JPS6118779A - カルバペネム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、Ｒ′は低級アルキル、アリールまたはアリール−
低級アルキルを表わし、Ｒ２はカルボキシまたは５−テ
トラゾリルを表わし、′ｆＬ３は水素またはカルバペネ
ム類の６−位置に対する普通の置換基を表わし、そして
Ｒ４は水素またはカルバペネム類の３−位置に対する普
通の置換基を表わす、の抗生物的に活性な（ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃａｌｌｙ−ａｃｔｉ−ｖｅ）カルバペネ類（
ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ　）、Ｒ１が生理学的条件下で
加水分解され得るカルボキシを表わす弐■の化合物の普
通のエステル、その製薬学的に許容し得る塩及びこれら
の物質の水和物に関する。

本発明は、特定の具体化例において、一般式式中、Ｒ′
及びＲ２は上記の意味を有し、Ｒ”は水素、低級アルキ
ルまたは低級ヒドロキシアルキルを表わし、Ｒ４１は水
素または基−８（Ａ）ｒｎ　（Ｑ）ｎ　（Ａ’）ｐ　Ｒ
’　（ａ）　　を表わし、Ａ及びＡ′は各々低級アルキ
レンまたは低級アルケニレンを表わし、ｍ、ｎ及びｐは
各々数Ｏまたは１を表わすが、但し、全てが同時に数０
を表わすことはなく、Ｑは（Ｃ３−６）−シクロアルキ
レン、（Ｃ３，）−シクロアルケニレン、フェニレン、
４〜７員のへテロシクロアルキレンもしくはヘテロシク
ロアルケニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンを表
わし、そして几５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級
アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル
スルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、
低級カルボアルコキシ、随時１個または２個の低級アル
キル基で置換されていてもよいアミノもしくはカルバモ
イル、アミド基、イミドイル基またはアミジン基を表わ
す、 の化合物、Ｒ２が生理学的条件下で加水分解され得るカ
ルボキシを表わす式１ａの化合物の普通のエステノへそ
の製薬学的に許容し得る塩及びこれらの物質の水和物に
関する。

更に、本発明の目的は、上に定義した物質の製造方法、
その製造に対する中間体、これらの物質に基づく薬剤及
びその製造、並びに病気の処置または予防におけるこれ
らの物質の使用及び抗生物的に活性な薬剤の製造におい
てこれらの物質の用途である。

本明細書において用いる「低級」なる用語は多くとも炭
素原子７個、好ましくは多くとも４個を有する残基及び
化合物を表わす。「アルキル」なる用語は直鎖状または
分枝鎖状の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、
イソプロピル等を表わす。「ヒドロキシアルキル」なる
用語はヒドロキシ基で置換されたアルキル基を表わす。

「アルコキシ」なる用語は酸素原子を介して結合したア
ルキル基を表わす。「アルカノイル」及び「アルカノイ
ルオキシ」なる用語は直鎖状及び分校鎖状の脂肪酸残基
、例えばホルミル、アセチル、アセトキシ等を表わす。

「ハロゲン」なる用語はフツ素、塩素、臭素及びヨウ素
を表わす。

「アリール」なる用語は炭素環式、好ましくは単環式芳
香族基、好ましくは随時ハロゲン、トリフルオロメチル
、シアン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アル
コキシまたは低級アルキルで置換されていてもよいフェ
ニルを表わす。

「アルキレン」なる用語は２価の直鎖状または分校鎖状
の飽和炭化水素残基、例えばメチレン、１．２−エチレ
ン、エチリデン等を表わす。「アルケニレン」なる用語
は２価の直鎖状または分校鎖状の不飽和炭化水素残基、
例えばプロペニレン等を表わす。「シクロアルキレン」
なる用語は２価の飽和環式炭化水素残基、例えばシクロ
ペンチレン、シクロヘキシレン等を表わす。「シクロア
ルケニレン」なる用語は２価の不飽和環式炭化水素残基
、例工ばシクロペンテニレン、シクロヘキセニレン等を
表わす。

「ヘテロシクロアルキレン」なる用語は１〜４個のへテ
ロ原子を有する２価の飽和複素環式残基を表わし、ここ
で、ヘテロ原子として窒素、酸素及び硫黄が考えられる
。「ヘテロシクロアルキレン」なる用語は１〜４個のへ
テロ原子を有する２価の一部不飽和複素環式残基を表わ
し、ここで、ヘテロ原子として窒素、酸素及び硫黄が考
えられる。「ヘテロアリーレン」なる用語は１〜４個の
へテロ原子を有する２価の芳香族複素環式残基を表わし
、ここで、ヘテロ原子として窒素、酸素及び硫黄が考え
られる。飽和及び一部下飽和複素環式残基は好ましくは
５員環である。これらの基は好ましくは１〜３個のへテ
ロ原子、即ち酸素、硫黄または窒素原子、及び随時更に
１個または２個の窒素原子を含んでいてもよい。芳香族
複素環式残基が５員環である場合、該基は好寸しくけヘ
テロ原子として酸素または硫黄原子及び随時更に１個ま
たは２個の窒素原子或いは１〜４個の窒素原子を含んで
いてもよく、芳香族複素環式残基が６員環である場合、
該基は好ましくは１〜３個の窒素原子を含む。複素環式
残基はかかる残基に対しては普通の１個または２個の置
換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ及びオキソで置換されていてもよい。

「アミド基」なる用語は式 ％式％（） 式中、Ｒ及びＲ′は各々水素または低級アルキルを表わ
す、 の残基を表わす。

「イミドイル基」なる用語は式 ％式％（） 式中、Ｒ及びＲ′は上記の意味を有する、の残基を表わ
す。

「アミジン基」なる用語は式 ％式％ 式中、Ｒ及び）４７′は上記の意味を有し、そしてＲ“
は水素または低級アルキルを表わす、 の残基を表わす。

以下において用いる「容易に開裂され得るカルボキシル
保護基」なる用語は、温和な条件下で、特に還元的（例
えば水素添加分解的）または加水分解的に開裂され得る
基を表わす。適当な基は例えばＪ−アリール−低級アル
キル基、例えば〇−及びｐ−ニトロベンジル捷たはｐ−
メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、２，２．２−
トリクロロエチル基、低級２−ハロアルキル基、例えば
２−ブロモエチル及び２−ヨードエチル基、低級２−ト
リメチルシリルアルキル基、例えば２−トリメチルシリ
ルエチル基、アセトニル基、アリル基等である。

容易に開裂され得るカルボキシル保護基として、生理学
的条件、例えば酵素的に開裂され得る普通の基が考えら
れる。かかる基の例は１−低級アルカノイルオキシー低
級アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、１−アセトキシエテル及び１−ピバロイル
オキシエチル基；１−低級アルコキシカルボニルオキシ
ー低級アルキル基、例えばメトキシカルボニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル及びｌ−イ
ソプロポキシカルポニルオキシエチル基；ラクトニル基
、例えばフタリジル及びチオフタリジル基；低級アルコ
キシメチル基、例えばメトキシメチル基；低級アルカノ
イルアミドメチル基、例えばアセトアミドメチル基；ベ
ンジル、シアノメチル及び（２−オキソ−１，３−ジオ
キソル−４−イル）メチル基である。

以下において用いる「容易に開裂され得るＮ−保護基」
なる用語は、温和な条件下で、特に還元的、例えば水素
添加分解的に開裂させ得る普通の基を表わす。かかる基
の例はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメチ
ル基である。

好ましい具体化例においては、本発明は、Ｒ３が水素と
異なるものを表わす場合、６−位置が（団−立体配置を
有する上記式Ｉの化合物、殊に一般式 式中、Ｒ１’　、　Ｒ２及び凡４１は上記の意味を有し
、そしてＲ３２は低級アルキルまたは低級ヒドロキシア
ルキルを表わす、 の化合物に関する。

Ｒ１は好ましくは低級アルコキシを表わす。Ｒ２は好ま
しくはカルボキシを表わす。Ｒ３は好ましくは低級１−
ヒドロキシアルキル、特に１−ヒドロキシエチルを表わ
す。

本発明による式■の化合物の例は次のものである： （４８、５８、６８）　−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−メトキシ−７−オキノー１−アザビシ
クロ〔３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
、 （４Ｒ，５Ｓ、６８）−６−Ｃ（Ｒ）　−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
、 （４）？、、５’Ｓ、６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシヨー４−メトキシ−３−（（Ｓ）−３−ピｐリジ
ニルテオ〕−７−オキンーｌ−アザビシクロ［：３．２
．０］へブドーエン−２−カルボン酸、（４ｉ（、，５
８，６８）−６−１ｍ（Ｒ）−１−ヒ）”ロキシエチル
〕−３−ＣＣ−（８’）−１−（１−イミノエチル）−
３−ピロリジニル〕チオ〕−４−メトキシ−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸、 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−４−エトキシ−６−［（ＥＬ）
−１−ヒドロキシエチル：）　−３−ｒ（Ｓ）　−３−
ピロリジニルチオ〕−７−オキンー１−アザビシクロ［
３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、 （ＣＲ，５Ｓ、６Ｓ）　−４−エトキシ−６−Ｃ（Ｒ５
）−１−ヒドロキシエチル１−３−［（Ｓ）−１−（１
−イミノエテル）−３−ピロリジニル〕チオ〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸、 （４Ｒ，５８，６８）−４−エトキシ−６−〔（几）−
１−ヒドロキシエチル）−３−（２−ピリミジニルチオ
）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ、５Ｓ　、　６
８　）−６−［（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル］　−
’４−（１−イソペンチルオキシ）−３，−［（Ｓ）　
−３−ピロリジニルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
及び （４Ｒ，５８，６８）−６−［：（ＦＬ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−４−フェノキシ−３−［（８’）　−３
−ピロリジニルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，０”ｌヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

式Ｉａの化合物、Ｒ２が生理学的条件下で加水分解され
得るカルボキシを表わす式Ｉの化合物の普通のエステル
、その製薬学的に許容し得る塩及びこれらの物質の水和
物は、本発明に従えば、ａ）　一般式 ％式％ 式中、Ｒ′、Ｒ１及びＲ４は上記の意味を有し、Ｒ１６
は低級アルキル、フェニルまたはｐ−メトキシフェニル
を表わＬ、Ｒ’ハ容易に開裂させ得るカルボキシル保護
基を表わし、そしてＲ８は容易に開裂させ得るＮ−保護
基を表わす、 の化合物を環化するか、 ｂ）　一般式 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ？及び几６は上記の意味を有し、
そしてＸは離脱性基（ｌｅａ−ｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）
を表わす、 の化合物を、塩基の存在下において一般式Ｈ８−（Ａ）
ｍ−（Ｑ）ｎ−（Ａ’）、−Ｒｓ　　　　■式中、Ａ、
’Ａ’、ＱＸＲｌｌＳｍＸｎ及びｐは上記の意味を有す
る、 のメルカプタンと反応させるか、またはかかるメルカプ
タンの塩と反応させるか、 Ｃ）　一般式 式中、Ｒ１、ＲＩＢ及びＲ７は上記の意味を有する、 の化合物を塩基の存在下において一般式％式％ 式中、Ａ、Ａ’、Ｑ、Ｒ’、ｍ、ｎ及びｐは上記の意味
を有し、そしてＸ′は離脱性基を表わす、 の化合物と反応させるか、または式■の化合物の塩を式
■の化合物と反応させるか、或いはｄ）　一般式 式中、Ａ、Ａ’　、Ｑ、几”　、Ｒ”　、Ｒ’、Ｒ″、
ｍ、ｎ及びｐは上記の意味を有する、の化合物を還元し
、 しかる後、必要に応じて、得られる化合物の３−位置に
存在し得る置換基をそれ自体既知の方法において変更（
ｍｏｄ　ｉ　ｆ　ｙ　）　シ、モして／または得られる
式■の化合物を生理学的条件下で加水分解され得るエス
テルとして単離するか、または存在し得る保護基を開裂
させ、そして必要に応じて、かくして得られる化合物を
製薬学的に許容し得る塩及び／または水和物に転化する ことによって製造することができる。

