５０，１６００，１５００゜１３９０および１２７５ 計算値：　　１５．０３　　２．５２　　１１．６８　
　４０．７０実測値：　１５．２１　　２．５４　　１
ｊ、７２　　３９．９２化合物２３の製造に対する記載
と同様の方法によって、次の化合物が合成された。

２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒ
ドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノー
ス）−白金（ＩＩ）ジアセテート（化合物２４）計算値
：　２５．３７　　３．８３　　５．９１　　４１．２
１実測値：　２５．４２　　３．８７　　５．６３　　
４．０．０２２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１
，６−アンヒドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコビラノース）−白金（ＩＩ）ビス（トリフルオロア
セテート）（化合物２５） 計算値：　２０．６６　２．０８　４＆１９　３３．５
６　１９．＋５１実測値：　２０．７３　２．０９　４
７．８３　５２．８２　１９．２１２Ｎ、４Ｎ　−（２
，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−
デオキシ−β−Ｄ−ゲルコピ２ノース）−白金（Ｉ［）
ビス（トリフルオロメタンスルホネート）（化合物２６
） 計算値：　１４．７０　１Ｂ５　４．２８　２９．８５
　９．８１　１７．４実測値：　１４．７２　　ｔｑ１
４．２（Ｓ　　２９．４７　９７３　１７．２２Ｎ、４
Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２
，４−Ｑ　−チオキシ−β−Ｄ−ｆルコピラノース）−
白金（■）ヒス（ｐ−）ルエンスルホネート）（化合物
２７） 計算値：　３４．４１　３．７５　４．０１　２７．９
６　９．１９実測値：　３４．５２　３゜６９　３．９
ｉ　　２７．５５　９．０５２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−
ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−デオキ
シ−β−ｐ−グルコビラノース）−白金（Ｉ［）シバ−
クロレート（化合物計算値＝１３、ＤＯ２，１８５，０
５３５，２０１２，８実測値：　１２．８５　２．１４
　５．０１　３５．０７　１２．７２Ｎ、４Ｎ　−（２
，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２，４−’）
　−−７’オキシ−β−ｐ−グルコビラノース）−白金
（Ｉ）ヒドロキサイド（化合物２９）！Ｍ’（１０，４
５ミリモル）の化合物２３を２５０゜ｄの水に溶解させ
た。２５ＩＩのイオン交換樹脂（ダペックス、１×８型
１ＯＮ　ＮａＯＨで活性化）を攪拌しつつ加えた。３０
分後、薄層クロマトグラム〔ｎ−ブタノール／氷酢酸／
水（５／３／２）セルロースフィルム〕ハヒドロキシル
によるニトレートの置換が完了したことを示した。濾過
によシ樹脂を除去した後、炉液を真空下で、光を遮断し
て濃縮乾固させた。

収　量：３．７ＩＩ（９１％）（α）ｚ”５ｓ−２３°
（ｃ　＝　Ｉ　Ｒ２０）ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ　）　、　３
５００〜２９００．１６００および１２００計算値：、
１８．５１　３．６２　７．１５１’　　５０．１１実
測値：　１８．２３　３．６５　７．０１　４９．６５
例　　５゜ 化合物２６および２９から出発して、次の反応式によっ
てその他のシスー白金コンプレックスが製造された。

０＝Ｃ−Ａ−Ｃ＝０ 上式中、Ｒ２およびＲ５はＮＯ？または０Ｉ（−を意味
し、ＸはＨまたはアルカリ金属例えばナトリウムまたは
カリウムであシ、そして００Ｃ−Ａ−ＣＯ２はジー、オ
リゴまたはポリカルボン酸の陰イオンを意味する。

ａ）化合物２３から出発したシスー白金コンプレックス
の製造 ２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒ
ドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−ｐ−グルコビラノー
ス）−白金（…）マロネート（化合物３０）３、４　ｇ
（１１ミリモル）の化合物２３を５０１のＲ２０に溶解
させた。１０プの水に溶解させた１、０！Ｍ’（７，１
ミリモル）のマロン酸ナトリウムをこの溶液に徐々に流
加させた。この混合物を光を遮断して１６時間攪拌した
後、その薄層クロマトグラム〔ｎ−ブタノール／氷酢酸
／水（５／３／２））は反応が終了したことを示した。

