JPS61158971A - ２‐（アリルアルキルオキシメチル）モルフオリン誘導体、その製造方法およびそれを成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、広いスペクトルの抗鎮静効果を有する新規な
２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリン誘導
体とその製造方法と中枢神経系の疾患の治療に有効であ
る前記２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリ
ン誘導体を成分とする薬剤とに関する。

［従来の技術］ 仏閣特許Ａ−２，４７９，８２２号の明細書には、一般
式が（１）であるアリルアルコキシグリシジルエーテル
の収率を容易に高めることができる製造方法が開示され
ている。

この製造方法は、“合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”の１
９８３年２月号の１１７頁にジェ、ムシン（Ｇ、ＭＯＵ
ＺＩＮ）とアッシュ、クス（Ｈ。

Ｃ０ＵＳＳＥ）とジ、ぺ、リュ（Ｊ　、Ｐ　。

ＲＩＥＵ）と７．デュフロ（Ａ、ＤＵＦＬＯ３）とによ
って著された「グリシジルエーテルの便利な一工程合成
」という記事に開示されている。

アリルアルコキシグリシジルエーテルのエポキシドは仏
閣特許Ａ−２，４７９，８１４号に開示されたアリルア
ルコキシプロパツールアミン（２）を合成するために使
用されている。アリルアルコキシプロパツールアミンの
誘導体は、心臓血管系の疾患の治療に有効であるβブロ
ッキング特性を顕著に有している。

アリルアルコキシプロパツールアミン誘導体の幾つかは
中枢神経系に対する薬学的特性も有しているので、モル
フォリン形までのアリルアルコキシプロパツールアミン
誘導体の薬学的作用を研究してみることが有益なものと
考えられる。

２つの位置で置換されたモルフォリンの幾つかは抗鎮静
特性を示すものとして既に開示されている。２の位置で
置換されかつ抗鎮静特性をもつモルフォリンとしてはオ
キサフロザン（Ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）（３）、　　ビ
ルオキサジン（Ｖｉｌｏｘａｚ　ｉ　ｎｅ）（４）、Ｙ
ＭＯ８０５４−１（５）などがある。

人 炭素を含む基の構造に関し芳香環との結合レベルに相異
がある本発明の発明者によって発見された化合物すなわ
ち２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリン誘
導体は、上述のアリルアルコキシプロパツールアミン誘
導体に比し抗鎮静特性がすぐれている。

本発明の２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォ
リン誘導体は、欧州薬学誌（Ｅｕｒ。

Ｊ　、　Ｐｈａ　ｒｍａｃ　ｏ　ｌ　、）の１９７７年
４１巻１５３頁ないし１６２頁に掲載されたエイ。

ブイ、クリステｙ−１＝ｙ（Ａ、Ｖ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎ
　ｓ　ｅ　ｎ）等の方法による５−ＨＴＰ増強試験にお
いて効果を示す、しかしながら本発明の２−（アリルア
ルキルオキシメチル）モルフォリン誘導体は、サイエン
ス誌（Ｓｃｉｅｎｃｅ）の１９８０年２１０巻１１３３
頁ないし１１３５頁に掲載されたランガ（Ｌａｎｇｅｒ
）等の方法による５−）ＩＴ試験において反応を示さな
い、従って血管収縮システム（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒ
ｇｉｃ　　ｓｙｓｔｅｍ）に有利な間接的反応機序を示
している。

［問題点の解決手段］ 本発明は、一般式が（８）式である２−（アリルアルキ
ルオキシメチル）モルフォリン誘導体を提４Ａｔ６６ｃ
７）″′６°　　　　　　　　　　　　１（６）式にお
いてＡｒは芳香基で特に（７）式ないしく１０）式に示
される基である。

Ａｒがフェニル基の場合、Ｒは水素原子、アルキル基、
アルコキシ基、／＼ロゲン基、トリフロロメチル基、ニ
トロ基、アミノ基、ヒドロキシ基またはアリルアルキル
オキシ基である。ｎはｌ、２．３のいずれかである。ｎ
が２または３の場合、Ｒは同一でも相異していてもよく
、またメチレンジオキシ基あるいは１．２−エチレンジ
オキシ基であればよい。

（８）式におてＡは、１ないし４の炭素原子を有する直
鎖アルキレン基あるいは分枝アルキレン基または２ない
し３の炭素原子を有するアルキレン（ａｌｋｅｎＶｌｅ
ｎｅ）基である。

本発明は、治療上許容可能な無機酸あるいは有機酸と（
８）式で示される２−（アリルアルキルオキシメチル）
モルフォリン誘導体との塩も提供するものである。

以下の説明において、アルキル基は工ないし４の炭素原
子を有する直鎖アルキル基あるいは分枝アルキル基を示
す。

本発明は、一般式が（１１）式で示されるエポキシイド
と一般式が（１２）式で示される２−アミノエチルヒド
ロゲンサルフェート（エステル）の水性アルコル溶液た
とえばエタノール水溶液あるいはメタノール水溶液とを
（’１３）式で示される合成反応に従って反応せしめる
ことにより（６）式の２−（アリルアルキルオキシメチ
ル）モルフォリン誘導体を製造する製造方法を提供する
ものである。

（１１）式においてＡｒおよびＡは（６）式のＡｒおよ
びＡとそれぞれ同一の内容を有している。

（１１）式のエポキシイドは、水酸化ナトリウムなどの
強塩基とテトラブチルアンモニウムヒドロゲンサルフェ
ートなどの触媒の存在下で仏閣特許Ａ−２，４７９，８
２２号に開示されたようにエビクロロヒドリンと（１４
）式で示されるアルコールとを反応せしめることにより
製造できる。

Ａｒ　−（＾）−〇Ｈ（１４） （１４）式のＡｒおよびＡは、（８）式および（１１）
式のＡｒおよびＡとそれぞれ同一の内容を有している。

本発明は、（８）式の２−（アリルアルキルオキシメチ
ル）モルフォリン誘導を薬剤としての利用あるいは（８
）式の２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリ
ン誘導体を幾つか含む他の薬剤の利用も提供せんとする
ものである。

本発明の薬剤は、（６）式で示された２−（アリルアル
キルオキシメチル）モルフォリン誘導体を少なくとも１
つ含んでおり、また他の反応素を適宜に含んでいる。

（８）式の２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフ
ォリン誘導体としては特に ２−（ベンジルオキシメチル）モルフォリンヒドロゲン
マレート、 ２−［（２−メトキシベンジルオキシ）メチル］セルフ
ォリンヒドロゲンマレート、２−［（３−メトキシベン
ジルオキシ）メチＪし］モルレフ矛リンヒドすゲンマレ
ート、２−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］
モルフォリンヒドロゲンオキサレート、ト、２−［（２
−メチル］モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−メチル］モルフォリンヒドロゲンマレート
、 ２−［（４−メチルベンジルオキシ）メチル］モルフォ
リンヒドロゲンオキサレート、ト。