本発明による上記方法のいずれかに存在し得る反応性ア
ミノ及び／またはヒドロキシル基は保護基によってブロ
ッキングされなければならない。

かかるブロッキングを必要とする例は当該分野に精通せ
る者にとっては容易に理解できようし、また各々の場合
に適する保護基の選択も困難ではないであろう。

本発明による方法ａ）における式１１ａまたは■ｂの化
合物の環化は一般式（１１（，８）、Ｐ＝Ｏのホスフィ
ンオキシトの除去に伴って行われ、それ自体既知の且つ
当該分野に精通せる者にとってはよく知られた方法に従
って行うことができる。所望の環化は比較的容易に起こ
る。この目的に対する適当な不活性溶媒は例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン及ヒキシレン、ジ
オキサン、ハロゲン化された低級炭化水素、例えば塩化
メチレン、ジメチルホルムアミド等である。この環化は
約り℃〜約１５０℃の温度範囲、好ましくは室温乃至反
応混合物の沸点範囲（但し１５０℃以下）で行うことが
できる。

しかしながら、Ｒ４が水素を表わす場合、式１ａまたは
［ｂの化合物を有利には単離せず、このものを製造した
反応媒質中で直接環化する。

本方法ｂ）による塩基の存在下において式１［ａまたは
［ｂの化合物と式■の化合物との反応、或いは式１ａま
たはｌｂの化合物と式■の化合物の塩との反応はそれ自
体既知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知ら
れた方法に従って行うことができる。適当な離脱性基は
例えば普通の有機スルホン酸残基、例えば低級アルキル
スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニ）Ｌｉ−Ａ
−キ’／基、及びアリールスルホニルオキシ基、例えば
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、或いは低級アルキル
スルフィニル基″、ジ（低級アルキル）ホスホリルオ、
キシ基、例えばジェトキシホスホリルオキシ基、ジアリ
ールホスホリルオキシ基、例えばジフェニルホスホリル
オキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
基である。しかしながら、また離脱性基はハロゲン原子
、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子であることもでき
る。適当な不活性溶媒は例えばハロゲン化された低級炭
化水素、例えば塩化メチレン、アセトニトリノへテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等である。この反
応は好ましくは約−８０℃乃至約４０℃間の温度で行わ
れる。適当な塩基は例えば第三アミン、例えばトリエチ
ルアミン、ジインプロピルエチルアミン及び４−ジメチ
ルアミノピリジン、環式アミン、例えば１，５−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン等、並びに
水素化ナトリウムである。

しかしながら、また式■の化合物を塩として反応中に導
入することもでき、その際、これらの塩は有利には、弐
１ａまたはｌｂの化合物との反応前に、その場で直ちに
製造される。かかる塩の例はアルカリ金属塩、例えばリ
チウム及びナトリウム塩或いはまたアンモニウム塩、例
えばトリエチルアンモニウム塩である。これらの塩をそ
の場で製造する場合、好ましくは塩基、例えばブチルリ
チウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等を用い
る。

本方法Ｃ）による塩基の存在下において式Ｖの化合物と
式■の化合物との反応或いは式Ｖの化合物の塩と式■の
化合物との反応はそれ自体既知の方法に従って行うこと
ができる。離脱性基Ｘ′は例えば普通の有機スルホン酸
残基例えば低級アルキルスルホニルオキシまたはアリー
ルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基或いはハロケン
原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子である。

この反応は好ましくは有極性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中にて一６０℃〜０℃、好ましくは一
２０℃乃至−６０℃間の温度で行われる。適当な塩基は
例えば第三脂肪族アミン、例えばトリエチルアミン、及
び無機塩基、例えば炭酸カリウムである。

また式Ｖの化合物を塩として反応中に導入することがで
き、その際、これらの塩は有利には、式■の化合物との
反応前に、その場で直ちに製造される。適当な塩は、例
えばアルカリ金属塩、例えばリチウム及びす）　ＩＪウ
ム塩、並びにアンモニウム塩、例えばトリエチルアンモ
ニウム塩である。

かかる塩をその場で製造する場合、好ましくはブチルリ
チウム、水素化ナトリウム及びトリエチルアミンの如き
塩基を用いる。

また方法ｄ）による一般式■の化合物の還元は、それ自
体既知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知ら
れた方法に従って、例えばピリジン及び芳香族炭化水素
例えばベンゼンの混合物中にて２−クロロ−または２−
フェノキシ−１，３゜２−ベンゾジオキソホスホリンを
用いて行うことができる。

本方法ａ）、ｂ）、Ｃ）またはｄ）に従って得られる化
合物から存在するカルボキシル保護基またはＮ−保護基
の開裂はそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる者にと
ってはよく知られた方法に従って行われる。

式Ｉの化合物の塩の例はアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム及びカリウム塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金
属塩ζ例えばカルシウム塩、有機塩基による塩、例えば
アミン、例えばＮ−エチルピペリジン、プロカインまた
はＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンによる塩、アミ
ノ酸、例えばアルギニンまたはリジンによる塩、等であ
る。

また塩基性置換基を有する式Ｉの化合物は分子内塩並び
に有機酸及び無機酸による塩を形成する。

かかる酸の例は鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、ｌＪ７
酸等、スルホン酸、例えばアルキルスルボン酸及びアリ
ールスルホン酸、例えばエタンスルポン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸等である。

水和物はほとんどのものが製造工程中に自動的に得られ
るか、或いは最初に無水の生成物の吸湿特性の結果とし
て得られる。水和物を割面的に製造するために、完全に
または一部無水の生成物を湿った雰囲気下にさらすこと
ができる。

式■の化合物は数個の非対称的に置換された炭素原子を
含み、従って種々な型で存在することができる。本発明
は光学的に均一な型のみならず、またラセミ体及びジア
ステレオ異性体の混合物に関する。

出発物質として用いる式１１ａ及び■ｂの化合物は次の
反応式■に従って製造することができる。

Ｒ１，几”　、ｆＬ”、Ｒ’　、Ｒ７、ＲｌＢ、Ａ％Ａ
’　、Ｑ、ｍ、ｎ及びｐは上記の意味を有する。

式Ｉｔ−１の化合物は、例えば式■の化合物をそれ自体
既知の方法において酸化によって得ることができる。酸
化剤として、例えば無水酢酸及びジメチルスルホキシド
の１：１混合物、ジシクロへキブルカルポジイミド／ジ
メチルスルホキシド捷たはピリジンジクロメート／塩化
メチレンを用いることができる。この酸化は好ましくは
一り０℃〜約１００℃の温度で行われ、この場合、０℃
乃至３０℃の温度が特に好ましい。

式ｆｆ−２の化合物は、例えばまず式■の化合物をそれ
自体既知の方法において、例えば三酸化クロム／硫酸／
アセトンまたは過マンガン酸カリウム／水を用いて対応
する式■のカルボン酸に酸化し、このカルボン酸をそれ
自体公知の方法において対応するカルボン酸クロライド
に転化し、最後に、このものを一般式■のメルカプタン
の塩と反応させて製造することができる。上記のカルボ
ン酸クロライドは例えばトリエチルアミンの如きトリ（
低級アルキル）アミンの存在下において、塩素化剤、例
えばリン酸ジ（低級アルキル）エステルクロライド、例
えばリン酸ジエチルエステルクロライド、塩化チオニル
、塩化オキザリル等との反応によって製造することがで
きる。式■のメルカプトの塩は好ましくはアルカリ金属
塩、例えばリチウムまたはナトリウム塩、或いは置換さ
れたアンモニウム塩、例エバトリエチルアンモニウム塩
である。好ましい具体化例においては、対応するアンモ
ニウム塩を用い、このものは式■のメルカプタンを対応
するアミンと反応させてその場で製造される。上記の反
応は不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中にて０
℃乃至約５０℃間の温度で行われる。

出発物質として用いる式ｌの化合物は次の反応式■に従
って製造することができる。

式中、Ｒ１，Ｒ”及び几９は上記の意味を有し、そして
Ｘ′は離脱性基を表わす。

式Ｉの化合物は、それ自体既知の且つ当該分野に精通せ
る者にとってはよく知られた方法に従って、式Ｘの化合
物から製造することができる。Ｘが低級アルキルスルホ
ニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ジアルキルホ
スホリル、ジアリールホスホリルまたはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシを表わす式ｌの化合物は式■の化
合物を適当な対応する酸誘導体と反応させて製造するこ
とができる。適当な酸誘導体は例えば酸塩化物及び酸無
水物である。適当な不゛活性溶媒は例えば塩化メチレン
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド等である。この反応は有利には塩基、例えばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは４
−ジメチルアミノピリジンの存在下において一７８℃乃
至２０℃間の温度で行われる。

Ｘが低級アルキルスルフィニルを表わす弐Ｉの化合物は
、例えばそれ自体既知の且つ当該分野に精通せる者にと
ってはよく知られた方法に従って、Ｒ４が低級アルキル
チオを表わす式）ａの化合物を対応するスルホキシドに
酸化して製造することができる。適当な酸化剤は例えば
過酸、例えば−２０℃乃至３０℃間の温度で不活性有機
溶媒、例えば塩化メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸で
ある。

またＸが低級アルキルスルフィニルを表わす式Ｉの化合
物は、下記の対応する式１−１８の化合物から式■の化
合物の製造と同様にして、Ｒ４が水素を表わす式■の化
合物から出発して製造することができる。

またＸがハロゲン原子を表わす式■の化合物は、それ自
体既知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知ら
れた方法に従って、例えばＸが低級アルキルスルフィニ
ルを表わす式■の化合物を不活性溶媒、例えば塩化メチ
レン中にて０℃乃至７０℃間の温度で、ハロゲン化剤、
例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸
イミド、Ｎ−ブロモアセトアミドまたはＮ−ヨードアセ
トアミド、或いはアルカリ金属ヨウ化物と反応させて製
造することができる。