この反応溶液を約５１Ｌｔに濃縮すると化合物６０が沈
澱した。この沈澱物を更に氷水で洗い、次いで６日間高
度真空下に乾燥させた。

収　量：２Ｎ（６２％）（α）、￥’９＝−”１°（ｃ
＝ＩＨ２０）１５Ｃ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　Ｄ２）　
：計算値：２３．６３　　五〇８　６１２　４２．６６
実測値：　２３．７２　　＆１１　６．１０　４ｔ９７
ｂ）化合物２９から出発したシスー白金コンプレックス
の製造 ２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒ
ドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノー
ス）−白金（ＩＩ）マロネート（化合物３０）５ｇ（１
２，８ミリモル）の化合物２９を５０１の黒部水に溶解
させた。この溶液に、５ｄの水に溶解させた１６１（１
２，８ミリモル）のマロン酸を光を遮断して攪拌しつつ
満願した。６時間後この反応溶液を真空下で蒸発させ、
次いでとの残渣を高度真空下に乾燥させた。

収　量：５．８Ｆ（９８チ）（α）牌＝−２１°（ｃ＝
１Ｈ２０）計算値＝２３，６３　　五〇８　６．１２　
４２．６６実測値：２３．５２　　＆１２　６．０３４
１．９２以下のシスー白金コンプレックスが方法ａ）ま
たはｂ）によシ製造された。これら化合物は通常ＩＲス
ペクトルまたは恥スペクトルによシ特性づけされた。

２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒ
ドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノー
ス）−白金（ｍ）オキサレート（化合物３１）計算値：
　２ｔ６７　２．７２　６．５２　４４．０１実測値：
　２１．９１　２．７８　６．２１　４３．７３２Ｎ、
４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−
２，４−シー　７’オキシ−β−Ｄ−ゲルコピ２ノース
）−白金（ＩＩ）ヒドロキシマロネート（化合物３２） 計算値：　２２．８４　２．９８　５．９１　４１２１
実測値：　２２．６２　２．９７　５．８２　４ａ７３
２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒ
ドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノー
ス）−白金（ＩＩ）シクロブタン−１，２−ジカルボキ
シレート（化合物６３） Ｃ（４）　　Ｈ（ホ）　　Ｎ（＠ｐｉ（％）計算値：　
２８．９７　３，６４　５．６５　３９２２実測値：　
２８．９１　　五７１　５．４２　３ａ７１２Ｎ、’４
Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アンヒドロ−２
，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノース）−白
金（ＩＩ）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート
（化合物６４） 計算値：　２８．９７　５．６４　５．６３　　、！ｉ
９．２２実測値：　２８．７３３．６１　５．４３　３
９．０２２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６
−アンヒドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ〜グルコ
ビラノース）−白金（Ｉｔ）　２，５．８−　）リオキ
サノナン−１，９−ジカルボキシレート（化合物３５）
計算値：　２９！２２　４．２１］　　４．８＜５　３
３．ｐ。

実測値：　２９．３１　４．２０　４．７３　５３．５
２２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−アン
ヒドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラ／
−ス）　−白金（１１）　３−カルボキシフタレート（
化合物５６） 計算値：　５１．９Ｂ　　２．８６　４．９７　　り１
．９５実測値：　３１．８３２．８１　４．８３　３１
２７２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６−ア
ンヒドロ−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−ゲルコピ２
ノース）−白金（Ｉｔ）　４−カルボキシフタレート（
化合物３７） 計算値：　３１．９８　２．８＋１５　４．９７　５１
．９５実測値：　３１．７５　２．８５　４．７９　３
０．９６２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，６
−アンヒド１：＋　−２，４−ジ−デオキシ−β−Ｄ−
グルコビラノース）−白金（［Ｉ）マレアート（化合物
３８）計算値：　２５．５９　３゜００　５．９６　４
１．５６実測値：　２５．６７　３，０２　５．８２　
４０．７３２Ｎ、４Ｎ　−（２，４−ジ−アミノ−１，
６−アンヒドロ−２，４−、；−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコビラノース）−白金（ＩＴ）アコナイト（化合物６
９）Ｃ（９６；）　　　Ｈ（＄）Ｎ（イ）　　Ｐｔ（％
）計算値：　２７．５Ｂ　　２．８７　５．３２　３７
．０６実測値：　２７．３２　２．８４　５．１０　３
６．３８ポリグルタミン酸との２Ｎ、４Ｎ　−（２，４
−ジ−アミノ−１，６−７ンヒドロー２，４−ジ−デオ
キシ−β−Ｄ−グルコビラノース）−白金（Ｉｔ）コン
プレックス（化合物３６） ８０、４１１９のポリ−Ｄ−グルタミン酸（分子量４．
０００）を２ｄの水に溶解させ、そしてこの溶液を０．
５　Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ６，５とした。この溶液を１５
紅の水に溶解させた１　５０ＩＡ９（０，３１３ミリモ
ル）の化合物２３に加えたつ１８時間この混合物を攪拌
させた後、得られた懸濁液を０℃に冷却しそして戸別し
た。沈澱を戸別した沈澱物を更に氷水で洗い、そして高
度真空下に乾燥させた。