２−［（２−クロロベンジルオキシ）メチル］セルフォ
リンヒドロゲンマレート、 ２−　［（３−グロロベンジルオキシ）メチ１シ１２−
［（４−”ロロペンジルオキシ）メチ１シ１２−［（２
−二トキシ］モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２、４−ジクロロベンジフレオキシ）メチル］
モルフォリンヒドロゲンマレート。

２−［（２、６−シクロロ］モルフォリンヒドロゲンマ
レート。

２−　［（２−７００−６　　９０ロ］モルフォリンヒ
ドロゲンマレート，が含まれている。

ト，が含まれている。

［実施例］ 次に本発明の誘導体の製造方法につｌ，）て具体的に説
明するが、特許請求の範囲を限定するものではない。

（実施例１） Ｌ．上２２％１上ムム吐」土二Ｃ肚± ドロゲンマレート プロパン ３つの頚部を有する５００ｍ１のフラスコ内で、５０％
の濃度の水酸化ナトリウム溶液１００ｍ１と１．２５モ
ルのエピクロロヒドリン１００ｍＪＩＬとテトラブチル
アンモニウムヒドロゲンサル７エート３−４ｇ（０．０
１モルすなわち４モル％）とからなる混合流がベンジル
アルコール２７ｇ（０．２５モル）を滴下しつつ強く攪
拌される。

ベンジルアルコールの添加は２５℃をこエナイ温度で３
０分かけて行なわれ、必要があればフラスコを冷水浴内
に浸漬すればよい。

攪拌は、ベンジルアルコールの添加終了ののち２時間継
続される．攪拌された混合液は２　０　０　ｍ　ｌ　（
ｌＹｈ＊Ｔ％Ｔｌ　ｇ−・＊ｉｌｊ．ｉｌＡ＜Ａｙ’　
ｂ　ｙ　　　　。

りされ、水性相はメチレンクロライド１００ｍ１ずつに
よって２度抽出され、有機相が互いに化合される。

有機相が５％の濃度のビカルポネエイト溶液と水とで洗
浄しかつサルフェート上で乾燥されたのち、溶剤と過剰
のエビクロロヒドリンとが回転型の蒸発乾燥器内で分離
されかつ残留オイルが真空下で蒸留される。

上述の操作により得られたｌ−ベンジルオキシ−２、３
−エポキシプロパンの沸点は８０ないし８５℃１０．４
であり、上述の操作によるｌ−ベンジルオキシ−２、３
−エポキシプロパンの収率は９１％である。

２−アミノエチルヒドロゲンサルフェート（エステル）
１３０ｇ　（０．９４モル）が４０％の濃度の水酸化ナ
トリウム溶液４５ｍ９．に対し１０分間かけて添加され
る．２−７ミノエチルヒドロゲンサルフエートの添加後
１０分間攪拌したのち混合液は、メタノール９０ｍ１に
上述のエポキシイドすなわち１−ベンジルオキシ−２、
３−エポキシプロパン２０ｇ（０．１２１モル）を添加
した溶液により処理される．溶媒は１時間環流され、４
０％の濃度の水酸化ナトリウム溶液４５ｍＪＬが添加さ
れ、混合液が更に８時間環流される。

室温下に一晩放置したのち混合液は，水２５０ｍｕとト
ルエン２５０ｍ１の溶液内に添加され強く攪拌される．
有機相が分離され、水性相がトルエンによって再度抽出
され、トルエン相が互いに化合される。

有機相は２Ｎの硫酸１５０＋ｎｌずつによって２度処理
される．有機塩基は、ｐＨ１４まで水酸化ナトリウム溶
液を添加することによって酸性の水性相から分離され、
トルエン１００ｍＪＬずつによって２度抽出される．有
機相は塩水によって洗浄され，サルフェート上で乾燥さ
れ、乾燥されるまで蒸発処理される．インプロパツール
アルコール５０ｍｕに溶解された上述の油性塩基２０。

４ｇは、インプロパツールアルコール１００ｍＪｌにマ
レイン酸１１．５ｇを添加しかつ沸騰されている溶液に
添加される。

高温状態で少量の非溶解物を濾過して除去したのち、生
成物が緩慢に晶出するように室温下に２４時間放置され
、（１５）式で示される誘導体が４０％の収率で得られ
る。

（１５）式の誘導体の実験式はＣｌ６Ｈ２，ＮＯ６テ、
分子量は３２３，３５３であり、融点は１１１℃である
。また（１５）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、
シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポ
ートとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを
９０：９：１の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．３５であ
る。　（１５）式の誘導体は、水に対し１０％まで溶解
可能である。

（実施例２） ２−［（２−メトキシベンジルオキシ）メチオルト−メ
トキシベンジルアルコールに対し実施例１ａの操作を施
すことにより、１−（オルト−メトキシベンジルオキシ
）−２，３−エポキシプロパンが得られる。ｌ−（オル
ト−メトキシベンジルオキシ）−２，３−エポキシプロ
パンは、実施例１ｂの操作により濃縮されたのちフマル
酸によって洗浄処理され（１６）式で示される誘導体と
なるまで処理される。

（１８）式の誘導体の実験式はＣＢＨ２＝ＮＯ７で、分
子量は３５３．３７であり、融点は１２８℃である。

また（１６）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲ、ＩＬｚ（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）を
サポートとし、クロロホルムとメタノールとアンモニア
とを８０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外
線とヨードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６
３である。

（１Ｂ）式の誘導体は、水に対し５％まで溶解可能であ
る。

（実施例３） メタ−メトキシベンジルアルコールに対し実施例１ａの
操作を施すことにより、１−（メタ−メトキシベンジル
オキシ）−２，３−エポキシプロパンが得られる。１−
（メタ−メトキシベンジルオキシ）−２，３−エポキシ
プロパンは、１ｂの操作により濃縮したのち（１７）式
で示される誘導体となるまで処理される。

（１７）式の誘導体の実験式はＣｌ７Ｈ２３ＮＯ７で、
分子量は３５３．３７であり、融点は１０．２℃である
。

また（１７）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを９
０：９：ｌの割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨー
ドとを用いて検出したとき移動率１’ｌｆが０．４であ
る。　（１７）式のは、誘導体は、水に対し１％まで溶
解可能である。

（実施例４） ２−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
ォリンヒドロゲンオキサレートベンジルアルコールの代
わりにパラ−メントキシベンジルアルコールを用いて実
施例１　ａの操作を実行すれば、中位のエポキイドたる
ｉ−（パラ−メントキシベンジルオキシ）−２，３−エ
ポキシプロパンが得られる。■−（パラ−メントキシベ
ンジルオキシ）−２，３−エポキシプロパンは、２−ア
ミノエチルヒドロゲンサルフェートを用い実施例１ｂの
操作により濃縮されたのちオキサル酸によって洗浄処理
され（１８）式で示される誘導体となるまで処理される
。