一般に、式■の化合物を単離せずに、直接処理する。

出発物質として用いる式Ｖの化合物は、例えばＸが低級
アルキルスルフィニルを表わす式■の化合物を有極性の
不活性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中Ｊ
こて一６０℃乃至−２０℃間の温度でアルカリ金属水硫
化物、例えば水硫化ナトリウムと反応させて製造するこ
とができる。一般に、式■の化合物またはそのアルカリ
金属塩を単離せずに、上記の如くその場でアルキル化剤
とＪ 式中、Ｒ１’　、Ｒ”　、Ｒ５、Ｒ７、Ａ、−Ａ’。

Ｑ、ｍＸｎ及びｐは上記の意味を有する。

式ｌ−１８の化合物と式■のメルカプタンとの反応によ
シ、最初に式Ｘの化合物が得られる。この反応は好まし
くは不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン中にて、塩基
例えば１，５−ジアザビシクロ（−ｓ、４．ｏ〕ラウン
ク−５−エンと存在下において、約−５０℃乃至＋３０
℃の範囲で行われる。

次に、かくして得られる弐刀の化合物を０℃〜６０℃の
温度でクロロホルム、ピリジン及び水の混合物中のヨー
ドベンゼンジクロライドによって酸化し、一般式店のス
ルホキシドに転化する。式■の化合物から塩化水素１当
量を除去することにより、式■の化合物が得られる。こ
の除去は例えば不活性溶媒、例えば酢酸エチル中で、塩
基例えば１，５−ジアザビシクロ［５，４，０：）ウン
デク−５−エンの存在下において行うことができる。

式■の化合物は次の反応式■に従って製造することがで
きる。

反応式■ 式中、Ｒ１、几３、Ｒ６及びＲ９は上記の意味を有し；
Ｐｈはフェニルを表わす。

弐ＸＩＶの化合物は式ＸＮの化合物からアリル保護基を
開裂させ、次にβ−ラクタム窒素原子を１−ブチルジメ
チルシリル基で保護することによって製造される。式Ｘ
ｌの化合物からアリル基の開裂はアリル基を対応するＮ
−プロペニル化合物のＥ／Ｚ混合物に異性化し、次にプ
ロペニル基を酸化的に開裂させることによって行われる
。この異性化は例えばジメチルホルムアミド中にて０℃
乃至４０℃間の温度で強塩基、例えばカリウムｔ−ブチ
レートを用いて行うことができる。プロペニル基の開裂
は、例えばピリジン及び水の混合物、並びに必要に応じ
て、不活性溶媒、例えばジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランまたはアセトン中にて０℃乃至５０℃間の温度
で過マンガン酸を用いて行うことができる。かくして得
られる化合物をトリエチルアミンの存在下においてジメ
チルホルムアミド中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン
と反応させて弐ＸＩＶの化合物が得られる。

次に式ＸＩＶの化合物を例えばテトラヒドロフラン／ヘ
キサン中のリチウムジイソプロピルアミドによって対応
するエルレートに転化し、次いでこのものを一５０℃乃
至−１２０℃の温度で、所望の残基Ｈ，ｓを付与する対
応する親電子試薬によって式ＸＶの化合物に転化するこ
とができる。適当な親電子試薬は例えば残基Ｂａを付与
するハライドまたはアルデヒドである。この反応におい
て、通常、ジアステレオマー混合物が得られ、このもの
を必要に応じて、普通の分離法、例えばシリカゲルとで
クロマトグラフィーによってまたは分別結晶法を用いて
分離することができる。しかしながら、合成はジアステ
レオマー混合物によって容易に継続することができ、ジ
アステレオマーの分離は必要に応じて後の時期に行うこ
とができる。

かくして得られる化合物から、例えばメタノール中のフ
ッ化アンモニウムによって、シリル保護基を開裂させる
ことにより、式Ｘｖの化合物が得られる。

式ＸＶ７の化合物は、それ自体既知の且つ当該分野に精
通せる者にとってはよく知られた方法に従って、式ＸＶ
の化合物から製造することができる。

几９が基−ＣＯＯ几７を表わす弐Ｘ■の化合物は例えば
式ＸＶの化合物を塩基例えばジインプロピルエチルアミ
ンの存在下において、ジメチルホルムアミド中のグリオ
キシル酸−水和物と反応させ、得られる化合物における
遊離カルボキシル官能基を適当なアルキル化剤、例えば
臭化ｐ−ニトロベンジルマタハピバリン酸ヨードメチル
でブロッキングすることによって製造することができる
。Ｒ９が上記の基（ｇ）を表わす式ＸＶＩの化合物は式
Ｘ■の化合物をジインプロピルエチルアミンの存在下に
おいて、ジメチルホルムアミド中で一般式式中、Ｒ８は
上記の意味を有する、 のアルデヒドまたはその水和物と反応させることによっ
て製造することができる。

式ＸＶＩの化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン中で、塩基、例えばピリジンまたは２，６−ル
チジンの存在下において一３０℃乃至２０℃間の温度で
塩化チオニルと反応させることによって、式Ｘ■の対応
する塩素化された化合物が得られる。

式Ｘ■の化合物をそれ自体既知の方法において、即ち非
プロトン性溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ンまたはジメチルホルムアミド中にて０℃乃至６０℃間
の温度で、一般式Ｐ（Ｔ（６）３の置換されたホスフィ
ン、好ましくはトリフェニルホスフィンと反応させ、対
応するホスホランが得られる。式■の化合物は、かくし
て得られる化合物から、例えば水性酢酸中で加温するこ
とによシ、トリフェニルメチル保護基の酸−触媒された
開裂によって得ることができる。

式Ｘの化合物は次の反応式Ｖに従って製造することがで
きる。

ＸＶＩ　　　　　　　　　　　Ｘｆｆ 式中、Ｒ１、Ｒ”　、ＲＩ９及びＰｈは上記の意味を有
する。

例えば水性酢酸中で加温することによシ、トリフェニル
メチル保護基の酸−触媒された開裂によって、式ＸＶの
化合物から弐Ｘ１ｇの化合物が得られる。このものをそ
れ自体既知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく
知られた酸化法に従って、対応する弐ＸＨの化合物に転
化することができる。

適当な酸化剤は例えば過マンガン酸カリウム／水及び三
酸化クロム／硫酸／アセトンである。

Ｒ９が基−ＣＯＯＲ？を表わす式ＸＸの化合物は、最初
に式Ｘ■の化合物を不活性溶媒、例えば塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはトルエン中に
て塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキザリルまた
はオキク塩化リンで処理して対応する酸塩化物に変え、
このものをワイ・オイカワ（Ｙ、　Ｏｉ　ｋａｗａ　）
等によシ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）乞１．２０８８（１
９７８）に記載された方法に従って塩化メチレン／ピリ
ジン中でマロン酸環式イソプロピリデンエステル〔メル
ドラム酸（Ｍｅ−Ｉｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ）］　　と
反応させ、最後に、得られる生成物を不活性溶媒例えば
テトラヒドロフラン中で、一般式Ｒ？−ＯＨ，但し、Ｒ
７は上記の意味を有する、のアルコールの存在下におい
て加熱することによって製造することができる。

またＲ９が基−ＣＯＯＲ，？を表わす式ＸＸの化合物は
、式Ｘ■の化合物を最初に、不活性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中にてＯ℃〜４０℃の温度で１．１−カルボ
ニルシイミグゾールによって対応するカルボン酸イミダ
ゾリドに転化し、このものをその場で、０〜４０℃の温
度で、一般式（ｒ＋？ｏｏｃｃｎ２ｃｏｏ）２Ｍｇ、但
し、Ｒ７は上記の意味を有する、の化合物の過剰量（１
，１〜３当量）と共に加熱して製造することができる。

Ｒ９が上記の基（ｇ）を表わす式ＸＸの化合物はそれ自
体既知の方法に従って、上記の如き式Ｘ■の化合物を最
初に対応する酸塩化物に転化し、このものを一般式 ％式％ 式中、Ｒ８は上記の意味を有し、そしてＲＩＯはｔ−ブ
チルを表わす、 のエステルのリチウム塩と反応させ、生ずる化合物にお
ける基−ＣＯＯＲＩＯをエステル開裂及び脱カルボキシ
ル化によって開裂させて製造することができる。

用いる反応条件に応じて、β−ラクタムの窒素原子をブ
ロッキングすることが有利であり、その際に、好ましく
はｔ−ブチルジメチルシリル保護基が用いられる。式Ｘ
Ｘの化合物を、それ自体既知の且つ当該分野に精通せる
者にとってはよく知られた方法に従って、最終的に式Ｘ
の化合物に転化することができる。例えば式ＸＸの化合
物を、不活性溶媒、例えば酢酸エチル、アセトニトリル
またはトルエン中にて、塩基例えばトリエチルアミンの
存在下において、０℃〜４０℃の温度でジアゾ−転位試
薬、例えばｐ−トルエンスルホニルアジドによってまず
対応するジアゾ化合物に転化し、次にこのものを、不活
性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはテトラヒドロ
フラン中で、触媒例えば酢酸ロジウム（■）、オクタン
酸ロジウム（■）、二酢酸パラジウムまたは硫酸銅の存
在下において５０℃乃至１１０℃間の温度に加熱して、
対応する弐■の化合物に転化することができる。

出発物質として用いる式ＸＮの化合物は例えば次の反応
式■に従って製造することができる。

ＸＸＶ　　　　　　　　　　　　ＸＸＶＩ式中、Ｒ′及
びＰｈは上記の意味を有し；Ｅｔはエチルを表わす。一 式ＸＸＩの２．３−０−インプロピリデン−Ｌ−グリセ
ルアルデヒドを、ペンジルトリエテルアンモニウムクロ
ライドの存在下において、塩化メチレン及び２８チ水酸
化ナトリウム溶液の混合物中でトリエチルホスホロアセ
テートとの反応によって式ｘｘｎの化合物に転化するこ
とができる（生成物はＥ−及びＺ−異性体の混合物とし
て得られる）。

式ＸＸＩＩの化合物に存在する二重結合にアンモニアを
付加させることにより、（３８／３Ｒ）−エピマー混合
物として弐ＸＸ［の化合物が得られる。

この反応はアンモニアで飽和したアルコール中にて一２
０℃乃至１００℃間、好ましくは０℃乃至３０℃間の温
度で常圧または昇圧下（耐圧容器）で行われる。好まし
い反応条件下では、所望の３８−エピマーが主な生成物
として生成する。弐ＸＸＨの化合物をそれ自体既知の方
法において、例えばトリエチルアミンの存在下において
トリメチルクロロシランとの反応、次にエチルマグネシ
ウムブロマイドの１当量で処理して環化し、式ＸＸＩＶ
の化合物が得られる。例えばテトラヒドロフラン中で水
酸化カリウム及び触媒量のベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロライドの存在下において臭化アリルとの反応に
より、式ＸＸＩＶの化合物から式ＸＸＶの化合物が得ら
れる。酸−触媒された加水分解により、例えばテトラヒ
ドロフラン及び水の混合物中のｐ−トルエンスルホン酸
によって、弐ＸＸＶの化合物から式ＸＸｖＨの化合物が
得られる。