収量：１５０Ｑ。

計算値（（６）：Ｐｔ２７．３ 実測値（＠：Ｐｔ２６．８ 特許出願人　　ベーリングヴエルケ・アクチェンゲゼル
シャフト 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１は水素原子、１〜１６個の炭素原子を有
   するアルキル基または炭水化物化学において慣用の保護
   基特にベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハ
   ロゲノアセチルベンゾイル、メタンスルホニルまたはｐ
   −トルエンスルホニル基を表わし、そして Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であつてクロリド、ブロミド
   、ヨーダイド、ヒドロキシル、ニトレート、アセテート
   、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホ
   ネート、トルエンスルホネートまたはパークロレートを
   表わすか、或はＲ＾２がサルフエートまたはカーボネー
   トを表わしそしてＲ＾３がＨ＿２Ｏを表わすか、または
   Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になつて有機酸、特に蓚酸、マロ
   ン酸、ヒドロキシマロン酸、コハク酸、マレイン酸、ア
   コニツト酸、３，６，９−トリオキサウンデカンジ酸、
   １，１−または１，２−ジクロブタンジカルボン酸、３
   −または４−カルボキシフタル酸または３，４−ジカル
   ボキシフタル酸のジ陰イオンを表わすかまたはＲ＾２と
   Ｒ＾３は一緒になつて重合体化合物、特に硫酸デキスト
   ラン、コンドロイチン硫酸、ガラクタン硫酸、ポリグル
   タミン酸またはポリイタコン酸の陰イオン反復単位を表
   わす） の化合物。 ２）Ｒ＾１が水素原子、１〜１０個の炭素原子を有する
   アルキル基またはベンジル、テトラヒドロピラニル、ア
   セチルまたは、メタンスルホニル基を表わし、そしてＲ
   ＾２およびＲ＾３は同一であつて、そしてクロリド、ヨ
   ーダイド、ニトレート、ヒドロキシル、アセテート、ト
   リフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネー
   ト、トルエンスルホネートまたはパークロレートを表わ
   すか、またはＲ＾２がサルフエートまたはカーボネート
   を表わしそしてＲ＾３がＨ＿２Ｏを表わすか、またはＲ
   ＾２とＲ＾３が一緒になつて蓚酸、マロン酸、ヒドロキ
   シマロン酸、コハク酸、マレイン酸、アコニツト酸、３
   ，６，９−トリオキサウンデカンジ酸、１，１−または
   １，２−シクロブタンジカルボン酸、３−または４−カ
   ルボキシフタル酸または３，４−ジカルボキシフタル酸
   のジ陰イオンを表わすか、またはＲ＾２とＲ＾３が一緒
   になつて、重合体化合物、特にデキストランサルフエー
   ト、コンドロイチン硫酸、ガラクタンサルフエート、ポ
   リグルタミン酸またはポリイタコン酸の陰イオン反復単
   位を表わす、式 I の化合物。 ３）式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１は水素原子、１〜１６個の炭素原子を有
   するアルキル基または炭水化物化学において慣用の保護
   基特にベンジル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ハ
   ロゲノアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニルまたは
   ｐ−トルエンスルホニル基を表わす）を、Ｋ＿２ＰｔＸ
   ＿４（式中、Ｘはクロリドまたはヨーダイドイオンを表
   わす）と、溶媒例えば水、ジメチルホルムアミドまたは
   ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフラン、ジ
   オキサン、メタノールまたはエチレングリコールジメチ
   ルエーテルとのそれらの混合物の存在下に、０〜８０℃
   、好ましくは１０〜４０℃の温度で、それ自体既知の方
   法で反応させて、Ｒ＾１が前記の意味を有し、かつＲ＾
   ２とＲ＾３がクロリドまたはヨーダイドを意味する式
   I の反応生成物となし、そして場合によりこの化合物を
   前記特許請求の範囲第１項に記載された他の化合物に変
   換させることからなる前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物を製造する方法。 ４）前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物の医薬へ
   の使用。