（１８）式（７）　誘導体の実験式はＣｌ５Ｈ２ｌＮｏ
７で、分子量は３２７．３３であり、融点は１１９℃で
ある。

また（１８）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６５であ
る。

（１８）式の誘導体は、水に対し４％まで溶解可能であ
る。

（実施例５） ベンジルアルコールの代わりにオルト−メチルベンジル
アルコールを用いて実施例１ａの操作を実行すれば、中
位のエポキシイドたる１−（オルトーベチルベンジルオ
キシ）−２，３−エポキシプロパンが得られる。１−（
オルト−メチルベンジルオキシ）−２，３−エポキシプ
ロパンは、２−７ミノエチルヒドロゲンサルフエート（
エステル）を用い実施例１ｂの操作により濃縮された、
、、あ、１゜、よ、□わ、□□、よア、。ゎ　　　　す
る。

（１８）式の誘導体の実験式はＣｌ７Ｈ２３ＮＯ６で、
分子量は３３７．３７２であり、融点は１２０℃である
。

また（１３）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとアンモニアとを８０：１８：２
の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨードとを用い
て検出したとき移動率Ｒｆが０．６３である。

（実施例６） ベンジルアルコールの代わりにメタ−メチルベンジルア
ルコールを用いて実施例１ａの操作を実行すれば、中位
のエポキシイドたる１−（メタ−メチルベンジルオキシ
）−２，３−エポキシプロパンが得られる。１−（メタ
−メチルベンジルオキシ）−２，３−エポキシプロパン
は、２−アミノエチルヒドロゲンサルフェートを用い実
施例ｉｂの操作により濃縮されたのち（２０）式で示さ
れる誘導体となるまで処理される。

（２０）式の誘導体の実験式はＣｌ７Ｈ２３ＮＯ６で、
分子量は３５３．３７２であり、融点は１２４℃である
。

また（２０）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０　：１８　：　２の割合で混合した溶剤を用い、紫外
線とヨードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６
８である。

（２０）式の誘導体は、水に対し３％まで溶解可能であ
る。

（実施例７） ベンジルアルコールの代わりにパラ−メチルベンジルア
ルコールを用いて実施例１ａの操作を実行すれば、１−
（パラ−メチルベンジルオキシ）−２，３−エポキシプ
ロパンが得られる。

１−（パラ−メチルベンジルオキシ）−２，３−エポキ
シプロパンは、２−アミンエチルヒドロゲンサルフェー
トを用い実施例ｉｂの操作により濃縮されたのちオキサ
ル酸によって洗浄処理され（２１）式で示される誘導体
となるまで処理される。

（２１）式の誘導体の実験式はＣ１５Ｈ２１ＮＯ６で。

分子量は３１１．３３４であり、融点は９９℃である。

また（２１）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆｚ５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６５であ
る。

（２１）式の誘導体は、水に対し２％まで溶解可能であ
る。

（実施例８） オルト−クロロベンジルアルコールに対し実施例１ａの
操作を施すことにより、１−（２−クロロベ〉゛ジルオ
キシ）−２，３−エポキシプロパンが得られる。１−（
２−クロロベンジルオキシ）−２，３−エポキシプロパ
ンは、２−７ミノエチルヒドロゲンサルフエート（エス
テル）を用い実施例１ｂの操作により濃縮されたのち（
２２）式で示される誘導体となるまで処理される。

（２２）式の誘導体の実験式はＣ１６Ｈ２０ＣｌＮ０ｂ
で、分子量は３５７．７９であり、融点は急速加熱の場
合１５２℃で緩和加熱の場合１３４℃である。また（２
２）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シリカゲル
（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポートとし、
クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８０：１８
：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨードとを
用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６３である。　（
２２）式の誘導体は、水に対し２％まで溶解可能である
。

（実施例９） ２−　３−クロロベンジルオキシ　メチルメタ−クロロ
ベンジルアルコールに対し実施例１ａの操作を施すこと
により、１−（メタ−クロロベンジルオキシ）−２，３
−エポキシプロパンが得られる。ｌ−（メタ−クロロベ
ンジルオキシ）２．３−エポキシプロパンは、２−アミ
ンエチルヒドロゲンサルフェートを用い実施例ｉｂの操
作により濃縮されたのち（２３）式で示される誘導体と
なるまで処理される。

ＣＩ。

（２３）式ノ誘導体の実験式は０１６Ｈ２０ＣＩＮＯ６
で、分子量は３５７．７９であり、融点は１３２℃であ
る。

また（２３）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６４であ
る。

（２３）式の誘導体は、水に対し２％まで溶解可能であ
る。

（実施例ｉｏ） パラ−クロロベンジルアルコールに対し実施例１ａの操
作を施すことにより、１−（パラ−クロロベンジルナキ
シ）−２，３−エポキシプロパンが得られる。１−（パ
ラ−クロロベンジルオキシ）−２，３−エポキシプロパ
ンは、２−７ミノエチルヒドロゲンサルフエート（エス
テル）を用い実施例１ｂの操作により濃縮されたのち（
２０式で示される誘導体となるまで処理される。

（２４）式の誘導体の実験式はＣ１６Ｈ２６ＣＩ　ＮＯ
６で、分子量は３５７．７９であり、融点は１０６．５
℃である。

また（２４）式の誘導体の薄層クロマドグチフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロボルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６４であ
る。

（２４）式の誘導体は、水に対し６％まで溶解可能であ
る。′ｌ （実施例１１） ２−　（２−エトキシ］モルフォリンヒドロゲンマレー
トオルトーエトキシベンジ ルアルコールに対し実施例１ａの操作を施すことにより
、ｌ−（オルト−エトキシベンジルオキシ）−２，３，
−エポキシプロパンが得られる。

１−（オルト−エトキシベンジルオキシ）−２，３−エ
ポキシプロパンは、２−７ミノエチルヒドロゲンサルフ
エート（エステル）を用い実施例１ｂの操作により濃縮
されたのち（２５）式で示される誘導体となるまで処理
される。

理される。

（２５）式の誘導体の実験式はＣｌｓ　８２５　Ｎ　Ｏ
？で、分子量は３６７．４０であり、融点は１１９℃な
いし１２０℃である。

また（２５）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．７０であ
る。

（２５）式の誘導体は、水に対し３％まで溶解可能であ
る。

（実施例１２） ２．４−ジクロロベンジルアルコールに対し実施例１ａ
の操作を施すことにより、１−（２，４−ジクロロベン
ジルオキシ）−２，３−エポキシプロパンが得られる。