この化合物とピリジン中のトリフェニルクロロメタン１
当量との反応によシ、Ｘ式ＸＸ■の化合物が得られる。

式ＸＸＶＩの化合物を一般に既知の方法に従って対応す
るエピマー性アルコールに転化することができる。かく
して、式ＸＸＶＩ　の化合物をテトラヒドロフラン中で
トリフェニルホスフィン及び安息香酸の存在下において
アゾジカルボン酸ジイソプロピルで処理してベンゾエー
トが得られ、このものから、エピマー性アルコール、（
Ｓ）−１−アリル−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２
−（トリフェニルメトキシ）エテル〕−２−アゼチジノ
ンをアルカリ性ケン化またはエステル転位、例えばメタ
ノール中の水酸化カリウムによって製造することができ
る。式ＸＸ■のアルコール捷たはソノエピマー性アルコ
ールにおける遊離ヒドロキン基を、それ自体既知の且つ
当該分野に精通せる者にとってはよく知られた方法に従
って、エーテル化することができる。例えばかかるアル
コールを、強塩基例えば、水素化す）　ＩＪウムの存在
下において、有極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド中で一般式Ｒ１−Ｙ、　　但しＹはハロ
ゲンを表わし、そしてＲ１は上記の意味を有する、のハ
ライドによって一般式Ｘ’ｌ［の化合物にエーテル化す
ることができる。

前記の如く、本発明における化合物は価値ある抗生動特
性を有する：本化合物はグラム陽性及びグラム陰性バク
テリアに対して、例えばブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｉ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｃｏｃｃｉ
）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）及び太陽
菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）に対して特に
活性である。更に、また本化合物はβ−ラクタマーゼ阻
害特性を有し、カルバペネム類の加水分解を触媒する酵
素デヒドロペプチダーゼ■に対して驚くべきほど高い安
定性を有することに特色がある。

一連の病原細菌に対して（４８，５８，６８）−６−［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メトキシ−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸（化合物Ａ）、（４Ｂ、５Ｓ、ａ
ｓ）−６−［（）１．）−１−ヒドロキシエチル：］−
３−［［（Ｓ）’−１−（１−イミノエチル）−３−ピ
ロリジニル］チオ〕−４−メトキシ−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３，２，０’］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸（化合物Ｂ）、（４几、５８．６８）−４−
エトキシ−６−４（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル：］−
３−［（Ｓ）−３−ピロＩＪ　、）ニルチオ〕−７−オ
キソー１−アザビシクロ［３，２，０’］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸（化合物Ｃ）及び（４Ｒ，５８，
６８）−４−エトキシ−６−〔（几）−１−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔Ｃ（Ｓ）−１−（１−イミノエテル）
−３−ピロリジニル〕チオ〕−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，ｔ）］］ヘプトー２−エンー２−カル
ボン酸化合物Ｄ）の最少閉止濃度（ＭＩＣ）をＤＳＴ寒
天〔診断感作試験寒天（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　５ｅｎ
ｓｉ−ｔｉｖｉｔｙ　Ｔｅ５ｔ　ａｇａｒ）］において
測定した。得られた結果を次の第１表に示す。

本発明における物質は薬剤として、例えば経腸または非
経腸投与に対する薬剤調製物の形態で使用することがで
きる。本発明における物質は例えば錠剤、被覆された錠
剤、糖衣丸、硬質及び軟質カプセル剤、溶液、乳液また
は懸濁液の形態で経口的に、例えば坐薬の形態で肛門部
に、哉いは例えば注射溶液の形態で非経腸的に投与する
ことができる。

薬剤調製物の製造は当該分野に精通せる者にとってはよ
く知られた方法において、本発明における物質を適当な
無毒性の不活性な治療的に適合し得る固体または液体の
担体物質及び随時通常の製薬学的補助剤と共に、随時他
の治療的に価値ある物質と配合してガレスス法（ｇａｌ
ｅｎｉｃａｌ）　　投与形態にもたらすことによって行
うことができる。

かかる担体物質として、無機担体物質のみならず、また
有機担体物質も適当である。かくして、錠剤、被覆され
た錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対して、
担体物質として例えばラクトース、トウモロコシ殿粉ま
たはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を
用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に対して
、担体物質として例えば植物油、ロウ、脂肪並びに半１
司体及び液体ポリオールが適当である（しかしながら、
活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場
合には担体物質を必要としない）。溶液及びシロップの
製造に対して、担体物質として例えば水、ポリオール、
サッカロース、転化糖及びグルコースが適当である。注
射溶液に対して、担体物質として例えば水、アルコール
、ポリオール、グリセリン及び植物油が適当である。坐
薬に対して、担体物質として例えば天然及び硬化油、ロ
ウ、脂肪及び半液体または液体ポリオールが適当である
。

製薬学的補助剤として、通常保存剤、溶解剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変
えるための塩、緩衝剤、被覆剤及び酸化防止剤を用いる
ことができる。

弐Ｉの化合物及びその塩または水和物は特に非経腸投与
することが考えられ、この目的のために、通常の担体９
１例えば水または等張の塩化ナトリウム溶液で希釈する
ための凍結乾燥物または乾燥粉末として入手できるよう
にすることが好ましい。

薬剤調製物には投与単位形態当−り約２５〜１０００■
、好ましくは５０〜５００１ＮｉＯ量で本発明による物
質を含捷せることかできる。感染症を予防及び治療する
ためには、成人に対して１日当り約０．０５ｇ〜約４ｇ
、特に約０．１　ｇ〜約２ｇの投薬量が考えられる。

以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである
が、しかし、決してその範囲を限定するものではない。

温度は全て摂氏度で示す。

実施例１ ａ）　塩化メチレン２０ｍ１，２８％水酸化ナトリウム
水溶液２　Ｑ　ｍｌ及びベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロライド０．６ｇの３℃に予冷された混合物をはげ
しく攪拌しながらｉｏ分間以内に、塩化メチレン６０Ｒ
ｔ中の２．３−０−インプロピリデン−Ｌ−グリセルア
ルデヒド１３．０ｇ及びホスホノ酢酸トリエチル２２．
４　ｇで処理し、これによって温度が２０℃に上昇した
。この混合物を２０℃で更に３０分間攪拌し、水相を分
離し、有機相を水苔２０ｄで洗浄して中性にし、硫酸す
ｌ−１）ラム土で乾燥し、そして蒸発させた。残った油
を長さ２０ｃｆｆＬのビグローカラム（Ｖｉｇｒｅｕｘ
　ｃｏｌｕｍｎ）を通して蒸留した。Ｅ−及びＺ−異性
体混合物（比約３：１）として沸点５４〜５８℃（０，
２藺）の（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−アクリル酸エチルエステルが得られた。

ｂ）　エタノール４４０ｄ中の（’Ｒ，）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−アクリル酸エチル
（Ｅ／Ｚ混合物’１５３．８ｇの溶液を１５℃にて乾燥
ガス状アンモニアで飽和した。混合物を室温で１１０時
間放置し、次に真空下で蒸発させ、残った油を長さ１０
Ｃ７ｎのビグローカラムを通して蒸留した。ジアステレ
オマー混合物３Ｓ゛３Ｒ約８８：１２）として沸点６９
〜７４℃（０，１５藺）の３−アミノ−３−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピオ
ン酸エチルが得られた。

Ｃ）　ジエチルエーテル６２０　ｍｌ中の３−アミノ−
３−（２、２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）プロピオン酸エチル（ジアステレオマー混合物）
１８７．２ｇの０℃に予冷された溶液を攪拌しながら、
順次ジメチルクロロシラン９８、１　ｊｉ及びトリエチ
ルアミン９１．８ｇで処理し、これによって濃い沈殿物
を生じ、温度が１５℃に上昇した。混合物を室温で１時
間攪拌し、次に１９時間放置した。混合物を、水分を排
除しながら、吸引濾過し、吸引フィルター上の物質をエ
ーテル２００　！Ｉｔで洗浄した。ろ液を攪拌し且つ水
浴中で冷却しながら３０分間以内に、２．２Ｍエチルマ
グネシウムブロマイド／エーテル溶液４３０ｔｊで処理
し、これによってガスが発生し、反応温度が１５℃に上
昇した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次に水浴
中で冷却し攪拌された１４％塩化アンモニウム水溶液３
５０ｄ中に徐々に注ぎ、これによって加水分解混合物の
ｐＨ値を、３Ｎ塩酸の同時添加によって、７乃至８間に
保持した。

有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。

水相を合計１ｔの塩化メチレンで抽出した。

合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で
蒸発させた。残った油をエタノール８００ｄに採シ入れ
、得られた溶液を還流下で２時間加熱沸騰させた。液媒
を真空下で完全に除去し、粗製の生成物を酢酸エテル／
ヘキサンから結晶させた。融点８５〜８８℃の白色結晶
が得らね、た。酢酸エチル／ヘキサンから３回再結晶さ
せ、融点９２〜９３℃の（Ｓ）−４−［（Ｒ）　−２、
２−ジメチル−１，３−ジオキンラン−４−イルヨー２
−アゼチジノンが得られた；ｒα１　　−＋１３１°（
ＣＤ ＝１、酢酸エチル）。

ｄ）　テトラヒドロフラン３　Ｑ　ｍｌ中の臭化アリル
１９．１９の溶液を、はげしく攪拌しながら１０分間以
内に、（Ｓ）−４−［：　（Ｒ）−２、２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルヨー２−アゼチジノン
２５．７ｇ、ベンジルトリエテルアンモニウムクロラブ
ド０．６ｇ及び粉末にした水酸化カリウム９．３ｇの一
１５℃に予冷した混合物に滴下し、その際、温度を１５
〜２０℃に保持した。混合物を更に３０分間攪拌し、次
に酢酸エチル２００ｍで希釈し、反応混合物を飽和塩化
ナトリウム溶液各８９１１１で２回洗浄した。水相を酢
酸エチル１００ａｔで逆抽出した。有機相を硫酸ナトＩ
Ｊウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発させ、次に残っ
た油を高真空下で蒸留した。沸点８２〜８７℃（ｏ、ｉ
＋ｕ）；〔α］　　＝＋りｓ、６°（Ｃ＝１、酢酸エチ
ル）の無り 色の油として（Ｓ）−１−アリル−４−［（Ｒ）　−２
゜２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−
２−アゼチジノンか得られた。

ｅ）　テトラヒドロフラン１８０ゴ中の（Ｓ）−１−ア
リル−４−［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１゜３−ジオ
キソラン−４−イル］−２−アゼチジノン２１．１　ｊ
ｉの溶液に水５０ｄ及びｐ−トルエンスルホン酸−水利
物３ｇを加え、この混合物を６５℃で２．５時間攪拌し
た。均質反応溶液を冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で
中和し、次に真空下で完全に蒸発させた。残渣を合計１
．４ｔの塩化メチレンで抽出した；抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして完全に蒸発させた。無色の油と
じて粗製の（Ｓ）−１−アリル−４−［（ｌ（）−１、
２−ジヒドロキシエチル〕−２−アゼナジノンが得られ
、このものを更に＃を製セずに次の工程に用いた。

ｆ）　ピリジン５０１中の（Ｓ）−１−アリル−４−［
（Ｒ）−１、２−ジヒドロキシエチル〕−２−アゼチジ
ノン］、　５．０　ｇの溶液をトリフェニルクロロメタ
ン２６．０；’で処理し、この反応混合物を更に１時間
攪拌し、次に室温で６４時間放置し、これによって沈殿
物を生じた。溶媒を真空下でほとんど除去１７、固体残
渣を酢酸エチル５　（ｌ　ｆＪ　ｌ＋ｊ及び冷３Ｎ塩酸
２００＃ｔｊ間に分配させた。有機相を順次水１００ｄ
、５％重炭酸ナトリウム溶液１００ｍ１及び飽和塩化ナ
トリウム溶液］　００　＃ｌｊで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。固体残渣を塩
化メチレン／ヘキサンから再結晶させ、融点１２５〜１
２８℃の白色結晶として（８）−１−アリル−４−「（
几）−１−ヒドロキシ−２−（）ＩＪフェニルメトキシ
）エチル］−２−アゼチジノンを得た。

ｇ）　ジメチルホルムアミドｐ、　（Ｊ　ｍｌ及びヨウ
化メチル６．４ｄ中の（８）　−１−アリル−４−〔（
几）−１−ヒドロキシ−２−（）リフェニルメトキシ）
エテルヨー２−アゼチジノン１１．７５ｐの溶液に水素
化ナトリウム０．７６ｇを一部づつ加え、その際、反応
温度を冷却によって２０℃に保持した。

反応混合物を室温で２８時間攪拌し、次に酢酸エチル３
０　Ｑ　ｍｌで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液各１
００ｄで４回洗浄した。水相を酢酸エチルｌ　５　Ｑ　
ｔｎｌで逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下で完全に蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶させ、融点１０５〜１０６℃；〔α〕
っ＝＋９．３°（Ｃ＝１、酢酸エチル）の白色結晶とし
て（８’）−１−アリル−４−［（Ｒ）　−１−メトキ
シ−２−（トリフェニルメトキシ）エチルツー２−アゼ
チジノンが得られた。

ｈ）　（Ｓ）−１−アリル−４−［（Ｒ）−１−メトキ
シ−２−（）リフェニルメトキシ）エチルツー２−アゼ
チジノン２２．７　ｇをジメチルホルムアミド３ＯＩＩ
ｔ中のカリウムｔｅｒｔ、−ブチＬ／−１０，８４ｇの
溶液に加え、その際、温度を水浴で冷却して２３℃に保
持した。暗色の反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し
、次にｐＨＨＩ３氷冷した０、　１Ｍリン酸塩緩衝剤溶
液ＩＱＱｄ中に注いだ。この混合物を合計４００−の酢
酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトＩＪウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で完全に
蒸発させた。

粗製の生成物をシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン
（１：３、ｖ　／　ｖ　）を用いてクロマトグラフィー
にかけ、黄色油として（８）−４−Ｃ（１−Ｌ）−１−
メトキシ−２−（トリフェニルメトキシ）エチル〕−１
−Ｃ（Ｅ／Ｚ　’）−プロペニルツー２−アゼチジノン
（Ｅ：Ｚ約１＝４）が得られた。

ｉ）　ジメトキシエタン５Ｑｍｔ、アセトン３２威、水
２５ｄ及びピリジン８νの混合物中の（Ｓ’１−４−　
［ＣＲ）　−１−メトキシ−２−（トリフェニルメトキ
シ）エチル〕−１−ＣＣＥ／Ｚ　）−プロペニルツー２
−アゼチジノン（Ｅ／Ｚ約１＝４）９．１ｇの溶液に固
体の過マンガン酸カリウム６．７ｇを加え、反応混合物
を１時間攪拌した。かくして、反応温度が最初に４５℃
にと昇し、次いで徐々に室温に降下した。沈殿物を吸引
戸別し、アセトンで洗浄し、涙液を酢酸エチル及び京間
に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で溶媒を除去し、次に残渣をシリカゲル２００ｇ上
で、酢酸エテル／ヘキサン（２：２、Ｖ／Ｖ）を用いて
クロマトグラフィーにかけた。無色の油として（団−４
−〔（へ）−１−メトキシ−２−（トリフェニルメトキ
シ）エチルツー２−アゼチジノンが得られた。

Ｊ）　ジメチルホルムアミド４０−中の（１ｇ）−４−
〔（２）−１−メトキシ−２−（）リフェニルメトキシ
〕エチル〕−２−アゼチジン７．３ｇ及びｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン３．５ｇの０℃に冷却された
溶液をトリエチルアミン２．３ｇで処理し、これによっ
て”直ちに沈殿物を生じた。反応混合物を０℃で１．５
時間攪拌し、次に酢酸エチル１５０ａで希釈し、水苔７
０ばて３回抽出した。水相を酢酸エテル１００ｄで逆抽
出した；合液した有機相を硫酸ナトＩＪウム上で乾燥し
、真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル１５０ｇ
上で、酢酸エテル／ヘキサン（１二２１．ｖ／ｖ　）を
用いてクロマトグラフィーにかけ、かくして精製した生
成物をヘキサンから結晶させた。融点１１９〜１２１℃
の白色結晶として（Ｓ）　　１　　（ｔｅｒｔ、−ブチ
ルジメチル７リル）−４−［（へ）−１−メトキシ−２
−（トリフェニルメトキシ）エチルツー２−アゼチジノ
ンが得られた。

ｋ）　テトラヒドロフラン５０ａＺ中のジイソプロピル
アミン１．７１ｇの一６０℃に冷却された溶液に２．ヘ
キサン中のブチルリチウムの１．７５Ｍ溶液９，６ｄを
２分間μ内に滴下した。この混合物を一６０℃で１３分
間攪拌し、次に一７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン
１．５　ｍｌ中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−−プｆ　Ｉ
Ｌ／ジメ−ｙ−ルシリ７１／　’）　−４−〔（Ｒ’＋
−１−メトキシ−２，−（トリフェニルメトキシ）エチ
ルツー２−アゼチジノン７．６８ｇの溶液を４分間以内
に滴下した。この反応溶液を一７８℃で４５分間攪拌し
、次に一１０７℃に冷却した。これにテトラヒドロフラ
ンｌＱｄ中のアセトアルデヒド２．２３ｇの溶液を２分
間以内に滴下し、これによって温度が一時的に一１００
℃に上昇した。混合物を一１０５℃で更に１５分間攪拌
し、次に５分間以内に一６０℃に加温し、反応溶液を１
４％塩化アンモニウム水溶液３０ばで処理し、酢酸エチ
ル１５０ｄで希釈し、この反応混合物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液各７０ｄで３回洗浄した。水相を酢酸エチル１
５０ｄで逆抽出した：合液した有機相を硫酸すｌ−ＩＪ
ウム上で乾燥し、真空下で完全に蒸発させた。残渣をメ
タノール５ｔｌｊに採り入れた；この溶液をフッ化アン
モニウム１．５ｇで処理し、室温で１時間攪拌した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、真空下で完全に蒸発させ、
残渣を酢酸エチルに採り入れ、不溶性物質を炉別した。

Ｐ液から溶媒を真空下で除去し、結晶した残渣を酢酸エ
チル／ヘキサンから２回再結晶させた。融＠１６１〜１
６３℃の白色結晶として（３８，４８）−３−［（イ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−［■−１−メトキシー
２−（トリフェニルメトキシ）エチルツー２−アゼチジ
ノンが得られた。

Ｉ）　塩化メチレン４．５ｄ中の（３Ｓ、４Ｓ）−３−
〔■−１−ヒドロキシエチル〕−４−Ｃ（ｌｌｌＯ−ｔ
−メトキシ−２−（トリフェニルメトキシ）エチルツー
２−アゼチジノン１．９４　ｇ及び４−ジメチルアミノ
ピリジン１．０１ｇの０℃に予冷された溶液を塩化メチ
レン３ｄ中のクロロギ酸ｐ−ニトロベンジル１．０７Ｉ
の溶液で処理した。反応溶液を０℃で２時間攪拌し、こ
れによって沈殿物を生じた。次に反応混合物を塩化メチ
レン５０ｍで希釈し、順次０，３Ｎ塩酸４Ｑｍ、水４０
ｍ１，５９６炭酸水素ナトリウム溶液４　Ｑ　ｍｌ及び
飽和塩化ナトリウム溶液４Ｑｍ！で洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウムヒで乾燥１−７、真空下で溶媒を除去し
た。粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸
エチル／ヘキサン（１：工、ｖ／ｖ）を用いて、クロマ
トグラフィーによって精製した。Ｒｆ値０．３９；シリ
カゲル、酢酸エチル／ヘキサン（２：］）、を有する非
晶質の泡萩物として、（３Ｓ、４８）−４−［■−１−
メトキシー２−（トリフェニルメトキン）エチル］−３
−［囲−１−ＣＣｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）オキシ〕エチル〕−２−アゼチジノンが得られた。

ｍ）　ジメチルホルムアミド５　ｍｌ中の（３ｓ。

４８）−４，−［：（Ｒ）−１−メトキシ−２−（トリ
フェニルメトキシ）エテル］−３−Ｃ（へ）−１−〔〔
（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチ
ル〕−２−アゼチジノン２．ｏｇ、グリオキシル酸−水
和物０．３３　ｇ及びＮ−エチルジインプロピルアミン
ｏ、５１ｇの溶液を室温で２０時間放置シ、次に臭化ｐ
−ニトロベンジルｏ、８５ｇで処理し、そして室温で更
に２０時間放置した。この反応溶液を真空下でほとんど
蒸発させ、残った油を酢酸エチル４０に／に採９人れた
。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化
すｌ−ＩＪウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤として酢酸エテル／塩化メチレン
（１：４、ｖ７ｖ）を用いてクロマトグラフィーにかけ
た。Ｒ，（＠０．７０ニジリカゲル、酢酸エテル／塩化
メチレン（１：３）、を有する非晶質の、泡状物として
、２−［（２８，３８）−２−［（Ｒ）−１−メトキシ
−２−（トリフェニルメトキシ）エチル］−３−Ｃ（へ
）−１−Ｃ（１）−二トロペンジルオキシカルボニル）
オキシ〕エチル〕−４−オキソ−１−アゼチジニル〕−
２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル（ジアス云しオ
マーａ合物）が得られた。