１−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２，３−エ
ポキシプロパンは、２−７ミノエチルヒドロゲンサルフ
エートを用い実施例１ｂの操作により濃縮されたのち（
２Ｂ）式で示される誘導体となるまで処理される。

（２Ｂ）式の誘導体の実験式はＣ１６ＨＩ９ＣｌＮＯ６
で、分子量は３９２．２３であり、融点は１３０．５℃
である。

また（２８）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０　：１８　：　２の割合で混合した溶剤を用い、紫外
線とヨードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．７
１である。

（２Ｂ）式の誘導体は、水に対し４％まで溶解可能であ
る。

（実施例１３） ２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）メチル　モル
フォリンヒドロゲンマレート３．４−ジクロロベンジル
アルコールに対し実施例１ａの操作を施すことにより、
１−（３゜４−ジクロロベンジルオキシ）−２，３−エ
ポキシプロパンが得られる。１−（３，４−ジクロロベ
ンジルオキシ）−２，３−エポキシプロパンは、２−ア
ミンエチルヒドロゲンサルフェート（エステル）を用い
実施例１ｂの操作により濃縮されたのち（２７）式で示
される誘導体となるまで処理される。

ｒ嘗 （２７）式の誘導体の実験式はＣ１６ＨＨＣＩ　ＮＯｂ
で、分子量は３９２．２３であり、融点は１４４℃であ
る。

また（２７）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
Ｇ：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６０であ
る。

（２７）式の誘導体は、水に対し１％まで溶解可能であ
る。

（実施例１４） ２．６−ジクロロベンジルアルコールに対し実施例１ａ
の操作を施すことにより、１−（２，６−ジクロロベン
ジルオキシ）−２，３−エポキシプロパンが得られる。

１−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−２，３−エ
ポキシプロパンは、２−アミノエチルヒドロゲンサルフ
ェートを用い実施例１ｂの操作により濃縮されたのち（
２８）式で示される誘導体となるまで処理される。

（２８）式の誘導体の実験式はＣ１６Ｈ１９ＣｌＮ０ｂ
で、分子量は３９２．２３であり、融点は１４０℃であ
る。

また（２日）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６５であ
る。

（２８）式の誘導体は、水に対し５％まで溶解可能であ
る。

（実施例１５） ２−フロロ−６クロロベンジルアルコールに対し実施例
１ａの操作を施すことにより、２−　（２−フロロ−６
−クロロベンジルオキシ）−２，３−エポキシプロパン
が得られる。

２−（２−フロロ−６−クロロベンジルオキシ）−２，
３−エポキシプロパンは、２−アミノエチルヒドロゲン
サルフェートを用い実施例１ｂの操作により濃縮された
のち（２９）式で示される誘導体となるまで処理される
。

ｒ奮 （２９）式の誘導体の実験式はＣｌ６ＨＩ９ＣＩ　ＦＮ
０６で、分子量は３７５．７８であり、融点は１４５℃
である。

また（２９）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．７５であ
る。

（２８）式の誘導体は、水に対し３％まで溶解可能であ
る。

（実施例１６） ３−フェニルプロピルアルコールに対し実施例１ａの操
作を施すことにより、１−（３−フェニルプロピルオキ
シ）−２，３−エポキシプロパンが得られる。１−（３
−フェニルプロピルオキシ）−２，３−エポキシプロパ
ンは、２−７ミノエチルヒドロゲンサルフエートを用い
実施例１ｂの操作により濃縮されたのち（３０）式で示
される誘導体となるまで処理される。

（３０）式の誘導体の実験式はＣｌ８Ｈ２３ＮＯ８で、
分子量は３２５．３６１であり、融点は７４℃である。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。

また（３０）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．７０であ
る。

（３０）式の誘導体は、水に対し１０％まで溶解可能で
ある。

（実施例１７） マレート ベンジルアルコールの代わりに（１，４−ベンゾジオキ
サンー２−イル）メタノールを用いて実施例１ａの操作
を実行すれば、１−［（１，４−ベンゾジオキサン−２
−イル）メトキシ］−２，３−エポキシプロパンが得ら
れる。

１−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキ
シ］−２，３−エポキシプロパンは、２−７ミノエチル
ヒドロゲンサルフエートを用い実施例１ｂの操作により
濃縮されたのち（３１）式で示される誘導体となるまで
処理される。

（３１）式の誘導体の実験式はＣｌ８Ｈ２３ＮＯ８で、
分子量は３８１．３８であり、融点は１２３℃ないし１
２４℃である。

また（３１）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）をサポー
トとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアとを８
０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨ
ードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６５であ
る。

（３１）式の誘導体は、水に対し１０％まで溶解可能で
ある。

（実施例１８〜３６） 対応する適宜のアルコールを用いて実施例１の操作を実
行すれば、それぞれ次表の如き２置換モルフォリン誘導
体が得られ葛。

（実施例３７） ５０％の濃度の水酸化ナトリウム溶液 ３００ｍＭとテトラブチルアンモニウムヒドロゲンサル
フェー）５．５５ｇ　（０，０１６モル）を含むエピク
ロロヒドリン３００ｍＪｌとからなる異成分混合液が強
く攪拌されｌ−フェニルエタノール５０ｇ（０，４０５
モル）を滴下しつつ処理される。

１−フェニルエタノールの添加は、混合液内が２５℃を
こえない温度で行なわれ、必要があればフラスコを冷水
浴内に浸漬すればよい、室温で５時間にわたり攪拌した
のち、混合液は氷のように冷たい冷水で処理される。

有機相がエーテルで抽出され水で洗浄され次いで塩水で
洗浄されたのち、硫酸ナトリウム上で乾燥される。濾過
ののち混合液は乾燥するまで蒸発せしめられかつ残留オ
イルが真空下で蒸留される。

５ｍｍＨｇでかつ１２８℃および１３４°Ｃ間の温度で
分留を行なえばエポキシイドすなわち１−（ｌ−フェニ
ルエチルオキシ）−２，３−エポキシプロパンが得られ
る。　ｎｏ２６は１．５０３８で収率が８５％である。

１−（１−フェニルエチルオキシ）−２，３−エホキシ
プロパン１８ｇ（０，１モル）がメタノール９０ｍＪｌ
に溶解されたのち、２−７ミノエチルヒドロゲンサル７
エート（エステル）１５５ｇ（０，８モル）によって１
０分間予め処理された４０％の濃度の水酸化ナトリウム
溶液４５ｍ１に添加される。５５℃で１時間加熱された
のち４０％の濃度の水酸化ナトリウム溶液４５ｍ１が添
加され、混合液が５５℃で更に５時間加熱される。