ｎ）　テトラヒドロフラン１９ｄ中の２−〔（２８，３
８）−２−［（へ）−１−メトキシ−２−（トリフェニ
ルメトキシ）エチル］−３−１１：（６）−１−（（１
）−ニトロベンジルオキシカルボニル〕オキシ〕エチル
〕−４−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−ヒドロキシ
酢酸ｐ−ニトロベンジル１．８５ｇの一３０℃に冷却さ
れた溶液を順次２゜６−ルチジン０．３３ｇ、次に１分
間以内にテトラヒドロフラン４ｄ中の塩化チオニル０．
３５ｇで処理した。反応混合物を一２０℃で２０分間、
そして室温で更に２０分間攪拌した。次に反応混合物を
トルエンで希釈し、吸引Ｅ過によって沈殿物を除去した
。ろ液を真空下で完全に蒸発させた。残渣をジメチルホ
ルムアミド９ｄに溶博した；この溶液をトリフェニルホ
スフィン０．７５　’ｊで処理し、混合物を室温で１時
間攪拌した。次に溶媒を真空下でほとんど蒸発させ、残
った油を塩化メチレン及びｐＨＨＩ３０．２　Ｍ　リン
酸塩緩衝剤間に分配させた。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、次ｌこ溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。溶離剤とし
て順次塩化メチレン、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、
ｖ　／　ｖ　）及び酢酸エチルを用いた。Ｒｆ値０．２
２；シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）、を
有する非晶質の泡状物として、２−［（２８゜３８）−
２−Ｃ（Ｒ）−１−メトキシ−２−（トリフェニルメト
キシ）エチル’］−３−［（Ｒ）７１．−［（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）オキシ］エチル〕−４−
オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−（トリフェニル
ホスホラニリデン）酢酸ｐ−ニトロベンジルが得られた
。

０）　８０％水性酢酸８ｄ中の２−［（２８゜３Ｓ）−
２−［（Ｆ？＞−１−メトキシ−２−（トリフェニル）
エチル〕−３−［に）−１−Ｃ（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシ〕エチル〕−４−オキソ−アゼ
チジン−１−イル〕−２−（トリフェニルホスホラニリ
デン）酢酸ｐ−ニトロベンジル０．５８　ｇの溶液を６
０Ｃに１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸
エチルで希釈し、溶媒を真空下でほとんど除去した。残
渣を酢酸エチルに採り入れ、この溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム溶液及び飽和塩化ナトＩＪウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下でほとんど蒸発させ
た。残渣をシリカゲルとで、溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）を用いてクロマトグラフィ
ーにかけた。Ｒｆ値０．３０；シリカゲル、酢酸エチル
、を有する非晶質の泡状物として、２−［（２８，３８
）−２−（■−２−ヒドロキシー１−メトキシエテル］
−３−［（Ｒ）−１−［（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）オキシ〕エチル〕−４−オキソ−アゼチジン
−１−イル］−２−（）ＩＪフェニルホスホラニリデン
）酢酸ｐ−ニトロベンジルが得られた。

ｐ）　　　２−［（２８，３８）　−２−［■−２−ヒ
ドロキシー１−メトキシエチル］−３−［四−１−〔（
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチル
〕−４−オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−（トリ
フェニルホスホラニリデン）酢酸ｐ−ニトロベンジル８
０■を塩化メチレン８ｄに溶解し、次にこの溶液を重ク
ロム酸ピリジニウム１００■、硫酸マグネシウム５ｏＴ
ＩＩｇ、分子フるい（４Ａ）５０〜の細かく粉砕した混
合物で処理し、反応混合物を室温で４０分間攪拌し、次
にシリカゲルの層を通して吸引濾過し、そして酢酸エチ
ルですすいだ。泥液を真空下で濃縮し、シリカゲル５ｇ
上で、酢酸エテル／ヘキサン（ｉ　：　ｌ。

ｖ　／　ｖ　）を用いてクロマトグラフィーにかけた。

非晶質の泡状物として、（４８，５８，６８）−４−メ
トキシ−６−〔■−１＝［（＋）−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）オキシ〕エチル〕−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−Ｊル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルが得られた。

ｑ）　酢酸エテル４ｄ中の（４８，５８，６Ｓ）−４−
メトキシ−６−［（Ｒ）−１−［（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）オキシ］エテル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボンＨｐ−ニトロベンジル２０■の溶液をｐＨ値７
の０．０１２ＭＵン酸塩緩衝剤溶液４ｄ中の炭酸水素ナ
トリウム３■の溶液で処理した。この混合物をパラジウ
ム／炭素（１０％）３５■の存在下において常圧下で１
５分間水素添加した。次に触媒を戸別し、ろ液を水で希
釈し、酢酸エチルで３回抽出した。水相から、（４８゜
５　Ｓ　、　６　Ｓ　）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−４−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム塩を得た；　ＵＶ（）（，０）：λｍａｘ＝
２６５ｎｍ（ヒドロキシルアミンで消光可能）。

実施例２ ａ）　テトラヒドロフランｌｄ中のアゾジカルボン酸ジ
インプロピル１５１■の溶液を、テトラヒドロフランｌ
ｄ中の（Ｓ）−１−アリル−４−〔（へ）−１−ヒドロ
キシ−２−（１−リフェニルメトキシ）エテルツー２−
アゼチジノン２０６■、トリフェニルホスフィン１９６
■及び安息香酸７３■の溶液に１時間以内に滴下し、こ
の反応溶液を室温で２０時間放置した。溶媒を真空下で
除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エテ
ル／ヘキサン／塩化メチレン（１：　２　：　２、ｖ／
ｖ／ｖ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。Ｒｆ値
０．６２；シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル／ヘ
キサン（２：１：ｌ）、を有する油色の油として（団−
１−アリル−４−〔（団−１−ベンゾイルオキシ−２−
（トリフェニルメトキシ）エテルツー２−アゼチジノン
が得られた。

ｂ）ｏ、ｏ５Ｍメタノール性水酸化カリウム溶液ＩＱ４
中の（（ト）−１−アリル−４−〔〔（ト）−１−ベン
ゾイルオキシ−２−（トリフェニルメトキシ）エチル〕
−２−アゼチジノン１５０■の溶液を室温で３時間放置
した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化す
）　ＩＪウム溶液で洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除
去した。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として塩化メチ
レン／酢酸エテル／ヘキサン（２：１　：　１、ｖ　／
ｖ／　ｖ　）を用いてクロマトグラフィーにかえた。融
点１３５〜１３７℃の白色結晶として（■−１−アリル
ー４−Ｃ（８）−１−ヒドロキシ−２−（トリフェニル
メトキシ）エチル］−２−アゼチジノンが得られた。

Ｃ）　　（■−１−アリルー４−〔〔団−１−ヒドロキ
シ−２−（トリフェニルメトキシ）エチル〕−２−アゼ
チジノンから、実施例１（ｇ）〜１　（ｐ）と同様にし
て、（４Ｒ，，５８，６８）−４−メトキシ−６−〔（
へ）−１−［（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）
オキシ〕エチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３
，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニト
ロフェニルが得られた。

ｄ）　実施例１　（ｑ）と同様にして、（４Ｒ，，５８
゜６８）−４−メトキシ−６−［（Ｒ）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０）ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルを水素添加
した。（４几、５８．６８）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチルヨー４−メトキシ−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩が得られた；　ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍ
ａｘ＝２６６ｎｍ（ヒドロキシルアミンで消光可能）。

実施例３ ａ）　８０％水性酢酸２００ｄ中の（３Ｓ、４Ｓ）−１
−メトキシ−２−（トリフェニルメトキシ）エテル］−
３−［■−１−ｃｃｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）オキシ〕エチル〕−２−アゼチジノン１５．５．９
の溶液を６５℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し
、酢酸エチルで希釈し、。

溶媒を真空下でほとんど除去した。残渣を酢酸エチルに
採り入れ、この溶液を飽和炭酸ナトリウノ、溶液及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウド上
で乾燥し、真空下で蒸発させた。残置をシリカゲル上で
、溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー
にかけた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた後、
融点８４〜８６℃の白色結晶として（３８，４８）　−
４−［［（）−２−ヒドロキシ−１−メトキシエテル：
］−３−（（へ）−１−Ｃ（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）オキシ〕エチル〕−２−アゼチジノンが得
られた。

ｂ）　ジオキサン３ｄ中の（３Ｓ、４Ｓ）−４−［（Ｉ
ｌ（）−２−ヒドロキシ−１−メトキシエテル〕−３−
〔■−１−（：（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）オキシ〕エチル〕−２−アゼチジノン１．０８ｇの溶
液をｐＨ値７の０．２　Ｍ　＋、！ン酸塩緩衝剤１８ｄ
で処理し、次に混合物のｐＨ値を１０％　ＩＪン酸によ
って５．０に調節した。これに過マンガン酸カリウム０
．７２　ｇを加え、反応混合物を室温で５時間攪拌し、
その際に、１０チリン酸の添加によってｐＨ値を５．０
に調節した。混合物を水浴中で攪拌しながら、１０％硫
酸でｐＨ値３の酸性にし、過剰畢の過マンガン酸カリウ
ム及び二酸化マンガンを飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液
で還元した。透明な溶液を水酸化ナトリウム溶液の添加
によってｐＨ値８に調節し、次に酢酸エチルで抽出した
。水相を１０％硫酸でｐＨ値３に調節し、硫酸アンモニ
ウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸
エテル／ヘキサンから再結晶させ、融点１４４〜１４５
℃の白色結晶として、（α几、２８．３８）−α−メト
キシ−３−〔（へ）−１−［（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）オキシ〕エチル〕−オキソー３−アゼチ
ジン酢酸が得られた。

Ｃ）　テトラヒドロフラン１２ａ＋ｊ中の（αＲ。

２８．３８’）−α−メトキシ−３−〔■−１−〔（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチル〕
−４−オキソ−３−アゼチジン酢酸０，９２ｙの溶液を
１，１′−カルボニルジイミダゾール０．３９．！９で
処理し、次に混合物を室温で３．５時間攪拌した。この
反応溶液に無水モノ−ｐ−ニトロベンジルマロネートマ
グネシウム塩ｘ、３６ｇを加え、混合物を室温で１８時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、順次ｐ
Ｈ値３の０．２ＭＩＪン酸塩緩衝剤、水、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液及び飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液で洗浄
した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸
発させた。粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離剤とし
て酢酸エチル／ヘキサン（３：１、Ｖ　／　Ｖ　）を用
いてクロマトグラフィーにかけた。非晶質の泡状物とし
て、（３Ｓ　、　４　Ｓ　）　−４−［（Ｒ）−１−メ
トキシ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−オキソプロピル］−３−［Ｂ）−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチル〕−２−
アゼチジノン（ケト／エノール混合物）が得られた。

ｄ）　アセトニトリル３ｄ中の（３Ｓ、４Ｓ）−４−〔
■−１−メトキシー３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−オキソプロピル〕−３−〔（６）−１
−ＣＣｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル〕オキシ〕
エチル〕−２−アゼチジノン５６０１１ｆ！及びトシル
アジド２２７Ｔ９の溶液に０℃でトリエチルアミン１８
０■を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、酢酸
エチルで希釈し、順次５チリン酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ
た。粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸
エチル／塩化メチレン／ヘキサン（２：１：１、ｖ／ｖ
／ｖ　）を用いて、クロマトグラフィーにかけた。非晶
質の泡状物として（３８，４Ｓ）　−４−［（Ｆ？２−
３−ジアゾ−１−メトキシ−３−（ｐ−二トロペンジル
オキシカルボニル）−２−オキソプロピル］−３−［四
−１−Ｃ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキ
ソ〕エチル〕−２−アゼチジノンが得られた：工Ｒスペ
クトル（ＣＨＣ１３）：なかでも吸収帯３４１４．２１
５１．１７７１（１７４５で肩）、１７１８及び１６５
８１’。

ｅ）　　）ルエン１ｏｏｄ中１７）（３８’、４８）　
−４−［（Ｒ）−３−ジアゾ−１−メトキシ−３−（ｐ
−ニトロペンジルオキシ力ルボニル）−２−オキソプロ
ピル〕−３−［（ト）−１−［（１）−ニトロベンジル
オキシカルボニル）オキシ〕エチル〕−２−アセテジノ
ン３５０■の溶液を酢酸ロジウム（■）５■で処理し、
この混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷
却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、真空下で蒸発させ
た。残渣をシラニル化したシリカゲル上で、溶離剤とし
て酢酸エテル／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を用いて、
クロマトグラフィーにかけた。無色の油として（４Ｒ，
５Ｓ、６８）−３−メトキシ−６−〔■−１−〔（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ〕ｘチル］−
３＋　７−シオキソー１−アザビシクロ［３，２，０］
へブタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルが得られ
た；工Ｒスペクトル（Ｃ’ＨＣＩ、）：なかでも吸収帯
１７７５及び１７５０ｃｍ、　　’。

ｆ）　アセトニトリル６ｄ中の（４Ｒ，５８゜６８）−
３−メトキシ−６−〔（６）−１−［（１）−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル〕オキシ〕エチル〕−’３．７
−シオキソー１−アザビシクロ［３゜２．０］へブタン
−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル２　’ｙｏｑの溶
液を順次リン酸ジフェニルニス′チルクロライド１５３
〜及びジイソプロピルアミン７１岬で処理し、これによ
って沈殿物を生じた。

反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次アセトニトリル
０．５ｄ中の（団−３−メルカプト−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−ヒロリジン１６８■及び
ジイソプロピルアミン７１■の溶液で処理した。反応混
合物を０℃で１時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、
順次水、５％炭酸水素す）　ＩＪウム溶液及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカ
ゲル上で、酢酸エチル／塩化メチレン／ヘキサン（２：
１：ｌ、ｖ／ｖ／ｖ）を用いてクロマトグラフィーにか
けた。非晶質の泡状物として、（４Ｒ，５Ｓ。

６　Ｓ　）−４−メトキシ−６−［（Ｒ）−１−（（ｐ
　−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチル
’］　−３−［（Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３−ピロリジニル〕チオ〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルが得られた。

ｇ）　テトラヒドロフラン１０−及びｐＨ（ｍ７の０，
１Ｍリン酸塩緩衝剤１０ｄ中の（４几、５Ｓ。

６８）−４−メトキシ−６−〔（イ）−１−［（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）オキシ〕エテル）−３
−［向−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−３−ピロリジニル〕チオ〕−７−オキンー１−アザビ
シクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル１６８■の溶液をパラジウム／炭
素（１０％）２００■の存在下において常圧で１．５時
間水素添加した。触媒を戸別し、ｐ液を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。水相から（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−
６−〔（へ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メトキシ
−３−［（Ｓ）−３−ピロリジニルチオ〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，７，，０：］］ヘプトー２−
エンー２−カルボンが得られた；　ＵＶ　（Ｈ，Ｏ）　
：λｍａｘ＝２９９０ｍ（ヒドロキシルアミンによって
２６８ｎｍからλｍａｘの変位）。

実施例４ 実施例３ｇ）に従って得られた（４Ｒ，５８゜６８）−
６−［（へ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メトキシ
−３−［（Ｓ）−３−ピロリジニルチオ〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸の水溶液を真空下で５ｄに濃縮し、そし
て０℃でＩＮ水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ
値を８．５に調節した。

反応混合物をエチルアセトイミデート塩酸塩７５１ηで
１０分以内に一部づつ処理し、その際、０．ＩＮ水酸化
ナトＩＪウム溶液の添加によってｐＨ値を８．５に保持
した。この反応混合物を０℃で更に３０分間攪拌し、次
に０．５　Ｎ塩酸の添加によって中和し、真空下で約３
Ｒ１に濃縮した。濃縮した溶液をエムスイーアイーゲル
（ＭＣＩ−Ｇｅｌ）　ＣＨＰ２０Ｐ（三菱化学工業株式
会社製）上で、２チ水性アセトンを用いてクロマトグラ
フィーにかけた。

凍結乾燥後、白色の非晶質粉末として、（４Ｒ２５８，
６８）−６−［■−１−ヒドロキシエチル〕−３−［（
勺−２−（１−イミノエチル）−３−ピロリジニル〕チ
オ〕−４−メトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸が得ら
れた；Ｕｖ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２９９ｎｍ　（ヒド
ロキシルアミンにより２５９　ｎｍからλｍａｘの変位
）。

実施例５ ａ）　ジメチルホルムアミド３５０ｄ及びヨウ化エテル
４７ａ４中の（団−１−アリル−４−〔■−１−ヒドロ
キシー２−（トリフェニルメトキシ）エチル〕−２−ア
ゼチジノン６０．３ｇの溶液に水素化ナトリウム分散体
（油中の５５％）２２ｇを一部づつ加えた。この反応混
合物をアルゴン下にて５０℃に２４時間加熱した。更に
水素化ナトリウム分散体１ｇを加え、混合物を５０℃に
更に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、攪拌し
ながらまずエタノール１００　ｄ、次（こ水１００ばて
処理した。過剰量のヨウ化エチル及びエタノールを真空
下で除去し、残った反応溶液を酢酸エチル及び希釈塩化
すｈ　ＩＪウム溶液間に分配させた。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ
た。残渣を酢酸エテル／ヘキサンから再結晶させた。融
点１１７〜１１８℃の白色結晶として（Ｓ）−４−［（
Ｒ）−１−エトキン−２−（トリフェニルメトキシ）エ
チルヨー１−アリル−２−アゼチジノンが得られた。

ｂ）　実施例１ｈ）〜ＩＩ）及び３ａ）〜３ｅ）と同様
にして、（Ｓ）−４−Ｃ■−１−エトキシ−２−（トリ
フェニルメトキシ）エチルヨー１−アリル−２−アゼチ
ジノンから、無色の油として、（４Ｂ、、５Ｓ、６８）
−４−エトキシ−６−〔（へ）−１−ＣＣｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチル〕−：３，７
−シオキソー１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン
−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルが得られた。

ｃ）　　（４，Ｒ，５８，６８）−３−１）キシ−６−
［（Ｒ）−１−（（Ｉ）−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）オキシ〕エチル］−３，７−シオキンー１−アザ
ビシクロＣ３，２，０〕へブタン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルから、実施ｆｌＪ３ｆ）及び３ｇ）に詳
細に述べた方法と同様にして、そして溶離剤として２％
水性アセトンを用いてエムスイーアイーゲルＣＨＰ　２
０　Ｐ上でクロマトグラフ的に精製し且つ凍結乾燥した
後、白色の非晶質粉末として、（４几、５８，６８）−
４−エトキシ−６−［＠−１−ヒドロキシエチル’ｌｌ
−３−［：（■−３−ピロリジニルチオ〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０：］］ヘプトー２−エ
ンー２−カルボンが得られた。ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａ
ｘ＝３００ｎｍ（ヒドロキシルアミンにより２５９　ｎ
ｍから２ｍ　ａ　、ｘの変位）。

実施例６ 実施例４に詳細に述べた方法と同様にして、（４Ｒ，５
ｓ、６ｓ）−４−エトキシ−６−〔（へ）−１−ヒドロ
キシエチル］　−３−［（８３−３−ピロリジニルチオ
〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ：］］
ヘプトー２−エンー２−カルボンから、白色の非晶質粉
末として、（４Ｒ，５Ｓ、５Ｓ）−４−エトキシ−６−
［（７）−１−ヒドロキシエチル］−３−Ｃ［（Ｓ）−
１−（１−イミノエチル）−３−ピロリジニル〕チオ〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３１０，１ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸が得られた。ＵＶ（Ｈ２Ｏ）
：λｍａｘ　＝３ＱＱｎｍ（ヒドロキシアミンによυ２
７Ｑｎｍからλｍａｘの変位）。

実施例７ ａ）　アセトニトリル４ｄ中の（４Ｒ，５８。

６８）−４−エトキシ−６−〔■−１−［（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチル：］−ｊ、
７−シオキソー１−アザビシクロ〔３゜２．０１へブタ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル１７１■の溶液
を０℃に冷却し、順次リン酸ジフェニルエステル１０１
３ｍｇ及びエテルジイソプロピルアミン６４■で処理し
た。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、これによって
沈殿物を生じ、次にアセトニトリル０．３ｄ中の２−メ
ルカプトピリミジン４５■及びエチルジイソプロピルア
ミン６４ｍｑの溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後
、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、順次水、飽和炭酸
ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を
除去した。残渣をシリカゲル上で、塩化メチレン／酢酸
エチル／ヘキサン（６：ｌ：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ）を用いて
クロマトグラフィーにかけた。塩化メチレン／ヘキサン
から再結晶させた後、融点１７４〜１７７℃の黄色結晶
として（’４Ｒ，５８，６８）　−４−エトキシ−６−
〔■−１−［（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル）
オキシ〕エチル］−３−（２−ピリミジニルチオ）−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルが得られた
。

ｂ）　実施例３ｇ）に詳細に述べた方法と同様にして、
（４Ｒ，５８，６８）−４−エトキシ−６−〔（へ）−
１−〔ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル〕オキシ〕
エチル〕−３−（２−ピリミジニルチオ）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルを水素添加した。水
相から、（４Ｂ。

５Ｓ、６Ｓ）−４−エトキシ−６−〔四−１−ヒドロキ
シエチル］−３−（２−ピリミジニルチオ〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２□０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸ナトリウム塩が得られた。　ＵＶ（Ｈ
，０）　：λｍａｘ＝２９８０ｍ（ヒドロキシルアミン
によｐ　２５５　ｎｍからλｎ’ｌａＸの変位）。