混合液は水２５０ｍ１に溶解されトルエン１５０ｍｕず
つによって２度抽出される。

有機相は２Ｎの硫酸１５０ｍ１ずつによって２度処理さ
れる。水性相は回収され４０％の濃度の水酸化ナトリウ
ム溶液１００ｍ１を添加することにより処理されトルエ
ン１００ｍ４ずつによって２度抽出される。トルエン相
は塩水によって洗浄され、サルフェート上で乾燥され、
乾燥されるまで蒸発処理される。　　（ｍ＝　１５　ｇ
）　。

イソプロピルアルコール１００ｍ１中にオキサル酸７．
４０ｇを添加した溶液が、イソプロピルアルコール中に
塩基を添加した溶液に対し添加される。混合液が冷却さ
れたのち、有機塩は（３２）式で示された誘導体を得る
ために沸騰するイソプロピルアルコールから回収されか
つ再晶出される。

（３２）式の誘導体の実験式はＣ１５Ｈ２１ＮＯ６で、
分子量は３１１．３３であり、融点は１０８℃である。

また（３２）式の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ　　２５４）をサ
ポートとし、クロロホルムとメタノールとアンモニアと
を８０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線
とヨードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６２
である。　（３２）式の誘導体は、白色結晶であって水
に対し５％まで溶解可能である。

（実施例３８〜４１） 対応する適宜のアルコールおよび酸を用いて実施例３７
の操作を実行すれば、それぞれ次表の如き２置換モルフ
ォリン誘導体が得られる。

（実施例４２）　　　　・ ３つの頚部を有する５００ｍｕのフラスコ内で、エピク
ロロヒドリン５０ｍＪＬとテトラブチルアンモニウムヒ
ドロゲンサルフェー）　６３０ｍｇ（２ミリモル）を含
む５０％の濃度（重量）の水酸化ナトニウム溶液５０ｍ
１との混合液に対し、メタ−ベンジルオキシベンジルア
ルコール１０ｇ（４６メリモル）が強く攪拌しつつ１５
分間かけて添加される。２５℃ないし２７°Ｃで２時間
攪拌したのち、混合液は冷水に入れられエーテル５０ｍ
１ずつによって３回抽出される。有機相は中性となるま
で水で洗浄され、サルフェート上で乾燥されたのち、０
．ｌｍｍＨｇで５０℃までの温度により乾燥されるまで
蒸発処理される。残留物は純粋なエポキシイドすなわち
１−（４−ベンジルオキシベンジルオキシ）−２，３−
エポキシプロパンである。

１−（４−ベンジルオキシベンジルオキシ）−２，３−
エポキシプロパンは、２−アミノエチルヒドロゲンサル
フェートを用い実施例１ｂの操作により濃縮されたのち
オキサル酸によって洗浄処理され（３３）式で示される
誘導体すなわち２−［４−ベンジルオキシベンジルオキ
シ）メチル］モルフォリンヒドロゲンオキサレート、ト
となるまで処理される。

（３３）式（１）Ｍ導体の実験式はＣ２１Ｈ２５ＮＯ７
で、分子量は４０３．４３１であり、融点は１２４℃で
ある。また（３３）式の誘導体の薄層クロマトグラフィ
は、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　　６０　　Ｆ２５４）を
サポートとし、クロロホルムとメタノールとアンモニア
とを８０：１８：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外
線とヨードとを用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．６
８である。

（３３）式の誘導体は白色結晶であって水に対し１％ま
で溶解可能である。　（３３）式の誘導体の収率は４０
％である。

（４２ｃ）２−　（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メ
チル　モルフォリンヒドロゲンオキサレーエタノール１
５０ｍｕ中に含まれており、かつ木炭に吸着されたパラ
ジウム２ｇ（パラジウムの含有率５％）を含む２−［（
４−ベンジルオキシベンジルオキシ）メチル］モルフォ
リンヒドロゲンオキサレート、トｌＯｇ（２４，８ミリ
モル）の溶液は、水素が論理量かけ完全に吸収されるま
で水素で処理される。水素処理は約２時間かけて行なわ
れる。

水素処理ののち混合液は窒素によって浄化され、触媒す
なわち木炭に吸着されたパラジウムがシリカ紙上で濾過
により除去され、濾液が乾燥するまで蒸発処理される。

残留固体はイソプロピルアルコールおよびエチルアセテ
ートの少量の沸騰混合液に溶解される。

溶液は室温で緩慢に結晶化するよう一晩放置される。有
機塩すなわち（３４）式で示すような誘導体たる２−［
（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリ
ンヒドロゲンオキサレート、トが濾過により回収される
。

（３４）式の誘導体の実験式はＣｌ４Ｈ１９ＮＯ？で、
分子量は３１３．３０である。また（３４）式の誘導体
の薄層クロマトグラフィは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　
　６０　　Ｆ　　２５４）をサポートとし、クロロホル
ムとメタノールとアンモニアとを８０：１８：２の割合
で混合した溶剤を用い、紫外線とヨードとを用いて検出
したとき移動率Ｒｆが０．５０である。（３０式の誘導
体は、水に対し２０％まで溶解可能である。

（実施例４３） 実施例４２の操作と同一の操作により（３５）式の誘導
体すなわち２−［（３−ヒドロキシベンジルオキシ）メ
チル１七ルフオリンヒドロゲンオギサレートが得られる
。

（３５）式ノ誘導体の実験式はＣｌ４Ｈ１９ＮＯ７で、
分子量は３１３．３０である。また（３５）式の誘導体
の薄層クロマトグラフィは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　
　６０　　Ｆ　　２５４）をサポートとし、クロロホル
ムとメタノールとアンモニアとを８０：１８：２の割合
で混合した溶剤を用い、紫外線とヨードとを用いて検出
したとき移動率Ｒｆがｏ−５０である。　（３５）式の
誘導体は、水に対し１０％まで溶解可能である。

（実施例４４） ２−　（４−アミノベンジルオキシ）メチル］モルフォ
リンヒドロゲンスクシネート、メタノール２００ｍ又に
２−［（４−アミノベンジルオキシ）メチル１七ルフオ
リンヒドロゲンサツシネエイトｌＯｇ（３７ミリモル）
を溶解した溶液は、木炭に吸着されたパラジウムＩｇ（
パラジウムの含有率１０％）の存在下で大気圧で水素処
理される。水素が理論量だけ吸収されたのち混合液は窒
素によって浄化され、触媒すなわち木炭に吸着されたパ
ラジウムがシリカ紙上で濾過により除去されメタノール
により洗浄される。濾液は乾燥するまで蒸発処理される
。残留固体は少量のメタノールに溶解され、コハク酸お
よびエチルアセテートの沸騰混合液に添加される。結晶
化が撹拌棒を用いて開始されたのち混合液は緩慢に室温
まで冷却されるように２４時間放置される。有機塩すな
わち（３６）式で示すような誘導体たる２−［（４−ア
ミノベンジルオキシ）メチル１七ルフオリゾヒドロゲン
スクシネートの結晶が濾過により回収され少量のエチル
アセテートによって洗浄される。