実施例８ ａ）　ジメチルホルムアミド４ｄ中の（Ｓ）−１−アリ
ル−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（トリフェニ
ルメトキシ）エチル〕−２−アゼチジノン０．５ｇの溶
液をヨウ化インペンチル３１１及び酸化銀ＣＩ）０．７
９９で処理した。反応混合物を８０・℃に３時間加熱し
、次に室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、そして１
０分間攪拌した。反応溶液を沈殿物からデカンテーショ
ンし、真空下で濃縮し、次に残渣を酢酸エチル及び水量
に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で溶媒を除去した。粗製の生成物をシリカゲル上で
、酢酸エチル／ヘキサン（２＋１、ｖ／ｖ）を用いてク
ロマトグラフィーにかけた。無色の油として（Ｓ）−１
−アリル−４−〔（へ）−インペンチルオキシ−２−（
トリフェニルメトキシ）エチル］−Ｃ四−１−［：（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ〕エチル〕
−２−アゼチジノンが得られた。

ｂ）　実施例１ｈ）　〜１１）及び３ａ）〜３ｇ）に詳
細に述べた方法と同様にして、（Ｓ）−１−アリル−４
−〔（７）−１−イソペンチルオキシ−２−（トリフェ
ニルメトキシ）エチル’］−［（へ）−１−〔（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル゛）オキシ〕エチル〕−
２−アゼチジノンから、（４ＦＬ。

５　Ｓ　、　６　Ｓ　）　−６−（（ＩＩ−１−ヒドロ
キシエチル〕−４−（１−イソペンチルオキシ）−３−
［向−３−ピロリジニルチオ〕−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸が得られた；　ＵＶ（Ｈ，０）：λｍａｘ＝３ｏ。

ｎｍ　（ヒドロキシルアミンによ’ｆ）　２７２　ｎｍ
からλｍａｘの変位）。

実施例９ ａ）　ジメチルホルムアミド２．５ｄ中の（Ｓ）−１−
アリル−４−〔（６）−１−ヒドロキシ−２−（トリフ
ェニルメトキシ）エチル〕−２−アゼチジノン０．５．
ｉｉｌの溶液を水素化す）　ＩＪウム分散体（油中約５
５％）Ｏ，ｏ５７ｇ及びジフェニルヨードニウムクロラ
イド０．３８．９で処理した。反応混合物を室温で２時
間及び５０℃で２時間攪拌し、次に酢酸エチル及び水量
に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で溶媒を除去した。

残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン（１：２
、Ｖ／Ｖ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。酢酸
エテル／ヘキサンから再結晶させた後、融点１３５〜１
３６℃の白色結晶として、（急−１−アリル−４−〔（
へ）−１−フェノキシ−２−（トリフェニルメトキシ）
エチルツー２−アゼチジノンが得られた。

ｂ）　実施例１ｈ）〜１１）及び３ａ）〜３ｇ）に詳細
に述べた方法と同様にして、（８）−１−アリル−４−
［０１）−１−フェノキシ−２−（トリフェニルメトキ
シ）エチルツー２−アゼチジノンから、（４Ｒ，５８，
６８）−６−ＣｄＩ２−１−ヒドロキシエチル〕−４−
フェノキシ−３−〔（（ト）−３−ピロリジニルチオ〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０’ｌｌヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸が得られた；　ＵＶ（
Ｈ，Ｏ）：　λｍａｘ＝２９９ｎｍ０実施例Ａ 実施例１〜９に述べた本発明による目的生成物を次の如
く薬剤の製造に対する活性物質として用いることができ
た： ａ）　次の組成の錠剤を普通の方法で製造した：活性物
質　　　　　　　　　　　　２５０■ラクトース　　　
　　　　　　　　　　７０■トウモロコシ殿粉　　　　
　　　　　　６５■ポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　　　１０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　　　５■４００■ 活性物質、ラクトース、ポリビニルピロリドン及びトウ
モロコシ殿粉４０重量部によって顆粒を普通の方法で製
造した。この顆粒をトウモロコシ殿粉の残り２５重量部
及びステアリン酸マグネシウム５重量部と混合し、この
混合物を圧縮して錠剤にした。

ｈ）　筋肉内投与に対する乾燥アンプル剤の製造： 活性物質５００ｒＩｌｉ或いは必要に応じてそのナトリ
ウム塩の凍結乾燥物を普通の方法で製造し、アンプルに
充填した。投与前に、この凍結乾燥物を２チリドカイン
塩酸塩水溶液２．５−で処理した。

Ｃ）　次の組成の組合せゼラチンカプセル剤を普通の方
法で製造した： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５００ｑ水溶性ポ
リビニルピロリドン　　　　２０■マンニトール　　　
　　　　　　　　２０叩タルク　　　　　　　　　　　
　　　１５■ステアリン酸マグネンウム　　　　　　２
ｒｎｇ５５７■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は低級アルキル、アリールまたはアリール
   −低級アルキルを表わし、Ｒ＾２はカルボキシまたは５
   −テトラゾリルを表 わし、Ｒ＾３は水素またはカルバペネム類の６−位置に
   対する普通の置換基を表わし、 そしてＲ＾４は水素またはカルバペネム類の３−位置に
   対する普通の置換基を表わす、 のカルバペネム、Ｒ＾２が生理学的条件下で加水分解さ
   れ得るカルボキシを表わす式 I の化合物の普通のエス
   テル、その製薬学的に許容し得る塩及びこれらの物質の
   水和物。 ２、Ｒ＾３が水素、低級アルキルまたは低級ヒドロキシ
   アルキルを表わし、Ｒ＾４が水素または基−Ｓ−（Ａ）
   ＿ｍ−（Ｑ）＿ｎ−（Ａ′）＿ｐ−Ｒ＾５（ａ）を表わ
   し、Ａ及びＡ′が各々低級アルキレンまたは低級アルケ
   ニレンを表わし、ｍ、ｎ及びｐが各々数０または１を表
   わすが、但し、全てが同時に数０を表わすことはなく、
   Ｑが（Ｃ＿３＿−＿６）−シクロアルキレン、（Ｃ＿３
   ＿−＿６）−シクロアルケニレン、フエニレン、４〜７
   員のヘテロシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアル
   ケニレンまたは５〜６員のヘテロアリーレンを表わし、
   そしてＲ＾５が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
   シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アル
   カノイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
   フイニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級
   カルボアルコキシ、随時１個もしくは２個の低級アルキ
   ル基で置換されていてもよいアミノもしくはカルバモイ
   ル、アミド基、イミドイル基またはアミジン基を表わす
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾３が水素と異なるものを表わす際に、６−位置
   が（Ｓ）−立体配置を有する特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾３が低級１−ヒドロキシアルキルを表わす特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ＾２がカルボキシを表わす特許請求の範囲第１〜
   ４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾１が低級アルコキシを表わす特許請求の範囲第
   １〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７、（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル〕−４−メトキシ−７−オキソ−１−アザビ
   シクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
   酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル〕−４−メトキシ−７−オキソ−１−アザビ
   シクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
   酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシエチル〕−４−メトキシ−３−〔（Ｓ）−３−ピロ
   リジニルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．
   ２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル〕−３−〔〔（Ｓ）−１−（１−イミノエ
   チル〕−３−ピロリジニル〕チオ〕−４−メトキシ−７
   −オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２
   −エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １１、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−６−〔（
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔（Ｓ）−３−ピ
   ロリジニルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３
   ．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−６−〔（
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−３−〔〔（Ｓ）−１−
   （１−イミノエチル）−３−ピロリジニル〕チオ〕−７
   −オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２
   −エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １３、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−６−〔（
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−３−（２−ピリミジニ
   ルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０
   〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １４、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル〕−４−（１−イソペンチルオキシ）−３
   −〔（Ｓ）−３−ピロリジニルチオ〕−７−オキソ−１
   −アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル〕−４−フエノキシ−３−〔（Ｓ）−３−
   ピロリジニルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔
   ３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、治療的に活性な物質として使用するための特許請
   求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の化合物。 １７、抗生物質として使用するための特許請求の範囲第
   １〜１５項のいずれかに記載の化合物。 １８、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａまたは▲数式、
   化学式、表等があります▼IIｂ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第１
   項記載の意味を有し、Ｒ＾６は低級アルキル、フエニル
   またはｐ−メトキシフエ ニルを表わし、Ｒ＾７は容易に開裂させ得るカルボキシ
   ル保護基を表わし、そしてＲ＾８は容易に開裂させ得る
   Ｎ−保護基を表わす、の化合物を環化するか、 ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａまたは▲数式
   、化学式、表等があります▼IIIｂ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有し、そしてＲ＾７及びＲ＾８は上記の意味を有
   し、そしてＸは離脱性基 を表わす、 の化合物を、塩基の存在下において一般式 ＨＳ−（Ａ）＿ｍ−（Ｑ）＿ｎ−（Ａ′）＿ｐ−Ｒ＾５
   IV式中、Ａ、Ａ′、Ｑ、Ｒ＾５、ｍ、ｎ及びｐは特許請
   求の範囲第２項記載の意味を有す る、 のメルカプタンと反応させるか、またはかかるメルカプ
   タンの塩と反応させるか、 ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有し、そしてＲ＾７は上記の意味を有する、 の化合物を塩基の存在下において一般式 Ｘ′−（Ａ）＿ｍ−（Ｑ）＿ｎ−（Ａ′）＿ｐ−Ｒ＾５
   VI式中、Ａ、Ａ′、Ｑ、Ｒ＾５、ｍ、ｎ及びｐは特許請
   求の範囲第２項記載の意味を有し、そしてＸ′は離脱性
   基を表わす、 の化合物と反応させるか、または式Ｖの化合物の塩を式
   VIの化合物と反応させるか、或いは ｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有し、Ａ、Ａ′、Ｑ、Ｒ＾５、ｍ、ｎ及びｐは特
   許請求の範囲第２項記載 の意味を有し、そしてＲ＾７は上記の意味を有する、 の化合物を還元し、 しかる後、必要に応じて、得られる化合物の３−位置に
   存在し得る置換基をそれ自体既知の方法において変更し
   、そして／または得られる式 I の化合物を生理学的条
   件下で加水分解され得るエステルとして単離するか、ま
   たは存在し得る保護基を開裂させ、そして必要に応じて
   、かくして得られる化合物を製薬学的に許容し得る塩及
   び／または水和物に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜１５項のいずれ
   かに記載の化合物の製造方法。 １９、特許請求の範囲第１８項記載の式IIａ、IIｂ、I
   IIａ、IIIｂ、Ｖ及びVIIの化合物。 ２０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸａ及び▲数式
   、化学式、表等があります▼ＸＸＸｂ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は特許請求の
   範囲第１項及び第１８項記載の意味を 有し、そしてＲ＾１＾７は容易に開裂させ得るカルボキ
   シル保護基を表わすが、但し、該基 は生理学的条件下で安定である、 の化合物。 ２１、特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な担体を含有する薬剤。 ２２、特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な担体を含有する抗生物的に
   活性な薬剤。 ２３、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜１５項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２４、感染症の抑制または予防における特許請求の範囲
   第１〜１５項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２５、抗生物的に活性な薬剤を製造するための特許請求
   の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２６、特許請求の範囲第１８項記載の方法または明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １〜１５項のいずれかに記載の化合物。