（３Ｂ）式のＭ導体の実験式はＣ２０Ｈ３ＯＮ２０１０
で、分子量は４５８．４６である。また（３Ｂ）式の誘
導体の薄層クロマトグラフィは、シリカゲル（Ｍｅｒｃ
ｋ　　６０　　Ｆ　　２５４）をサポートとし、クロロ
ホルムとメタノールとアンモニアとを８０：１８：２の
割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨードとを用いて
検出したとき移動率Ｒｆが０．５５である。　（３Ｂ）
式の誘導体は、水に対し６％まで溶解可能である。

（実施例４５） 実施例４４の操作と同一の操作により（３７）式の誘導
体すなわち２−［（３−アミノベンジルオキシ）メチル
］モルフォリンヒドロゲンスクシネートが得られる。

ω （３７）式（７）ｄ導体の実験式はＣ２０Ｈ３ＯＮ２０
１０で１分子量は４５８．４６である。また（３７）式
の誘導体の薄層クロマトグラフィは、シリカゲル（Ｍｅ
ｒｃｋ　　６０　　Ｆ　　２５４）をサポートとし、ク
ロロホルムと・メタノールとアンモニアトラ８０：１８
：２の割合で混合した溶剤を用い、紫外線とヨードとを
用いて検出したとき移動率Ｒｆが０．５７である。　（
３７）式の誘導体は、水に対し１２％まで溶解可能であ
る。

［発明の効果］ （ａ）毒性 上述した化合物は毒性検査に処された。

毒性検査は２０ｇないし２２ｇの通常のマウスを用いて
行なわれた。

被検査物質は経口授与された。

Ｌ　Ｄ　５０は、Ａｒｃｈ、Ｐａｔｈｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｅｏ　ｌ　、の１９３１年１６２巻４８０
頁に記載されたカーμ（ＫＡＲＢＥＲ）の方法によって
計算された。

ＬＤｓｏの値は全て３００〜２０００ｍｇ／ｋｇの範囲
内にあった。

（ｂ）薬理 本発明の化合物について行なわれた薬理実験によれば中
枢神経系に対し有効な作用をなすことが判明した。

（１）便宜上実施例３．５，８．９．１１゜１６の化合
物が欧州薬理字詰（Ｅｕｒ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）の１９７７年４１巻１５３
頁ないし１６２頁に掲載されたエイ、ブイ。クリステン
セン（Ａ　、　Ｖ　。

Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｐｎ）等の方法による５−ＨＴＰ反
応テストすなわち５−ヒドロキシトリプトファン増強試
験においていかに作用したかについて説明する。

被試験物質の経口授与（投与量２５ｍ１／に＋ｒ）のの
ちマウスに対し５−ＨＴＰが静脈注射された（注射量１
００ｍｇ／ ｌ　０ｍｉ／ｋｇ）、５−ＨＴＰ（７）注射後１５分間
における頭部の運動および震頚が記録された。

試験結果は次表の通りであった。キパジン（ｑｕｉｐａ
ｚｉｎｅ）は対照として用いられておりＥＤ５Ｇが１５
ｍｇ／ｋｇｆｆｉあった。

被試験物質　　　　ＥＤｓｏ　（ｍｇ／ｋｇ）実施例３
　　　　　１０ 実施例５　　　　　１６ 実施例８　　　　１５　　　　　　　　　　　　　　　
　　　（実施例９　　　　１５ 実施例１１　　　１５ 実施例１４　　　１８ キパジン　　　　　１５ （２）本発明の化合物の全てが、サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）の１９８０年２１０巻１１３３頁ないし１１３
５頁に掲載されランガ（Ｌａｎｇｅｒ）等の方法による ５−ＨＴ吸収試験すなわち５−ヒドロキシトリプタミン
吸収試験において反応を示さなかった。従って血管収縮
システム （Ｓｅｒｏｔｏｖｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）に有利な間接的反応機序を示している。

（３）本発明の化合物の幾つかは、薬理学的経験療法誌
（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）＋７）１９４４年８０巻３００頁
に掲載されたジ、ウルフ（Ｇ。

Ｗｏｏｌｆｅ）およびエイ、ディ、マクドナルド（Ａ、
Ｄ、ＭａｃＤｏｎａｌｄ）の方法による加熱板試験にお
いて有効な鎮痛作用を示した。

被試験物質はマウスに対し経口授与された。経口授与後
３０分経過したときマウスは６５℃に加熱された板上に
置かれた。障害受容性反応が前足をなめることによって
客観的にあられれた。前足をなめる反応のあられれる時
間が記録された。

計算は、薬理学的経験療法誌（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ。

）の１９６４年１４３巻１４１頁ないし１４８頁に掲載
されたエル、ＩＳ、ハリス（Ｌ、Ｓ、Ｈａｒｉｓ）およ
びエイ、ケイ、ビアソｙ（Ａ、に、Ｐｉｅｒｓｏｎ）の
方法によってなされた。

試験結果は次表の通りであった。デキストロプロポキシ
フェン（ｄｅｘｔｒｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈ、ｅｎｅ）は
対照として用いられており、１５％の鎮痛度を示した。

被試験物質（１００■ｇ／ｋｇ）　　　　鎮痛度（％）
実施例５　　　　　　　　　２０ 実施例９　　　　　　　　　　１６ 実施例１１　　　　　　　　　１５ 実施例１４　　　　　　　　２３ デキストロプロポキシフエン　１５ （Ｃ）治療 本発明の化合物は、薬理学上の知見および低毒性のため
中枢神経系の疾患の治療および各種の痛みの治療に使用
可能である。

本発明の化合物のなかで最も有益なものは実施例１．３
．４．５．６．７．８．９．１０．１１．１２．１４．
１５の化合物である。

本発明の一般式（８）で示される化合物および治療上適
合性を有する酸の付加塩は、薬剤たとえば生機能を助長
するための薬剤として利用できる。

本発明の薬剤は、固状たとえば錠剤・糖衣錠・カプセル
あるいはゼラチンカプセルとでき、また液状たとえば溶
液・懸濁液あるいは乳状液とできる。注射に適した状態
とされた薬剤は、殺菌消毒などの製薬操作に処され、混
合剤たとえば防腐剤・保水安定剤または懸濁安定剤ψ緩
衝剤などを包含せしめることもできる。

本発明の化合物およびその付加塩の授与に際しての適用
量は、疾患の状態により大幅に変化する。しかしながら
毎日の適用量は１体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇないし
約５ｍｇであることが好ましい。

本発明の薬剤は、人体および家畜に対して使用でき特に
神経衰弱争食欲不振Φ睡眠疾患などの各種の神経および
抑圧状態の治療ならびに各種の痛みの治療に使用できる
。

本発明の化合物の治療効果を単一かつ同一薬味成分によ
って補償あるいは増強するために他の活性成分を本発明
の一般式 （８）で示される化合物と組み合わせてもよい。

本発明は上述した実施例に限定されるものではな５く、
本発明の範囲を逸脱しない限り各種の均等物質置換およ
び設計変更を全て色摂するものである。

代理人　弁理士　村　１）　幹　雄 弔［普哨檜咽１０三書（自り９ 特願昭６０−２８７６５５号 ２、発明の名称 ２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフオリ図沫順
本その製造方法およびそれを成分とする薬剤３、補正を
する者 事件との関係　　嚇豐Ｉ」１入 住所　フランス国　７５１１６　　バリッド　ド　ラ　
フェザンドリ　１２５ 名称　　ソシエテ　アノニム　ペ、エフ、メディｊ３−
ｖ７４、代理人〒１０７電話５８６−９２８７番６、補
正の内容 （１）願書を別紙のとおり補正する。

（２）明細書の第６３頁、６４頁、６５頁、６６頁、７
ｏ頁および７１頁を別紙のとおり補正する。

（３）委任状を別紙のとおり提出する。

ルフォリン訝導体が得られる。

（実施例３７） ５０％の濃度の水加化ナトリウム溶液 ３００ｍ１とテトラブチルアンモニウムヒドロゲンサル
フェー）５．５５ｇ　（０，０１６モル）を対応する適
宜のアルコールおよび酸を用いて実施例３７の操作を実
行すれば、それぞれ次表の如き２置換モルフォリン誘導
体が得られる。

（実施例４２）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれか１つであるＡｒと、 （ｂ）１ないし３の値であるｎと、 （ｃ）前記Ａｒがフェニル基のとき水素原子、アルキル
   基、アルコキシ基、ハロゲン基、ト リフロロメチル基、ニトロ基、アミノ基、 ヒドロキシ基またはアリルアルキルオキシ 基のいずれか１つであり、前記ｎが２また は３のとき互いに同一あるいは相異しまた はメチレンジオキシ基あるいは１，２−エ チレンジオキシ基であるＲと、 （ｄ）１ないし４の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝
   アルキレン基または２ないし３の炭 素原子を有するアルキレン基であるＡと を用いて ▲数式、化学式、表等があります▼ の一般式で示されてなることを特徴とする ２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリン誘導
   体。
2. （２）一般式が、 ２−（ベンジルオキシメチル）モルフォリンヒドロゲン
   マレート、 ２−［（２−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンオキサレート、２−［（２−メチルベ
   ンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロゲンマレー
   ト、 ２−［（３−メチルベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−メチルベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンオキサレート、 ２−［（２−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−エトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２，４−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３，４−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２，６−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−フロロ−６−クロロベンジルオキシ）メチ
   ル］モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−フェニルプロピルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンオキサレート、２−｛［（１，４−ベ
   ンゾジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−トリフロロメチルベンジルオキシ）メチル
   ］モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（３−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（４−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）メチル］
   モルフォリンヒドロゲンマレート、２−［（２，３−ジ
   メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンマレート、２−［（３，４−ジメトキシベンジルオ
   キシ）メチル］モルフォリンヒドロゲンマレート、２−
   ［（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）メチル］モル
   フォリンヒドロゲンマレート、２−［（３，４，５−ト
   リメトキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒド
   ロゲンオキサレート、 ２−［（２−フェニルエチルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（３−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（４−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンクロライド、 ２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルオ
   キシ］メチル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチルオ
   キシ］メチル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２−クロロフェニル）エトキシ］メチル
   ｝モルフォリンヒドロゲンオキサレート、 ２−［（１−ナフチル）メトキシメチル］モルフォリン
   ヒドロクロライド、 ２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ −１−ナフチル）メトキシメチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンマレート、 ２−（シナミルオキシメチル）モルフォリンヒドロゲン
   マレート、 ２−［（１−フェニルエトキシ）メチル］モルフォリン
   ヒドロゲンオキサレート、 ２−｛［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］メチ
   ル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［１−（３−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［１−（２−クロロフェニル）エチルオキシ］メ
   チル｝モルフォリンヒドロゲンオキサレート、 ２−｛［１−（４−メトキシフェニル）エトキシ］メチ
   ル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］モル
   フォリンヒドロゲンオキサレート、２−［（４−ベンジ
   ルオキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンオキサレート、 ２−［（３−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］モル
   フォリンヒドロゲンオキサレート、２−［（３−ベンジ
   ルオキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンオキサレート、 ２−［（３−アミノベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（４−アミノベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート のいずれか１つでなることを特徴とする特許請求の範囲
   第（１）項の２−（アリルアルキルオキシメチル）モル
   フォリン誘導体。
3. （３）２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリ
   ン誘導体が治療上許容可能な無機酸または有機酸との塩
   となっていることを特徴とする特許請求の範囲第（１）
   項または第（２）項記載の２−（アリルアルキルオキシ
   メチル）モルフォリン誘導体。
4. （４）（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれか１つであるＡｒと、 （ｂ）１ないし３の値であるｎと、 （ｃ）前記Ａｒがフェニル基のとき水素原子、アルキル
   基、アルコキシ基、ハロゲン基、ト リフロロメチル基、ニトロ基、アミノ基、 ヒドロキシ基またはアリルアルキルオキシ 基のいずれか１つであり、前記ｎが２また は３のとき互いに同一あるいは相異しまた はメチレンジオキシ基あるいは１，２−エ チレンジオキシ基であるＲと、 （ｄ）１ないし４の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝
   アルキレン基または２ないし３の炭 素原子を有するアルキレン基であるＡと を用いて ▲数式、化学式、表等があります▼ の一般式で示されてなる２−（アリルアルキルオキシメ
   チル）モルフォリン誘導体の製造方法において、 前記ＡｒおよびＡを用いてあらわされた一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ で示されるエポキシイドを一般式Ｈ＿２Ｎ−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２ＯＳＯ＿３Ｈで示される２−アミノエチルヒド
   ロゲンサルフェート（エステル）を用いて処理してなる
   ことを特徴とする２−（アリルアルキルオキシメチル）
   モルフォリン誘導体の製造方法。
5. （５）２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリ
   ン誘導体の一般式が２−（ベンジルオキシメチル）モル
   フォリンヒドロゲンマレート、一般式が、 ２−（ベンジルオキシメチル）モルフォリンヒドロゲン
   マレート、 ２−［（２−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンオキサレート、２−［（２−メチルベ
   ンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロゲンマレー
   ト、 ２−［（３−メチルベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−メチルベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンオキサレート、 ２−［（２−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−エトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２，４−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３，４−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２，６−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−フロロ−６−クロロベンジルオキシ）メチ
   ル］モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−フェニルプロピルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンオキサレート、２−｛［（１，４−ベ
   ンゾジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−トリフロロメチルベンジルオキシ）メチル
   ］モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（３−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（４−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）メチル］
   モルフォリンヒドロゲンマレート、２−［（２，３−ジ
   メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンマレート、２−［（３，４−ジメトキシベンジルオ
   キシ）メチル］モルフォリンヒドロゲンマレート、２−
   ［（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）メチル］モル
   フォリンヒドロゲンマレート、２−［（３，４，５−ト
   リメトキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒド
   ロゲンオキサレート、 ２−［（２−フェニルエチルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（３−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（４−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンクロライド、 ２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルオ
   キシ］メチル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチルオ
   キシ］メチル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２−クロロフェニル）エトキシ］メチル
   ｝モルフォリンヒドロゲンオキサレート、 ２−［（１−ナフチル）メトキシメチル］モルフォリン
   ヒドロクロライド、 ２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ −１−ナフチル）メトキシメチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンマレート、 ２−（シナミルオキシメチル）モルフォリンヒドロゲン
   マレート、 ２−［（１−フェニルエトキシ）メチル］モルフォリン
   ヒドロゲンオキサレート、 ２−｛［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］メチ
   ル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［１−（３−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［１−（２−クロロフェニル）エチルオキシ］メ
   チル｝モルフォリンヒドロゲンオキサレート、 ２−｛［１−（４−メトキシフェニル）エトキシ］メチ
   ル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］モル
   フォリンヒドロゲンオキサレート、２−［（４−ベンジ
   ルオキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンオキサレート、 ２−［（３−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］モル
   フォリンヒドロゲンオキサレート、２−［（３−ベンジ
   ルオキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンオキサレート、 ２−［（３−アミノベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（４−アミノベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート のいずれか１つであることを特徴とする特許請求の範囲
   第（４）項記載の２−（アリルアルキルオキシメチル）
   モルフォリン誘導体の製造方法。
6. （６）２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリ
   ン誘導体が治療上許容可能な無機酸または有機酸との塩
   となっていることを特徴とする特許請求の範囲第（４）
   項または第（５）項記載の２−（アリルアルキルオキシ
   メチル）モルフォリン誘導体の製造方法。
7. （７）（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれか１つであるＡｒと、 （ｂ）１ないし３の値であるｎと、 （ｃ）前記Ａｒがフェニル基のとき水素原子、アルキル
   基、アルコキシ基、ハロゲン基、ト リフロロメチル基、ニトロ基、アミノ基、 ヒドロキシ基またはアリルアルキルオキシ 基のいずれか１つであり、前記ｎが２また は３のとき互いに同一あるいは相異しまた はメチレンジオキシ基あるいは１，２−エ チレンジオキシ基であるＲと、 （ｄ）１ないし４の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝
   アルキレン基または２ないし３の炭 素原子を有するアルキレン基であるＡと を用いて ▲数式、化学式、表等があります▼ の一般式で示されてなる２−（アリルアルキルオキシメ
   チル）モルフォリン誘導体を少なくとも１つ活性成分と
   して包含してなることを特徴とする薬剤。
8. （８）２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリ
   ン誘導体の一般式が、２−（ベンジルオキシメチル）モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、一般式が、 ２−（ベンジルオキシメチル）モルフォリンヒドロゲン
   マレート、 ２−［（２−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンオキサレート、２−［（２−メチルベ
   ンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロゲンマレー
   ト、 ２−［（３−メチルベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−メチルベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンオキサレート、 ２−［（２−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−エトキシベンジルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２，４−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３，４−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２，６−ジクロロベンジルオキシ）メチル］モ
   ルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−フロロ−６−クロロベンジルオキシ）メチ
   ル］モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−フェニルプロピルオキシ）メチル］モルフ
   ォリンヒドロゲンオキサレート、２−｛［（１，４−ベ
   ンゾジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（３−トリフロロメチルベンジルオキシ）メチル
   ］モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−［（２−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（３−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（４−ニトロベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）メチル］
   モルフォリンヒドロゲンマレート、２−［（２，３−ジ
   メトキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンマレート、２−［（３，４−ジメトキシベンジルオ
   キシ）メチル］モルフォリンヒドロゲンマレート、２−
   ［（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）メチル］モル
   フォリンヒドロゲンマレート、２−［（３，４，５−ト
   リメトキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒド
   ロゲンオキサレート、 ２−［（２−フェニルエチルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（３−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（４−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンクロライド、 ２−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルオ
   キシ］メチル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチルオ
   キシ］メチル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［２−（２−クロロフェニル）エトキシ］メチル
   ｝モルフォリンヒドロゲンオキサレート、 ２−［（１−ナフチル）メトキシメチル］モルフォリン
   ヒドロクロライド、 ２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ −１−ナフチル）メトキシメチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンマレート、 ２−（シナミルオキシメチル）モルフォリンヒドロゲン
   マレート、 ２−［（１−フェニルエトキシ）メチル］モルフォリン
   ヒドロゲンオキサレート、 ２−｛［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］メチ
   ル｝モルフォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［１−（３−メトキシフェニル）メチル｝モルフ
   ォリンヒドロゲンマレート、 ２−｛［１−（２−クロロフェニル）エチルオキシ］メ
   チル｝モルフォリンヒドロゲンオキサレート、 ２−｛［１−（４−メトキシフェニル）エトキシ］メチ
   ル｝モルフォリンヒドロゲンマレー２−［（４−ヒドロ
   キシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロゲン
   オキサレート、２−［（４−ベンジルオキシベンジルオ
   キシ）メチル］モルフォリンヒドロゲンオキサレート、 ２−［（３−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］モル
   フォリンヒドロゲンオキサレート、２−［（３−ベンジ
   ルオキシベンジルオキシ）メチル］モルフォリンヒドロ
   ゲンオキサレート、 ２−［（３−アミノベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート、 ２−［（４−アミノベンジルオキシ）メチル］モルフォ
   リンヒドロゲンスクシネート のいずれか１つでなることを特徴とする特許請求の範囲
   第（７）項記載の薬剤。
9. （９）２−（アリルアルキルオキシメチル）モルフォリ
   ン誘導体が治療上許容可能な無機酸または有機酸との塩
   となっていることを特徴とする特許請求の範囲第（７）
   項または（８）項記載の薬剤。